Dasatinib Stada

Kiedy nie stosować leku Dasatinib Stada • jeśli pacjent ma uczulenie na dazatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Należy poradzić się lekarza, jeśli podejrzewa się możliwość uczulenia. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dasatinib Stada należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • jeśli pacjent przyjmuje leki rozrzedzające krew lub zapobiegające powstawaniu zakrzepów (patrz punkt „Lek Dasatinib Stada a inne leki”); • jeśli w przeszłości lub obecnie stwierdzono u pacjenta zaburzenia czynności wątroby lub serca; • jeśli podczas przyjmowania dazatynibu pojawią się trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub kaszel: może to być objawem zastoju płynu w płucach lub w klatce piersiowej (mogą one częściej występować u pacjentów w wieku 65 lat i starszych) lub spowodowane zmianami w naczyniach krwionośnych dostarczających krew do płuc; • jeżeli u pacjenta kiedykolwiek stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub podejrzewa się je obecnie, ponieważ dazatynib może spowodować uaktywnienie się zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach prowadzącego do śmierci. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz dokładnie sprawdzi, czy pacjent nie ma tego zakażenia • jeśli wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i splątanie podczas przyjmowania leku Dasatinib Stada, należy skontaktować się z lekarzem. Może to wskazywać na uszkodzenia naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA). Lekarz w trakcie leczenia przeprowadzi okresowe kontrole stanu zdrowia pacjenta, w celu oceny czy dazatynib powoduje zamierzony efekt. Podczas przyjmowania leku Dasatinib Stada będą wykonywane także regularne badania krwi. Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane dotyczące stosowania dazatynibu w tej grupie wiekowej są ograniczone. U dzieci przyjmujących lek Dasatinib Stada należy dokładnie monitorować wzrost kości i rozwój. Lek Dasatinib Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Dazatynib jest przekształcany głównie w wątrobie. Pewne leki mogą wpływać na działanie dazatynibu, jeśli są stosowane jednocześnie. Nie należy stosować niżej wymienionych leków z dazatynibem: • ketokonazol, itrakonazol - są to leki przeciwgrzybicze; • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna - są to antybiotyki; • rytonawir - jest to lek przeciwwirusowy; • fenytoina, karbamazepina, fenobarbital - są to leki stosowane w padaczce; • ryfampicyna - jest to lek stosowany w gruźlicy; • famotydyna, omeprazol - są to leki blokujące wydzielanie kwasu żołądkowego; • ziele dziurawca - leki pochodzenia roślinnego wydawane bez recepty, stosowane w leczeniu depresji i innych schorzeń (znane także pod nazwą Hypericum perforatum). Nie należy przyjmować leków, które zobojętniają kwas żołądkowy (takie jak wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu) w ciągu 2 godzin przed lub 2 godzin po zażyciu dazatynibu. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu leków, które rozrzedzają krew lub zapobiegają tworzeniu się zakrzepów. Stosowanie leku Dasatinib Stada z jedzeniem i piciem Nie należy przyjmować dazatynibu z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Ciąża i karmienie piersią Pacjentki, które są w ciąży lub podejrzewają, że mogły zajść w ciążę powinny natychmiast powiadomić o tym lekarza. Dazatynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentką możliwe ryzyko przyjmowania dazatynibu w okresie ciąży. Zarówno mężczyznom jak i kobietom w trakcie leczenia dazatynibem zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Podczas przyjmowania dazatynibu nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta występują objawy niepożądane takie jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Lek Dasatinib Stada zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Dasatinib Stada zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wszystkie wymienione poniżej objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane: • gdy wystąpi ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel oraz omdlenie; • gdy wystąpi niespodziewane krwawienie lub siniaczenie bez wcześniejszego urazu; • gdy w wymiotach, stolcu lub moczu będzie obecna krew lub stolec będzie miał czarne zabarwienie; • gdy pojawią się objawy zakażenia takie jak gorączka, silne dreszcze; • gdy pojawi się gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie się skóry i (lub) błon śluzowych. Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia objawów wymienionych powyżej. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) • Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze) • Zaburzenia serca i płuc: duszność • Zaburzenia trawienia: biegunka, nudności lub wymioty • Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: wysypka skórna, gorączka, puchnięcie twarzy, rąk i stóp, bóle głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie • Ból: bóle mięśni (w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu), bóle brzucha • Badania dodatkowe mogą wykazywać: małą liczbę płytek krwi, małą liczbę białych krwinek (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki(w tym zakażenie wirusem cytomegalii, CMV), zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem) • Serce oraz płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca, osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia krwi w płucach, kaszel • Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęty lub powiększony brzuch, zapalenie jelita grubego, zaparcia, zgaga, owrzodzenia jamy ustnej, przyrost masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie żołądka • Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry, trądzik, zapalenie skóry, szumy w uszach trwające nieprzerwanie, wypadanie włosów, nadmierne pocenie się, zaburzenia widzenia (w tym zamglone