Epimedac 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Leku Epimedac nie podaje się, jeśli • pacjent ma uczulenie na epirubicyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na antracykliny (np. doksorubicyna i daunorubicyna). • pacjent ma uczulenie na antracenodiony (grupa leków stosowanych w leczeniu raka). • u pacjenta stwierdzono trwałe zahamowanie wytwarzania białych krwinek w szpiku kostnym spowodowane wcześniejszym leczeniem innymi lekami cytotoksycznymi lub radioterapią. • pacjent jest leczony maksymalnymi dawkami epirubicyny lub innych antracyklin (np. doksorubicyny lub daunorubicyny) i antracenodionów (leki stosowane w leczeniu raka). • u pacjenta występują lub występowały wcześniej problemy z sercem (np. zaburzenia rytmu serca, zmniejszenie wydolności serca, zawał serca, zaburzenia mięśnia sercowego, ostre zapalenie mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa). • u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • u pacjenta występuje zakażenie ogólnoustrojowe (zakażenie, które dotyczy całego organizmu). • pacjentka karmi piersią. • u pacjenta występuje ciężkie zapalenie błony wyściełającej jamę ustną i (lub) żołądek. W przypadku stosowania do pęcherza moczowego, leku Epimedac nie podaje się, jeśli • u pacjenta stwierdzono zakażenie dróg moczowych. • nowotwór przeniknął przez ścianę pęcherza moczowego. • istnieją problemy związane z założeniem cewnika do pęcherza moczowego. • u pacjenta stwierdzono zapalenie pęcherza moczowego. • u pacjenta występuje krew w moczu. • u pacjenta występuje skurcz pęcherza. • po oddaniu moczu zalega w pęcherzu duża objętość moczu. Ostrzeżenia i środki ostrożności Kiedy zachować szczególną ostrożność (należy to omówić z lekarzem), jeśli • u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności wątroby lub nerek. • podczas infuzji pacjent odczuwa dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia lub w jego pobliżu (roztwór do wstrzykiwań mógł wynaczynić się do sąsiednich tkanek). • u pacjenta stwierdzono zmniejszoną liczbę białych i czerwonych krwinek oraz płytek krwi. • u pacjenta występuje zapalenie jamy ustnej lub śluzówki (obolałe wargi lub afty w jamie ustnej). • pacjent był wcześniej poddany radioterapii piersi lub przyjmował leki, które mogą mieć działania niepożądane na serce. • pacjent był niedawno szczepiony lub planowane są u niego jakiekolwiek szczepienia w najbliższym czasie. • pacjent otrzymywał uprzednio trastuzumab (lek stosowany w leczeniu raka). Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności działania leku Epimedac u dzieci. Lek Epimedac a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym o lekach, które wydawane są bez recepty, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, a szczególnie: • lekach, które mogą mieć wpływ na serce, na przykład innych lekach przeciwnowotworowych (takich jak 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub blokerach kanału wapniowego (np. werapamil, dekswerapamil) oraz radioterapii stosowanej jednocześnie lub wcześniej. • lekach, które mogą wpływać na czynność wątroby. • cymetydynie (lek stosowany zazwyczaj do leczenia owrzodzeń żołądka i zgagi); cymetydyna może wzmacniać działanie epirubicyny. • paklitakselu (lek stosowany w leczeniu nowotworów): leczenie epirubicyną i paklitakselem powinno się stosować z co najmniej 24-godzinną przerwą między podaniem tych dwóch leków. • docetakselu (lek stosowany w leczeniu nowotworów). • chininie (lek stosowany w leczeniu malarii i skurczów mięśni nóg). • interferonie alfa-2b (lek stosowany w niektórych rodzajach raka i chłoniakach oraz przy niektórych postaciach zapalenia wątroby). • lekach, które mogą wpływać na morfologię krwi (na przykład inne leki cytotoksyczne, antybiotyki, takie jak sulfonamidy i chloramfenikol, leki przeciwpadaczkowe, takie jak difenylhydantoina, leki przeciwretrowirusowe – stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV oraz leki przeciwbólowe, takie jak pochodne aminopiryny). • deksrazoksanie (stosowany w profilaktyce kardiotoksyczności spowodowanej przewlekłym kumulowaniem się epirubicyny). • trastuzumabie. Usunięcie trastuzumabu (leku stosowanego w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów) z organizmu może potrwać do 7 miesięcy. Trastuzumab może wpływać na serce, dlatego pacjenci nie powinni stosować epirubicyny przez okres do 7 miesięcy po zaprzestaniu leczenia trastuzumabem. Jeśli epirubicyna jest stosowana przed upływem tego okresu, należy dokładnie monitorować czynność serca pacjenta. • antybiotykach, takich jak sulfonamidy, i niektórych lekach moczopędnych (tzw. „diuretyki”); mogą spowodować zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi. • heparynie (leku zapobiegającym krzepnięciu krwi); może prowadzić do utraty skuteczności zarówno epirubicyny, jak i heparyny. W razie konieczności zaszczepienia pacjenta konieczne jest poinformowanie lekarza przed podaniem szczepionki, że pacjent przyjmuje epirubicynę. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Epirubicyny chlorowodorek – substancja czynna leku Epimedac – może spowodować wady wrodzone, dlatego należy koniecznie poinformować lekarza, jeśli pacjentka podejrzewa, że jest w ciąży. U kobiet w ciąży zgłaszano niekiedy przypadki wiążące epirubicynę z zaburzeniami serca u noworodków i nienarodzonych dzieci, w tym przypadki zgonu płodu. Nie wolno podawać leku Epimedac podczas ciąży, o ile lekarz tego wyraźnie nie zaleci. Należy unikać zachodzenia w ciążę, jeśli kobieta lub jej partner przyjmuje lek Epimedac. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia epirubicyną i przez co najmniej 7 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę lub partnerkę pacjenta podczas leczenia lekiem Epimedac zaleca się konsultację genetyczną. Mężczyźni planujący posiadanie potomstwa powinni zasięgnąć porady na temat zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia lekiem Epimedac. Pacjentka musi przerwać karmienie piersią przed leczeniem lekiem Epimedac, podczas takiego leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki, ponieważ lek Epimedac może mieć szkodliwy wpływ na dziecko karmione piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Epimedac może powodować nudności i wymioty, które mogą przejściowo zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Epimedac zawiera sód Lek zawiera 0,154 mmol (lub 3,54 mg) sodu w ml roztworu do wstrzykiwań. Różne wielkości opakowań leku Epimedac zawierają następujące ilości sodu: Fiolka po 5 ml: To opakowanie zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka po 10 ml: To opakowanie zawiera 35,42 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej). Odpowiada to 1,77% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka po 25 ml: To opakowanie zawiera 88,55 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej). Odpowiada to 4,43% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka po 50 ml: To opakowanie zawiera 177,1 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej). Odpowiada to 8,86% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka po 100 ml: To opakowanie zawiera 354,21 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej). Odpowiada to 17,71% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza, aby omówić z nim dalsze postępowanie, jeśli zauważone zostaną jakiekolwiek działania niepożądane. Przez jeden lub dwa dni po podaniu leku Epimedac mocz może mieć czerwone zabarwienie. Jest to normalne i nie należy się tym niepokoić. Bardzo często: mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób • Zakażenie • Zahamowanie tworzenia białych krwinek w szpiku kostnym (mielosupresja), zmniejszona liczba białych krwinek (leukopenia), zmniejszona liczba specjalnych postaci białych krwinek (granulocytopenia i neutropenia), zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) i mała liczba określonych białych krwinek, której towarzyszy gorączka (gorączka neutropeniczna), zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) • Zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, wodniste stolce lub częste wypróżnianie (biegunka), nudności, które mogą powodować utratę apetytu i ból brzucha • Utrata włosów, zwykle odwracalna • Czerwone zabarwienie moczu przez 1-2 dni po leczeniu • Brak miesiączki • Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki oka • Uderzenia gorąca • Zmiany na skórze • Zapalenie żył • Uczucie dyskomfortu (złe samopoczucie), gorączka • Zmiany aktywności niektórych enzymów wątrobowych (zwanych aminotransferazami) • Zapalenie pęcherza moczowego (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego), czasami z krwią obecną w moczu, obserwowano po podaniu do pęcherza moczowego Często: mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób • Odwodnienie • Zaburzenie czynności serca (zastoinowa niewydolność serca). Objawy mogą obejmować: o zadyszkę (duszność) o nagromadzenie płynu w nogach (obrzęk) o powiększenie wątroby o nagromadzenie płynu w jamie brzusznej (wodobrzusze) o nagromadzenie płynu w płucach (obrzęk płucny) o nagromadzenie płynu pomiędzy ścianą klatki piersiowej i płucami (wysięk opłucnowy) o trzeci ton serca (rytm