Enzalutamide Ranbaxy

Kiedy nie przyjmować leku Enzalutamide Ranbaxy - Jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - W ciąży lub możliwości zajścia w ciążę (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”) Ostrzeżenia i środki ostrożności Napad drgawkowy Drgawki zgłaszano u 6 na 1000 osób przyjmujących lek Enzalutamide Ranbaxy i u mniej niż 3 na 1000 osób przyjmujących placebo (patrz poniżej „Lek Enzalutamide Ranbaxy a inne leki” oraz w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane”). W razie przyjmowania leków, które mogą powodować drgawki lub zwiększyć podatność na występowanie drgawek, patrz poniżej „Lek Enzalutamide Ranbaxy a inne leki”. W razie wystąpienia napadu drgawkowego w trakcie leczenia: Należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku Enzalutamide Ranbaxy. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów leczonych Enzalutamide Ranbaxy rzadko zgłaszano występowanie PRES, rzadko występujący, odwracalny stan obejmujący mózg. Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne zaburzenia widzenia, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz również punkt 4. „Możliwe działania niepożądane”). Ryzyko nowych nowotworów (drugie pierwotne nowotwory złośliwe) Istnieją doniesienia o występowaniu nowych (drugich) przypadków raka, w tym raka pęcherza i okrężnicy, u pacjentów leczonych lekiem Enzalutamide Ranbaxy. Jeśli podczas przyjmowania leku Enzalutamide Ranbaxy wystąpią objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, pojawi się krew w moczu lub często odczuwana pilna potrzeba oddania moczu, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Trudności z połykaniem związane z postacią leku Zgłaszano występowanie u pacjentów trudności z połykaniem tego leku, w tym przypadki zakrztuszenia się. Tabletki należy połykać w całości, popijając je odpowiednią ilością wody. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enzalutamide Ranbaxy należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli: - Kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka lub złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenie jamy ustnej po przyjęciu leku Enzalutamide Ranbaxy lub innych leków - Przyjmuje się inne leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi (np. warfarynę, acenokumarol, klopidogrel) - Stosuje się chemioterapię, np. docetaksel - Występują choroby wątroby - Występują choroby nerek Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli występuje którykolwiek z następujących przypadków: Jakiekolwiek choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub pacjent jest w trakcie leczenia tych chorób. Ryzyko zaburzeń rytmu serca może się zwiększyć podczas stosowania leku Enzalutamide Ranbaxy. Jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid może wystąpić wysypka bądź obrzęk twarzy, języka, warg lub gardła. Jeśli stwierdzono uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku, nie należy przyjmować leku Enzalutamide Ranbaxy. W związku z leczeniem lekiem Enzalutamide Ranbaxy zgłaszano występowanie poważnej wysypki lub złuszczania skóry, pęcherzy i (lub) owrzodzeń jamy ustnej, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów, związanych z tymi poważnymi reakcjami skórnymi, opisany w punkcie 4, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie leku Enzalutamide Ranbaxy. W przypadku którejkolwiek z powyższych sytuacji lub wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza przed przyjęciem tego leku. Dzieci i młodzież Lek ten nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Lek Enzalutamide Ranbaxy, a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy znać nazwy leków, które się przyjmuje. Należy posiadać przy sobie listę tych leków, aby móc pokazać ją lekarzowi w momencie przepisywania nowego leku. Nie należy rozpoczynać lub przerywać przyjmowania jakiegokolwiek leku przed porozumieniem się z lekarzem, który przepisał lek Enzalutamide Ranbaxy. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek z poniższych leków. Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem Enzalutamide Ranbaxy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego: - Niektóre leki stosowane w leczeniu astmy i innych chorób układu oddechowego (np. aminofilina, teofilina) - Leki stosowane w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak depresja i schizofrenia (np. klozapina, olanzapina, rysperydon, zyprazydon, bupropion, lit, chlorpromazyna, mezorydazyna, tiorydazyna, amitryptylina, dezypramina, doksepina, imipramina, maprotylina, mitrazapina) - Niektóre leki stosowane w leczeniu bólu (np. petydyna) Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu poniższych leków. Leki te mogą wpływać na działanie leku Enzalutamide Ranbaxy lub Enzalutamide Ranbaxy może wpływać na działanie tych leków. Dotyczy to leków stosowanych w celu: - Zmniejszenia stężenia cholesterolu (np. gemfibrozyl, atorwastatyna, symwastatyna) - Leczenia bólu (np. fentanyl, tramadol) - Leczenia raka (np. kabazytaksel) - Leczenia padaczki (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) - Leczenia niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak poważne stany lękowe lub schizofrenia (np. diazepam, midazolam, haloperydol) - Leczenia zaburzeń snu (np. zolpidem) - Leczenia chorób serca lub zmniejszenia ciśnienia krwi (np. bisoprolol, digoksyna, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, propranolol, werapamil) - Leczenia poważnych chorób związanych ze stanem zapalnym (np. deksametazon, prednizolon) - Leczenia zakażenia HIV (np. indynawir, rytonawir) - Leczenia zakażeń bakteryjnych (np. klarytromycyna, doksycyklina) - Leczenia zaburzeń czynności tarczycy (np. lewotyroksyna) - Leczenia dny moczanowej (np. kolchicyna) - Leczenia zaburzeń żołądkowych (np. omeprazol) - Zapobiegania chorobom serca lub udarom (np. dabigatranu eteksylan) - Zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (np. takrolimus) Lek Enzalutamide Ranbaxy może wpływać na działanie niektórych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron i sotalol) lub zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca, gdy stosuje się go z niektórymi innymi lekami [np. metadon (stosowany w łagodzeniu bólu i detoksykacji u narkomanów), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne (stosowane w leczeniu ciężkich chorób psychicznych)]. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek leków wymienionych powyżej. Dawka leku Enzalutamide Ranbaxy lub jakiegokolwiek innego przyjmowanego leku może wymagać zmiany. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Lek Enzalutamide Ranbaxy nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lek ten, przyjmowany przez kobiety w ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na nienarodzone dziecko lub ewentualnie powodować poronienie. Nie wolno stosować tego leku, jeśli kobieta jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią. - Lek ten może prawdopodobnie wywierać działanie na płodność u mężczyzn. - Jeśli w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje się stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Jeżeli podejmuje się stosunki seksualne z kobietą w ciąży, należy stosować prezerwatywę, aby chronić nienarodzone dziecko. - Opiekunki pacjentów – patrz punkt 3 „Jak stosować lek Enzalutamide Ranbaxy”, gdzie opisano sposób, w jaki należy postępować z lekiem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Enzalutamide Ranbaxy może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących lek Enzalutamide Ranbaxy zgłaszano drgawki. W przypadku podwyższonego ryzyka wystąpienia drgawek należy zwrócić się do lekarza. Enzalutamide Ranbaxy zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Drgawki Drgawki zgłaszano u 6 na 1000 osób przyjmujących enzalutamid i u mniej niż 3 na 1000 osób przyjmujących placebo. Wystąpienie drgawek jest bardziej prawdopodobne w przypadku przyjmowania większej niż zalecana dawki tego leku, przyjmowania niektórych innych leków oraz w przypadku większego niż zazwyczaj ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Jeśli wystąpi napad drgawkowy, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku Enzalutamide Ranbaxy. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) U osób leczonych enzalutamidem rzadko zgłaszano PRES (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób); jest to rzadko występujący, odwracalny stan mózgu. Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne zaburzenia widzenia, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Pozostałe działania niepożądane obejmują: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) Zmęczenie, upadki, złamanie kości, uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 osób) Ból głowy, uczucie lęku, suchość skóry, świąd, zaburzenia pamięci, zablokowanie tętnic w sercu (choroba niedokrwienna serca), powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia), ból brodawki sutkowej, tkliwość piersi, objaw zespołu niespokojnych nóg (niekontrolowana potrzeba poruszania częścią ciała, zazwyczaj nogą), zmniejszenie koncentracji, zapominanie, zmiana w odczuwaniu smaku, trudność w jasnym myśleniu. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 osób) Omamy, mała liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w badaniu krwi (objaw zaburzenia czynności wątroby). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców, zmiany w zapisie EKG (wydłużenie odstępu QT), trudności w połykaniu tego leku, w tym zakrztuszenie się, rozstrój żołądka, w tym nudności, reakcja skórna powodująca wystąpienie na skórze czerwonych plam lub obszarów o tarczowatym wyglądzie, z ciemnoczerwonym środkiem otoczonym bladoczerwonymi pierścieniami (rumień wielopostaciowy), lub inna ciężka reakcja skórna objawiająca się jako czerwonawe, niepodwyższone, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z centralnymi pęcherzami, złuszczanie skóry, owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i oczu, co może być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona), wysypka, wymioty, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, zmniejszenie liczby płytek krwi (co zwiększa ryzyko krwawienia lub siniaków), biegunka, zmniejszenie apetytu. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6).

Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy. Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Ranbaxy jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy to uwzględnić podczas przepisywania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Stosowanie w trakcie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w trakcie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. Przepisując produkt leczniczy, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Enzalutamide Ranbaxy w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK wskazują, że enzalutamid w monoterapii i w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka (patrz punkty 4.8 i 5.1). Enzalutamid w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia, z wyjątkiem sytuacji, gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Dysfagia związana z postacią produktu Zgłaszano występowanie trudności z połykaniem enzalutamidu u pacjentów, w tym przypadki zakrztuszenia się. Trudności z połykaniem oraz przypadki zakrztuszenia się najczęściej zgłaszano w odniesieniu do enzalutamidu w postaci kapsułek, co może być związane z ich większym rozmiarem. Pacjentom należy zalecić połykanie tabletek w całości oraz popijanie ich odpowiednią ilością wody. Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na Cmax. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane mogą być również niektóre nośniki,, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1). Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, których może to dotyczyć: • Leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) • Antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) • Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) • Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) • Leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) • Leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) • Beta-adrenolityki (np. bisoprolol, propranolol) • Antagoniści kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) • Glikozydy nasercowe (np. digoksyna) • Kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) • Leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) • Leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) • leki immunosupresyjne (np. takrolimus) • • Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) • Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) • Hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy Cmax zmniejszyło się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Stężenie digoksyny w osoczu oznaczono zwalidowaną metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią masową. Wartości AUC i Cmax digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem leczniczym Enzalutamide Ranbaxy stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu. Zakłócenia wyników badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych enzalutamidem, niezależnie od leczenia digoksyną, w teście immunochemiluminescencyjnym z użyciem mikrocząstek (CMIA) obserwowano fałszywie podwyższone wyniki stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego wartości stężenia digoksyny w osoczu uzyskane w teście CMIA należy interpretować z ostrożnością i potwierdzać innym testem, zanim dokona się jakichkolwiek zmian dawkowania digoksyny. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość Cmax zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Ranbaxy z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca oraz napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane i częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana*: zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często: lęk Niezbyt często: omamy wzrokowe Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych Niezbyt często: napady drgawkowe¥ Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia serca Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana*: dysfagia∞, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: suchość skóry, świąd Częstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: złamania‡ Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia, zmęczenie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo często: upadek * Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. # Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii. ∞ Zgłaszano występowanie dysfagii, w tym przypadki zakrztuszenia się. Większość zgłoszeń w obydwu przypadkach, dotyczyło produktu w postaci kapsułek, co może być związane z ich większym rozmiarem (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro, enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w skojarzeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii. U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w skojarzeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.