i zaburzone widzenie), suchość w oku, siniaki, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie, zawroty głowy, urazy (stłuczenia), brak łaknienia, senność, uogólnione obrzęki • Ból: bóle stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, bóle rąk i nóg, dreszcze, sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni • Badania dodatkowe mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu w płucach, zaburzenia rytmu serca, zmniejszoną ilość białych krwinek (neutropenia) z gorączką, krwawienie z przewodu pokarmowego, duże stężenie kwasu moczowego we krwi Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • Serce oraz płuca: zawał serca (w tym zakończony zgonem), zapalenie wyściółki (włóknistego worka) wokół serca, nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej z powodu braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie dróg oddechowych, które może powodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach (naczynia krwionośne) płuc • Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku, obrzęk brzucha, rozdarcia skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu, zapalenie pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy (stan, w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła) • Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym tkliwość na ucisk, czerwone guzki na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju, niższy popęd płciowy, omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje zaczerwienienie lub ból, choroba skóry charakteryzująca się tkliwością na ucisk, zaczerwienieniem, pojawieniem się wyraźnych plam rumieniowych na skórze z nagłym wystąpieniem gorączki i zwiększoną ilością białych krwinek (obojętnochłonna dermatoza), utrata słuchu, wrażliwość na światło, zaburzenie widzenia, zwiększone łzawienie oczu, zaburzenia koloru skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą, owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia w obrębie paznokci, zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w obrębie dłoni i stóp, niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, ogólne osłabienie i dyskomfort, zmniejszona czynność tarczycy, utrata równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba, polegająca na zmniejszonym przepływie krwi do kości, co może powodować utratę tkanki kostnej i jej obumarcie), zapalenie stawów, obrzęk skóry gdziekolwiek na ciele • Ból: zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, bolesność i obrzęk, zapalenie ścięgna • Mózg: utrata pamięci • Badania dodatkowe mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe zaburzenia czynności nerek spowodowane przez resztki ginącego nowotworu (zespół rozpadu guza), niskie stężenie albuminy we krwi, mała liczba limfocytów (rodzaj białych krwinek) we krwi, wysokie stężenie cholesterolu we krwi, opuchnięte węzły chłonne, krwawienia do mózgu, nieprawidłowości czynności elektrycznej serca, powiększenie serca, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie aktywności troponiny (enzym obecny głównie w sercu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (enzym obecny głównie w wątrobie), płyn o mlecznym zabarwieniu wokół płuc (chłonkotok) Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • Serce oraz płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół objawów wynikających z zablokowania dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry zespół wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie pompowania krwi przez serce), choroba tętnic wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, zakrzepy krwi, zakrzepy krwi w płucach • Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników odżywczych takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe wytworzenie się kanału między odbytem a skórą wokół odbytu), zaburzenie czynności nerek, cukrzyca • Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki na skórze, nieprawidłowo wysoka czynność tarczycy, zapalenie tarczycy, ataksja (stan związany z brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w chodzeniu, poronienie, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry • Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, demencja • Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna • Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych końców kości, które tworzą stawy (nasad); spowolnienie lub opóźnienie wzrostu Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Zapalenie płuc • Krwawienie w żołądku lub jelitach, które może prowadzić do zgonu • Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości • Reakcja z gorączką, pęcherzami na skórze i owrzodzeniem błon śluzowych • Choroba nerek z objawami obejmującymi obrzęki i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, takie jak białko w moczu i niskie stężenie białka we krwi • Uszkodzenie naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA), w tym zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi i tworzenie się zakrzepów krwi W trakcie leczenia lekarz będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione działania niepożądane. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Klinicznie istotne interakcje: Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Specjalne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych. Zatrzymanie płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać w kierunku objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec. U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 - 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły < 7 ms (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Kardiologiczne działania niepożądane Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub ciężką chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się ze lekarzem specjalistą w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu".