cwałowy) • Miejscowe toksyczne działanie na tkankę skóry, wysypka, świąd, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, zmiany skórne • Zaczerwienienie wzdłuż żyły (rumień w miejscu podania infuzji) • Krwawienie • Zaczerwienienie skóry • Dreszcze • Utrata/brak apetytu • Bezobjawowe zmiany czynności serca (bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) • Zagrażające życiu niemiarowe bicie serca (częstoskurcz komorowy), wolne bicie serca, zaburzenie układu przewodnictwa elektrycznego serca (blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa) • Zapalenie pęcherza (chemiczne zapalenie pęcherza), ból i pieczenie podczas oddawania moczu, krew w moczu, częste oddawanie moczu, obserwowano po podaniu do pęcherza moczowego • Wrzody układu pokarmowego, nadżerki i zmiany w żołądku, krwawienie z układu pokarmowego, ból za mostkiem, niestrawność i trudności z połykaniem wywołane zapaleniem przełyku, ból lub pieczenie w układzie pokarmowym, zapalenie śluzówki układu pokarmowego i jamy ustnej z uczuciem pieczenia i bólem Niezbyt często: mogą występować u nie więcej niż 1na 100 osób • Określone rodzaje nowotworów krwi (ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna) • Zakażenie krwi (posocznica), zakażenie płuc (zapalenie płuc) • Uczucie osłabienia (astenia) • Zaczerwienienie skóry (rumień), pokrzywka • Zamknięcie naczynia krwionośnego • Opuchnięcie i ból w nogach lub rękach w wyniku zapalenia naczynia krwionośnego, z możliwym tworzeniem się zakrzepów krwi • Skrzepliny w płucach powodujące ból w klatce piersiowej i duszność Rzadko: mogą występować u nie więcej niż 1 na 1000 osób • Nagła zagrażająca życiu reakcja uczuleniowa. Objawy takiej reakcji obejmują nagłe objawy uczulenia, np. wysypkę, swędzenie lub pokrzywkę na skórze, opuchnięcie twarzy, warg, języka lub innych części ciała, duszność, świszczący oddech lub trudności w oddychaniu; reakcje uczuleniowe po podaniu dopęcherzowym leku • Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi • Zawroty głowy • Działania kardiotoksyczne powodujące nieprawidłowości w zapisie EKG (elektrokardiogram), różne postacie niemiarowego bicia serca (arytmie) lub choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia) • Brak plemników w nasieniu Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Stan zagrażający życiu, do którego dochodzi, gdy ciśnienie krwi jest zbyt niskie z powodu zakażenia krwi (wstrząs septyczny) • Stan zagrażający życiu, do którego dochodzi, gdy ciśnienie krwi jest zbyt niskie (wstrząs) • Gwałtowny spadek ciśnienia krwi występujący czasami z reakcjami skórnymi lub wysypką (wstrząs anafilaktyczny) • W wyniku zahamowania wytwarzania krwinek w szpiku kostnym (mielosupresja) może wystąpić niedotlenienie tkanek • Zamknięcie naczynia krwionośnego w wyniku przemieszczenia skrzepliny (choroba zakrzepowo-zatorowa) • Zgrubienie ścian żył, ból miejscowy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej • Nadmierne zabarwienie śluzówki jamy ustnej • Nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienianiu (nawrót objawów popromiennych) • Ciężkie uszkodzenie tkanek po wycieku wstrzykniętego roztworu do otaczających tkanek • Ból głowy • Ból Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na inne antracykliny lub antracenodiony. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Podanie dożylne • utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego • ciężkie zaburzenia czynności wątroby • ciężka niewydolność mięśnia sercowego • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego • ciężkie arytmie • wcześniejsze leczenie epirubicyną i (lub) leczenie innymi antracyklinami i antracenodionami w maksymalnych dawkach skumulowanych (patrz punkt 4.4) • pacjenci z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi • niestabilna dławica piersiowa • kardiomiopatia • ostre stany zapalne serca • ciężkie zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i (lub) przewodu pokarmowego Podanie do pęcherza moczowego • zakażenia dróg moczowych • inwazyjny nowotwór naciekający pęcherz moczowy • utrudnione cewnikowanie pęcherza • zapalenie pęcherza moczowego • krwiomocz • skurcz pęcherza moczowego • zaleganie w pęcherzu dużej objętości moczu

