Dasatinib Krka

Kiedy nie stosować leku Dasatinib Krka - jeśli pacjent ma uczulenie na dazatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent podejrzewa, że może wystąpić u niego uczulenie, należy poradzić się lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dasatinib Krka należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - pacjent przyjmuje leki rozrzedzające krew lub zapobiegające powstawaniu zakrzepów (patrz punkt „Dasatinib Krka a inne leki”) - pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub serca, lub miał je w przeszłości - podczas przyjmowania leku Dasatinib Krka pojawią się trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub kaszel: może to być objawem zastoju płynu w płucach lub w klatce piersiowej (mogą one częściej występować u pacjentów w wieku 65 lat i starszych), lub być spowodowane zmianami w naczyniach krwionośnych dostarczających krew do płuc - u pacjenta kiedykolwiek występowało lub może występować obecnie zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Wynika to stąd, że lek Dasatinib Krka może powodować ponowną aktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach prowadzić do śmierci. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz dokładnie sprawdzi, czy u pacjenta nie występują objawy tego zakażenia. - podczas przyjmowania leku Dasatinib Krka wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i splątanie, należy skontaktować się z lekarzem. Może to wskazywać na uszkodzenia naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy). Lekarz będzie regularnie kontrolował stan kliniczny pacjenta, w celu oceny czy lek Dasatinib Krka powoduje zamierzony efekt. Podczas przyjmowania leku Dasatinib Krka będą wykonywane także regularne badania krwi. Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej jednego roku życia. Dane dotyczące stosowania leku Dasatinib Krka w tej grupie wiekowej są ograniczone. U dzieci przyjmujących Dasatinib Krka należy dokładnie monitorować wzrost kości i rozwój. Dasatinib Krka a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dasatinib Krka jest przekształcany głównie w wątrobie. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Dasatinib Krka, jeśli są stosowane równocześnie. Nie należy stosować wymienionych poniżej leków z lekiem Dasatinib Krka: - ketokonazol, itrakonazol – leki przeciwgrzybicze - erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna – antybiotyki - rytonawir – lek przeciwwirusowy - fenytoina, karbamazepina, fenobarbital – leki stosowane w leczeniu padaczki - ryfampicyna – lek stosowany w leczeniu gruźlicy - famotydyna, omeprazol – leki blokujące wydzielanie kwasu żołądkowego - ziele dziurawca – preparat ziołowy wydawany bez recepty, stosowany w leczeniu depresji i innych schorzeń (znane także jako Hypericum perforatum) Nie należy przyjmować leków, które zobojętniają kwas żołądkowy (takich jak wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu) w ciągu 2 godzin przed lub 2 godzin po przyjęciu leku Dasatinib Krka. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje leki, które rozrzedzają krew lub zapobiegają tworzeniu się zakrzepów. Stosowanie leku Dasatinib Krka z jedzeniem i piciem Nie należy przyjmować leku Dasatinib Krka z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. Nie należy stosować leku Dasatinib Krka w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentką możliwe zagrożenia wynikające z przyjmowania leku Dasatinib Krka w czasie ciąży. Zaleca się, aby zarówno mężczyźni, jak i kobiety stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia lekiem Dasatinib Krka. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Podczas przyjmowania leku Dasatinib Krka nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta występują objawy niepożądane, takie jak zawroty głowy i niewyraźne widzenie, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Dasatinib Krka zawiera laktozę i sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wszystkie wymienione poniżej objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane: - ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel i omdlenie - niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków bez wcześniejszego urazu - obecność krwi w wymiotach, kale lub moczu, lub stolec o czarnym zabarwieniu (smoliste stolce) - objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze - gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie się skóry i (lub) błon śluzowych W razie zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) - Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze) - Serce i płuca: duszność - Zaburzenia trawienia: biegunka, nudności lub wymioty - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: wysypka skórna, gorączka, obrzęk twarzy, rąk i stóp, bóle głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie - Ból: bóle mięśni (w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu), ból brzucha - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: małą liczbę płytek krwi, małą liczbę krwinek białych (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem) - Serce i płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca, osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia krwi w płucach, kaszel - Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęcia lub rozdęcie brzucha, zapalenie jelita grubego, zaparcie, zgaga, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie błony śluzowej żołądka - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry, trądzik, zapalenie skóry, uporczywy szum w uszach, wypadanie włosów, nadmierna potliwość, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne i zaburzone widzenie), suchość oczu, powstawanie siniaków, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, urazy (stłuczenia), brak łaknienia, senność, obrzęk uogólniony - Ból: ból stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, ból rąk i stóp, dreszcze, sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu w płucach, zaburzenia rytmu serca, gorączkę neutropeniczną, krwawienie z przewodu pokarmowego, duże stężenie kwasu moczowego we krwi Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) - Serce i płuca: zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem), zapalenie wyściółki (włóknistego worka) wokół serca, nieregularna czynność serca, ból w klatce piersiowej z powodu braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie dróg oddechowych, które może powodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach (naczynia krwionośne) płuc - Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku, obrzęk brzucha, pęknięcie skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu, zapalenie pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy (stan, w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła) - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym powstawanie tkliwych, czerwonych guzków na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju, zmniejszenie popędu płciowego, omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje zaczerwienienie lub ból, choroba skóry charakteryzująca się obecnością tkliwych, czerwonych, wyraźnych plam z nagłym wystąpieniem gorączki i zwiększoną ilością białych krwinek (dermatoza neutrofilowa), utrata słuchu, wrażliwość na światło, zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie oczu, zaburzenia zabarwienia skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą, owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia w obrębie paznokci, zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w obrębie rąk i stóp, niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, ogólne osłabienie i dyskomfort, zmniejszona czynność tarczycy, utrata równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba, w której występuje zmniejszony przepływ krwi do kości, co powoduje utratę masy kostnej i śmierć kości), zapalenie stawów, obrzęk skóry w dowolnym miejscu na ciele - Ból: zapalenie żyły, które może powodować zaczerwienienie, tkliwość i obrzęk, zapalenie ścięgna - Mózg: utrata pamięci - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe zaburzenia czynności nerek spowodowane przez produkty rozpadu guza (zespół lizy guza), małe stężenie albuminy we krwi, małą liczbę limfocytów (rodzaj krwinek białych) we krwi, duże stężenie cholesterolu we krwi, obrzęk węzłów chłonnych, krwawienia w obrębie mózgu, nieregularną czynność elektryczną serca, powiększenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia troponiny (enzymu obecnego głównie w sercu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (enzymu obecnego głównie w wątrobie), obecność mlecznego płynu wokół płuc (odma opłucnowa) Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) - Serce i płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół objawów wywołanych przez zablokowanie dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry zespół wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca), choroba tętnic wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, skrzepy krwi, skrzepy krwi w płucach - Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników odżywczych takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe wytworzenie się kanału między odbytem a skórą go otaczającą), zaburzenia czynności nerek, cukrzyca - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki na skórze, nieprawidłowa zwiększona czynność tarczycy, zapalenie gruczołu tarczowego, ataksja (stan związany z brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w chodzeniu, poronienie, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry - Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, otępienie - Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna - Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych końców kości, które tworzą stawy (nasad); spowolnienie lub opóźnienie wzrostu Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (nie mogą być określone na podstawie dostępnych danych) - Zapalenie płuc - Krwawienie z żołądka lub jelit, które może prowadzić do zgonu - Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli to zakażenie w przeszłości - Reakcja przebiegająca z gorączką, powstawaniem pęcherzy na skórze i owrzodzeniem błon śluzowych - Choroba nerek z objawami obejmującymi obrzęki nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, takie jak białko w moczu i małe stężenie białka we krwi - Uszkodzenie naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy), w tym zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi i tworzenie się zakrzepów krwi W trakcie trwania leczenia lekarz będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione powyżej działania niepożądane. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H2) (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a produkty lecznicze zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki, pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs, ang. complete blood counts) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku nastąpił zgon i był związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy dokładnie monitorować ich stan. Zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku braku wyjaśnienia przyczyny albo braku poprawy po zmniejszeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (< 1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (< 1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec. W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odstępu QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 - 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia. Ostrzeżenie to dotyczy pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT oraz pacjentów otrzymujących dużą dawkę skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Działania niepożądane związane z sercem Działanie dazatynibu badano w randomizownym badaniu klinicznym z udziałem 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy dokładnie kontrolować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Z badań in vitro wynika, że dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi związanymi z białkami. Nieznana jest możliwość wypierania ich z połączeń i kliniczne znaczenie takiego działania. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym aktywność enzymów. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Długotrwałe zahamowanie wydzielania żołądkowego przez antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyna i omeprazol) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki leku u zdrowych ochotników wykazano, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu dawki 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało wartość AUC dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających sok żołądkowy 2 godziny przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Dane z badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca). U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Spośród 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne) Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenie/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia herpeswirusem (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) Często gorączka neutropeniczna Niezbyt często limfadenopatia (uogólnione powiększenie węzłów chłonnych), limfopenia Rzadko wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Rzadko wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często niedoczynność tarczycy Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często depresja, bezsenność Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja Zaburzenia oka Często zaburzenia wzroku (w tym zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie i zmniejszona ostrość wzroku), suchość oka Niezbyt często zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, zwiększone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często szumy uszne Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)*, wydłużenie odstępu QT w EKG*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym częstoskurcz komorowy), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie stężenia troponiny Rzadko serce płucne, zapalenia mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie akcji serca, wydłużenie odstępu PR w EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często krwotok*d Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, odma opłucnowa Rzadko zatorowość płucna, zespół ostrej niewydolności oddechowej Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie błon śluzowych/zapalenie błony śluzowej jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia brzucha, zaparcia, zaburzenia tkanki miękkiej jamy ustnej Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu Częstość nieznana krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka skórnae Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierna potliwość Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często bóle mięśniowo-kostneg Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Rzadko aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel Rzadko zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często stłuczenia a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Z wyłączeniem krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN; te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”. e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane ze stosowaniem dazatynibu czy z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często. i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oka, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk jamy ustnej, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leczenie produktem leczniczym Dasatinib Krka jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienie U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U 17 pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu Dasatinib Krka oraz zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało leki moczopędne, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i leki moczopędne. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. Zgłaszano przypadki odmy opłucnowej u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnowej. Niektóre przypadki odmy opłucnowej ustąpiły po odstawieniu, przerwaniu lub zmniejszeniu dawki dasatynibu, ale większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (< 1%) leczony dazatynibem miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 - 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib zgłoszono wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesięcy), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolności serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Zahamowanie czynności szpiku kostnego obserwowano również rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne). Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane zgłaszane podczas badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML)a Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%) Biegunka Retencja płynów Obrzęk powierzchowny Wysięk opłucnowy Obrzęk uogólniony Wysięk osierdziowy Nadciśnienie płucne Krwotok Krwawienie z przewodu pokarmowego 27 34 18 18 3 2 0 11 2 2 4 0 2 0 1 0 1 1 28 42 21 24 4 2 0 11 2 2 6 0 4 0 1 0 1 1 28 48 22 28 4 3 2 12 2 2 7 0 5 0 1 1 1 1 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania zgłaszane w populacji pacjentów z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALLa 140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%) Biegunka 28 3 Retencja płynów 33 7 Obrzęk powierzchowny 15 < 1 Wysięk opłucnowy 20 6 Obrzęk uogólniony 2 0 Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności sercab 1 0 Wysięk osierdziowy 2 1 Obrzęk płuc 1 1 Krwotok 23 8 Krwawienie z przewodu pokarmowego 8 6 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania zgłaszane w populacji pacjentów z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania z udziałem 161 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane zgłaszane w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością > 10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7: Działania niepożądane odnotowane u ≥ 10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126)a Odsetek pacjentów (%) Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Goraczka neutropeniczna 27,0 26,2 Nudności 20,6 5,6 Wymioty 20,6 4,8 Ból brzucha 14,3 3,2 Biegunka 12,7 4,8 Gorączka 12,7 5,6 Ból głowy 11,1 4,8 Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8 Zmęczenie 10,3 0 a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących dazatynib, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. w wynikach badań laboratoryjnych: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibema Faza przewlekła (n=165)b Faza akceleracji (n=157)c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n=74)c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n=168)c Odsetek pacjentów (%) Wskaźniki hematologiczne Neutropenia 36 58 77 76 Małopłytkowość 23 63 78 74 Niedokrwistość 13 47 74 44 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stopień 4. < 0,5 × 109/l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 109/l, stopień 4. < 25 × 109/l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót do wartości prawidłowych następował w większości przypadków po krótkotrwałym zaprzestaniu podawania leku i (lub) zmniejszeniu dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie leczenia. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów mielosupresji. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie przerwano leczenia dazatynibem z powodu zmian tych wskaźników biochemicznych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych. U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. Na ogół nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpiła hipokalcemia stopnia 3. lub 4., stężenie wapnia normalizowało się po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale ze zwiększoną częstością u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne populacje Wprawdzie profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych był podobny, ale u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu oraz rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała. Stan tych pacjentów należy uważnie kontrolować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.