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem produktów leczniczych/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych leków indukujących cytochrom CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym leki zobojętniające można podawać do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca). U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Ze 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (Tabela 5). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie można być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone) Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym zakażenia cytomegalowirusem; CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt często przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) Często gorączka neutropeniczna Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia Rzadko wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często niedoczynność tarczycy Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia Niezbyt często zespól rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często depresja, bezsenność Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, obniżenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często krwawienie do OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko epizody naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, demencja, ataksja Zaburzenia oka Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obniżenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często szumy uszne Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia serca Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk w jamie osierdzia*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często zawał serca (w niektórych przypadkach zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG*, zapalenie osierdzia, arytmia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w zapisie EKG, wzrost aktywności troponiny Rzadko serce płucne, zapalenia mięśnia serca, ostry zespól wieńcowy, zatrzymanie krążenia, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Krwotok*d Często nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok* Rzadko zatorowość płucna, ostry zespól zaburzeń oddychania Częstość nieznana choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka skórnae Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się Niezbyt często neutrofilowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespól erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-szkieletowyg Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh , opóźnienie wzrostuh Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchownel Rzadko zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często spadek masy ciała, wzrost masy ciała Niezbyt często wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często stłuczenia a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym wzrost stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona kurczliwość komór. d Z wyjątkiem krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN; te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w punktach „Zaburzenia żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”. e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka wskazująca na zapalenie naczyń. f Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa- Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z dazatynibem czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane znajdują się w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienie U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Zatrzymanie płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk w jamie opłucnej wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 - 3 działania niepożądane, u 18 - od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku w jamie opłucnej. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku w jamie opłucnej stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk w jamie opłucnej związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku w jamie opłucnej stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk w jamie opłucnej był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk w jamie opłucnej (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie dazatynibu, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku w jamie opłucnej. Wysięk w jamie opłucnej nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem w jamie opłucnej u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% - MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (< 1%) leczony dazatynibem miał QTcF > 500 ms po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 ms po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 ms. U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms (patrz punkt 4.4). Kardiologiczne działania niepożądane Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne). Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML)a Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%) Biegunka 27 2 28 2 28 2 Retencja płynów 34 4 42 6 48 7 Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0 Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5 Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0 Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1 Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1 Krwotok 11 1 11 1 12 1 Krwawienie z przewodu pokarmowego 2 1 2 1 2 1 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALLa 140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Termin preferowany Procent (%) pacjentów Biegunka 28 3 Zatrzymanie płynów 33 7 Obrzęk powierzchowny 15 < 1 Wysięk w opłucnej 20 6 Obrzęk uogólniony 2 0 Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności sercab 1 0 Wysięk w osierdziu 2 1 Obrzęk płuc 1 1 Krwotok 23 8 Krwawienie z przewodu pokarmowego 8 6 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji stosującej zalecaną dawkę początkową 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, obniżenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126)a Odsetek pacjentów (%) Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień ¾ Neutropenia z gorączką 27,0 26,2 Nudności 20,6 5,6 Wymioty 20,6 4,8 Ból brzucha 14,3 3,2 Biegunka 12,7 4,8 Gorączka 12,7 5,6 Ból głowy 11,1 4,8 Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8 Zmęczenie 10,3 0 a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Badania hematologiczne W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących dazatynib, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibema Faza przewlekła (n=165)b Faza akceleracji (n=157)c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n=74)c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n=168)c Odsetek pacjentów (%) Wskaźniki hematologiczne Neutropenia 36 58 77 76 Małopłytkowość 23 63 78 74 Niedokrwistość 13 47 74 44 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5– < 1,0 × 109/L, stopień 4. < 0,5 × 109/L); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 109/L, stopień 4. < 25 × 109/L); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/L, stopień 4. < 65 g/L). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Parametry biochemiczne W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, podwyższonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a wzrostu aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano z częstością występowania u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, oraz od 1 do 7% u pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Zazwyczaj ustępowało to po obniżeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% do 5% pacjentów w grupach badanych. U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz u pacjentów z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne populacje pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.