Ogólne Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii cytotoksycznej. Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności powstałych po wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, śluzówek, neutropenia, trombocytopenia i zakażenia uogólnione). Pomimo, że leczenie dużymi dawkami chlorowodorku epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² pc. co 3 lub 4 tygodnie) powoduje działania niepożądane na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych po podaniu standardowych dawek (< 90 mg/m² pc. co 3 lub 4 tygodnie), to jednak nasilenie neutropenii i zapalenia śluzówek jamy ustnej może być większe. Leczenie dużymi dawkami chlorowodorku epirubicyny wymaga szczególnej uwagi w związku z możliwością wystąpienia powikłań klinicznych spowodowanych silnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, której objawy mogą pojawiać się w postaci wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych) działań niepożądanych. Wczesne (ostre) objawy Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny obejmuje głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Takie objawy nie zawsze wskazują na wystąpienie opóźnionej w czasie kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle są przemijające, odwracalne i nie powodują rozważenia przerwania leczenia epirubicyną. Późne (opóźnione) objawy Opóźniona w czasie kardiotoksyczność zwykle pojawia się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2 – 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale obserwowano również późniejsze objawy (od kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia). Objawem opóźnionej kardiomiopatii jest zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) są objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF) takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność krążenia jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne produktu leczniczego ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Ryzyko rozwoju CHF wzrasta szybko wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny przekraczającej 900 mg/m². W przypadku przekroczenia takiej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1). Monitorowanie czynności serca W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia pacjentów epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia wielobramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA - multi-gated radionuclide angiography) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG i badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić taką samą metodą badania przez cały okres obserwacji. Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną chlorowodorku epirubicyny 900 mg/m² pc. można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Spowodowana przez antracykliny kardiomiopatia jest związana z trwałym zmniejszeniem amplitudy zespołu QRS, z wydłużeniem poza prawidłowe granice odstępów między skurczami (PEP) oraz ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej (LVET). Mimo że zmiany w EKG mogą być wskaźnikiem kardiomiopatii spowodowanej przez antracykliny, to jednak EKG nie jest na tyle czułą lub swoistą metodą, by z jej pomocą można było ustalić kardiotoksyczność związaną z antracyklinami. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: czynna lub bezobjawowa choroba serca, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zaburzających czynność skurczową serca lub kardiotoksycznych produktów leczniczych (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5) ze zwiększonym ryzykiem dla osób w podeszłym wieku. Czynność serca musi być szczególnie dokładnie monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się. Zgłaszano sporadyczne przypadki zdarzeń kardiotoksycznych u płodów/noworodków, w tym zgon płodu, po ekspozycji in utero na epirubicynę (patrz punkt 4.6). Kardiotoksyczność w skojarzeniu z trastuzumabem Niewydolność serca (klasa II-IV wg New York Heart Association [NYHA]) obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie trastuzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna. Może być o nasileniu umiarkowanym lub ciężkimi wiązała się ze zgonem. Trastuzumabu i antracyklin, takich jak epirubicyna, nie należy stosować aktualnie w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem kardiologicznym. Pacjenci, którzy uprzednio otrzymywali antracykliny, są również narażeniu na ryzyko kardiotoksyczności podczas leczenia trastuzumabem, chociaż ryzyko jest mniejsze niż w przypadku jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracyklin. Odnotowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu przez okres do 7 miesięcy. W związku z tym po zakończeniu leczenia trastuzumabem, jeśli jest to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia antracyklinami przez okres do 7 miesięcy. Jeśli antracykliny są stosowane przed upłynięciem tego okresu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. W przypadku rozwoju objawowej niewydolności serca podczas leczenia trastuzumabem po leczeniu epirubicyną należy ją leczyć standardowymi lekami przeznaczonymi do tego celu. Toksyczność hematologiczna Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w czasie leczenia należy wykonać badania hematologiczne, w tym oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z wzorem odsetkowym. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre hematologiczne działania toksyczne epirubicyny. Leukopenia i neutropenia są na ogół bardziej nasilone po zastosowaniu schematów z dużymi dawkami epirubicyny. Nadir leukopenii i neutropenii występuje zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu epirubicyny. Działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, obserwowano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u wcześniej intensywnie leczonych cytotoksycznymi produktami leczniczymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu leczniczego występuje zapalenie jamy ustnej/ błon śluzowych, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia. Czynność wątroby Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w trakcie leczenia należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens produktu leczniczego może być zmniejszony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Działanie w miejscu wstrzyknięcia W następstwie wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wynaczynienie epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego. Działaniu niepożądanemu w postaci wynaczynienia antracyklin można zapobiegać lub zmniejszać poprzez niezwłoczne zastosowanie odpowiedniego leczenia, np. deksrazoksanu (należy przestrzegać odpowiednich informacji dotyczących stosowania). Ból odczuwany przez pacjenta można zmniejszyć przez schłodzenie danego obszaru i kontynuowanie chłodzenia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. W związku z możliwością wystąpienia martwicy po kilku tygodniach od wynaczynienia, pacjenta należy objąć ścisłą obserwacją. W przypadku wynaczynienia należy skonsultować z chirurgiem plastycznym ewentualne wykonanie zabiegu. Inne Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu). Zespół rozpadu guza Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w następstwie działania produktu leczniczego (zespół rozpadu guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu rozpadu guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurynolu. Działania immunosupresyjne i(lub) zwiększona skłonność do zakażeń U pacjentów z odpornością osłabioną przez chemioterapeutyczne produkty lecznicze, w tym epirubicynę, należy unikać stosowania żywych szczepionek, ponieważ mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń (patrz punkt 4.5). Obowiązuje to również przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki z zabitymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona. Należy unikać kontaktu z osobami, które w ostatnim czasie przyjęły szczepionkę przeciw polio. Układ rozrodczy Epirubicyna może powodować genotoksyczność. Mężczyźni i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy doradzić uzyskanie odpowiedniej porady genetycznej, jeśli jest to właściwe i dostępne (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (lub 3,54 mg) sodu na 1 ml roztworu do wstrzykiwań, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Różne wielkości opakowań produktu Epimedac zawierają następującą ilość sodu: Fiolka 5 ml: To opakowanie zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 10 ml: To opakowanie zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 25 ml: To opakowanie zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 50 ml: To opakowanie zawiera 177,1 mg sodu, co odpowiada 8,86% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 100 ml: To opakowanie zawiera 354,21 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania Podanie dopęcherzowe Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). W przypadku refluksu moczowego z pęcherza do miedniczki nerkowej (refluks pęcherzowo-nerkowy) konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek.

Epirubicyna jest zwykle stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Objawy toksyczności, szczególnie ze strony szpiku kostnego/układu krwiotwórczego oraz układu pokarmowego, mogą mieć charakter addytywny (patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko kardiotoksyczności może być większe u pacjentów, którzy otrzymują równocześnie leki kardiotoksyczne (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatynę, taksany) lub radioterapię okolicy śródpiersia w leczeniu skojarzonym (lub wcześniej). Stosowanie epirubicyny w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi potencjalnie kardiotoksycznymi, jak również jednoczesne stosowanie innych leków działających na serce (np. antagoniści kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały czas leczenia. Epirubicyna jest ekstensywnie metabolizowana w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby wywołane przez inne jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność epirubicyny (patrz punkt 4.4). Antracyklin, w tym epirubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca u pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Pacjentom otrzymującym antracykliny po przerwaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie lekami o długim okresie półtrwania takimi jak trastuzumab, również może zagrażać większe ryzyko kardiotoksyczności. Odnotowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu przez okres do 7 miesięcy. W związku z tym po zakończeniu leczenia trastuzumabem, jeśli jest to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia antracyklinami przez okres do 7 miesięcy. Jeśli antracykliny są stosowane przed upłynięciem tego okresu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. U pacjentów otrzymujących epirubicynę należy unikać stosowania żywych szczepionek. Obowiązuje to również przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki z zabitymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona. Podczas leczenia epirubicyną pacjenci powinni również unikać kontaktu z osobami, które w ostatnim czasie przyjęły szczepionkę przeciw polio. Cymetydyna powodowała zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia epirubicyny od czasu (AUC) o 50 % i podawanie tego leku należy przerwać na czas leczenia epirubicyną. Paklitaksel podawany przed epirubicyną może powodować zwiększenie stężenia niezmienionej epirubicyny i jej metabolitów w osoczu, choć metabolity te nie są ani toksyczne, ani czynne. Równoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny w przypadku podawania epirubicyny przed taksanami. Takie leki można stosować w skojarzeniu, jeśli stosowane jest przestawne podawanie dwóch leków. Infuzję epirubicyny i paklitakselu należy podawać przy zachowaniu co najmniej 24-godzinnego odstępu pomiędzy tymi dwoma lekami. W jednym z badań stwierdzono, że po podaniu docetakselu bezpośrednio po epirubicynie może zwiększyć się stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Werapamil (mieszanina racemiczna) może mieć wpływ na parametry farmakokinetyczne epirubicyny. Dekswerapamil (enancjomer R) może nasilić jego działanie hamujące na czynność szpiku kostnego. Chinina może przyspieszyć początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek i w ten sposób wpłynąć na rozkład epirubicyny przez czerwone krwinki. Równoczesne podawanie z interferonem α2b może spowodować zarówno skrócenie okresu półtrwania, jak i zmniejszenie klirensu całkowitego epirubicyny. Należy wziąć pod uwagę możliwość znaczącego zaburzenia hematopoezy w przypadku pacjentów leczonych wcześniej produktami leczniczymi wpływającymi na szpik kostny (takimi jak: cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, leki przeciwretrowirusowe). Nasilenie mielosupresji może występować u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone antracyklinami i deksrazoksanem. Produkty lecznicze spowalniające wydalanie kwasu moczowego (np. sulfonamidy, niektóre diuretyki) mogą prowadzić do nasilenia hiperurykemii w przypadku jednoczesnego stosowania epirubicyny. Epirubicyna łączy się z heparyną; może dojść do wytrącania i utraty skuteczności obydwu leków.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas leczenia epirubicyną obserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z podaną częstością: Można przewidywać, że działania niepożądane wystąpią u ponad 10% leczonych pacjentów. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, jadłowstręt, łysienie i zakażenia. Bardzo często: Zakażenie, zapalenie spojówek Często: Bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego§ Niezbyt często: Posocznica*, zapalenie płuc* Częstość nieznana: Wstrząs septyczny, zapalenie tkanki łącznej moczowego 10 Niezbyt często: Ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna (patrz punkt 4.4) Bardzo często: Mielosupresja (leukopenia, granulocytopenia i neutropenia, niedokrwistość i gorączka neutropeniczna, trombocytopenia) Rzadko: Reakcja anafilaktyczna* obejmująca wysypkę skórną, świąd, gorączkę i dreszcze, reakcje uczuleniowe po podaniu do pęcherza moczowego, nadwrażliwość Częstość nieznana: Wstrząs anafilaktyczny Często: Utrata apetytu, odwodnienie* Rzadko: Hiperurykemia* (patrz punkt 4.4) Rzadko: Zawroty głowy Częstość nieznana: Ból głowy Bardzo często: Zapalenie rogówki Często: Częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnóg pęczka Hisa, bradykardia (patrz punkt 4.4), zastoinowa niewydolność serca (ZNS), (duszność; obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, Rzadko: Kardiotoksyczność (np. nieprawidłowości w zapisie EKG, arytmie, kardiomiopatia) obrzęk płuc, 11 Często: wysięk opłucnowy, dodatkowe skurcze serca) Bardzo często: Uderzenia gorąca, zapalenie żył* Często: Krwotok*, nagłe zaczerwienienie twarzy Niezbyt często: Zator, zator tętnicy*, zakrzepowe zapalenie żył* Częstość nieznana: Wstrząs*, stwardnienie ścian żył, choroba zakrzepowozatorowa Niezbyt często: Zatorowość płucna* Częstość nieznana: Niedotlenienie tkanek wynikające z mielosupresji Bardzo często: Zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, biegunka, nudności, które mogą powodować utratę apetytu i ból brzucha Często: Zapalenie przełyku, ból brzucha i jelit*, ból brzucha, nadżerka w przewodzie pokarmowym *, krwawienie z przewodu pokarmowego *, owrzodzenie żołądka*, nadżerka błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, uczucie pieczenia śluzówki Częstość nieznana: Pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej* Bardzo często: Łysienie, działanie toksyczne na skórę Często: Wysypka, świąd, nadmierna pigmentacja paznokci*, zmiany skórne, nadmierna pigmentacja skóry*, miejscowe działanie toksyczne na tkankę Niezbyt często: Pokrzywka*, rumień* Częstość nieznana: Nadwrażliwość na światło* Bardzo często: Chromaturia* (czerwone zabarwienie moczu przez 1 – 2 dni po podaniu Często: Bolesne oddawanie moczu§, 2 dni po podaniu 12 Bardzo często: produktu leczniczego) Często: krwiomocz§, częstomocz§ Bardzo często: Brak miesiączki Rzadko: Azoospermia Bardzo często: Złe samopoczucie, gorączka* Często: Dreszcze*, rumień w miejscu podania Niezbyt często: Astenia Częstość nieznana: Ból miejscowy, wstrzyknięcie poza żyłę może spowodować martwicę tkanek Bardzo często: Zmiany aktywności aminotransferaz Często: Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) Bardzo często: Po podaniu do pęcherza moczowego obserwowano chemiczne zapalenie pęcherza, czasami z towarzyszącym krwawieniem (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: Nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienianiu (nawrót objawów popromiennych) §Po podaniu do pęc(hpeartrzza pmunokctz 4o.w4)e. go *Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu epirubicyny do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórna ostra białaczka szpikowa ze stanem przedbiałaczkowym lub bez - u pacjentów leczonych równocześnie epirubicyną i lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. Białaczki tego typu mają krótki okres utajenia (1 do 3 lat). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Duże dawki epirubicyny, które bezpiecznie podano dużej liczbie wcześniej nieleczonych pacjentów z powodu różnego rodzaju guzów litych, powodowały działania niepożądane nieróżniące się od działań zaobserwowanych po dawkach konwencjonalnych. Wyjątek stanowiła odwracalna ciężka neutropenia (< 500 neutrofilów/mm³ przez < 7 dni), która wystąpiła u większości pacjentów. Tylko u niewielu pacjentów konieczna była hospitalizacja i terapia wspomagająca z powodu ciężkich powikłań zakaźnych po dużych dawkach leku. 13 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, zazwyczaj odwracalne, występuje u 60-90% leczonych osób; równocześnie brak zarostu na twarzy u mężczyzn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie śluzówek może wystąpić 5 do 10 dni po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj obejmuje zapalenie jamy ustnej z bolesnymi obszarami, nadżerki, owrzodzenia i krwawienia, głównie wzdłuż bocznych krawędzi języka oraz śluzówki podjęzykowej. Może dojść do miejscowego bólu i martwicy tkanki (jako wynik nieumyślnego wstrzyknięcia pozanaczyniowego). Podanie do pęcherza moczowego Ponieważ tylko mała ilość substancji czynnej jest wchłaniana po podaniu dopęcherzowym, rzadko występują ciężkie układowe działania niepożądane i reakcje uczuleniowe. Często zgłaszane są miejscowe reakcje podobne do pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Czasami zgłaszano przypadki bakteryjnego lub chemicznego zapalenia pęcherza (patrz punkt 4.4). Te działania niepożądane są zwykle odwracalne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.