Crosuvo Plus

Kiedy nie należy stosować leku Crosuvo Plus: • jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, rozuwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby; • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; • jeśli u pacjenta występują powtarzające się, niewyjaśnione dolegliwości lub bóle mięśni (miopatia); • jeśli pacjent przyjmuje lek nazywany cyklosporyną (stosowany na przykład po przeszczepieniu narządu); • jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie leków sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (stosowane w leczeniu wirusowego zakażenia określanego mianem zapalenia wątroby typu C); • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Crosuvo Plus, powinna natychmiast przerwać leczenie i skonsultować się z lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Crosuvo Plus, stosując skuteczne metody zapobiegania ciąży. Dodatkowo nie należy stosować rozuwastatyny w dawce 40 mg (najwyższej dawce): • jeśli pacjent ma umiarkowane zaburzenia czynności nerek (w razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem); • jeśli pacjent ma zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy); • jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; • jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy lub Hindusi); • jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, zwane fibratami (patrz punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”); • jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Crosuvo Plus lub innych leków podobnych. Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości), należy skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Crosuvo Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli u pacjenta występuje choroba nerek; • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby; • jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione dolegliwości lub bóle mięśni, pacjent ma problemy dotyczące mięśni albo wystąpiły one w rodzinie lub jeśli wcześniej podczas stosowania innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały zaburzenia dotyczące mięśni. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem jeśli wystąpią niewyjaśnione dolegliwości ze strony mięśni lub bóle mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli u pacjenta występuje utrzymujące się osłabienie mięśni; • jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). • jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy lub Hindusi). Lekarz ustali właściwą dla pacjenta dawkę leku Crosuvo Plus; • jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażeń, w tym zakażenia wirusem HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, np. lopinawir/rytonawir i (lub) atazanawir bądź symeprewir; patrz punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”; • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa; • jeśli pacjent przyjmuje inne leki obniżające stężenie cholesterolu, zwane fibratami. Patrz punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”; • jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy); • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat (ponieważ lekarz powinien ustalić właściwą dla pacjenta dawkę początkową leku Crosuvo Plus; • jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku Crosuvo Plus może powodować poważne problemy z mięśniami (rabdomioliza). W związku ze stosowaniem leku Crosuvo Plus notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i reakcji polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Crosuvo Plus i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zażyciem leku Crosuvo Plus. U niewielkiej grupy pacjentów statyny mogą wpływać na czynność wątroby. W celu potwierdzenia takiego działania wykonuje się proste badanie krwi, które pozwala rozpoznać zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz będzie regularnie zlecał takie badanie krwi (badanie czynności wątroby) w czasie leczenia lekiem Crosuvo Plus. Ważne jest, aby udać się do lekarza, który zleci wykonanie określonych badań laboratoryjnych. Osoby chore na cukrzycę lub te, u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, będą pod ścisłą kontrolą lekarską podczas stosowania tego leku. Osoby, u których występuje wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwaga oraz wysokie ciśnienie krwi, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju cukrzycy. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Crosuvo Plus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Crosuvo Plus a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także o lekach dostępnych bez recepty. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków: • cyklosporyna (stosowana na przykład po przeszczepieniu narządów w celu zapobieżenia odrzuceniu narządu. Podczas równoczesnego stosowania dochodzi do nasilenia wpływu rozuwastatyny). Nie należy stosować leku Crosuvo Plus podczas przyjmowania cyklosporyny; • leki rozrzedzające krew, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (ich działanie oraz ryzyko wystąpienia krwawienia mogą być zwiększone podczas równoczesnego stosowania z lekiem Crosuvo Plus, tikagrelor lub klopidogrel; • darolutamid (stosowany w leczeniu raka); • inne leki obniżające stężenie cholesterolu określane mianem fibratów, które wpływają również na zmniejszenie stężenia trójglicerydów we krwi (np. gemfibrozil i inne fibraty). Podczas ich równoczesnego stosowania dochodzi do nasilenia wpływu rozuwastatyny; • kolestyramina (lek obniżający stężenie cholesterolu), ponieważ wpływa na sposób działania ezetymibu; • którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”): rytonawir, lopinawir, atazanawir, sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dasabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir; • leki na niestrawność zawierające glin i magnez (stosowane do zobojętniania kwasu w żołądku; obniżają one stężenie rozuwastatyny w osoczu). Można uniknąć tego wpływu poprzez przyjmowanie tych leków po 2 godzinach od zażycia rozuwastatyny; • erytromycyna (antybiotyk). Podczas równoczesnego stosowania dochodzi do zmniejszenia wpływu rozuwastatyny; • kwas fusydowy. Jeśli w celu leczenia zakażenia bakteryjnego pacjent musi stosować kwas fusydowy, należy tymczasowo przerwać przyjmowanie tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Crosuvo Plus. Jednoczesne stosowanie leku Crosuvo Plus z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy należy zapoznać się z punktem 4; • doustne środki antykoncepcyjne (tzw. „pigułka”). Dochodzi do wzrostu stężenia hormonów płciowych wchłanianych z pigułki; • hormonalna terapia zastępcza (podwyższone stężenia hormonów płciowych we krwi); • regorafenib (stosowany w leczeniu raka). Jeśli pacjent trafi do szpitala lub będzie leczony z powodu innej choroby, powinien poinformować personel medyczny, że przyjmuje lek Crosuvo Plus. Lek Crosuvo Plus z alkoholem Nie należy przyjmować leku Crosuvo Plus w dawce 40 mg+10 mg (największa dawka), jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Crosuvo Plus, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Crosuvo Plus, musi natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Podczas leczenia lekiem Crosuvo Plus kobiety powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie stosować leku Crosuvo Plus w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Crosuvo Plus miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Crosuvo Plus. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, należy skontaktować się z lekarzem, zanim pacjent będzie prowadził samochód lub obsługiwał maszyny. Lek Crosuvo Plus zawiera laktozę Tabletki produktu leczniczego Crosuvo Plus zawierają cukier o nazwie laktoza. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ważne jest, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą wystąpić. Należy przerwać przyjmowanie leku Crosuvo Plus i natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią którekolwiek z następujących objawów: - obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu i połykaniu; - zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia dotyczące stawów i wpływ na komórki krwi); - zerwanie mięśnia; - czerwonawe, płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona); - rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek). W przypadku wystąpienia nietypowego bólu mięśni, który utrzymuje się dłużej niż można by się spodziewać, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W rzadkich przypadkach dolegliwości te mogą doprowadzić do potencjalnie zagrażającego życiu uszkodzenia mięśni, określanego mianem rabdomiolizy, która objawia się złym samopoczuciem, gorączką oraz upośledzeniem czynności nerek. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych wykorzystywane są poniższe terminy: - bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób); - często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób); - niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób); - rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób); - bardzo rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób, w tym pojedyncze zgłoszenia). Częste działania niepożądane: − ból głowy; − zaparcie; − nudności; − ból mięśni; − osłabienie; − zawroty głowy; − cukrzyca. Jej wystąpienie jest bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent ma wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas przyjmowania tego leku; − ból brzucha; − biegunka; − wzdęcia (nadmiar gazów w przewodzie pokarmowym); − uczucie zmęczenia; − podwyższenie wyników badań laboratoryjnych oceniających aktywność niektórych enzymów wątrobowych (aminotransferaz). Niezbyt częste działania niepożądane: − wysypka, świąd, pokrzywka; − zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerywania stosowania rozuwastatyny; − podwyższenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi dotyczących czynności mięśni (CK); − kaszel; – niestrawność; – zgaga; – ból stawów; – skurcze mięśni; – ból szyi; – zmniejszenie apetytu; − ból; – ból w klatce piersiowej; – uderzenia gorąca; – wysokie ciśnienie krwi; – uczucie mrowienia; – suchość w jamie ustnej; – stan zapalny żołądka; − ból pleców; – osłabienie mięśni; – ból rąk i nóg; – obrzęk, szczególnie dłoni i stóp. Rzadkie działania niepożądane: stan zapalny trzustki powodujący silny ból brzucha, który może promieniować do pleców, zmniejszenie liczby płytek krwi. Bardzo rzadkie działania niepożądane: żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu), stan zapalny wątroby (zapalenie wątroby), obecność śladowych ilości krwi w moczu, uszkodzenie nerwów w nogach i ramionach (np. drętwienie), utrata pamięci, powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia). Częstość nieznana: duszność, obrzęk, zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne, zaburzenia seksualne, depresja, problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka, uraz ścięgna, stałe osłabienie mięśni, kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności, wymioty), miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu), miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: - nadwrażliwość na substancje czynne (rozuwastatyna, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy i zwiększenie aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN); - ciąża, karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży; - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min); - u pacjentów z miopatią; - u pacjentów otrzymujących jednocześnie skojarzenie sofosbuwiru, welpataswiru z woksylaprewirem (patrz punkt 4.5); - u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę. Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus, 40 mg+10 mg, tabletki jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te to: - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); - niedoczynność tarczycy; - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; - wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; - nadużywanie alkoholu; - sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu; - pacjenci pochodzenia azjatyckiego; - jednoczesne stosowanie fibratów. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, odnotowano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów ze strony mięśni podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej, należy natychmiast zaprzestać stosowania ezetymibu, wszystkich statyn i innych produktów leczniczych związanych z podwyższonym ryzykiem rabdomiolizy, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crosuvo Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ na wątrobę W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjentom podawano jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 x górna granica normy [GGN]). Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy krwi jest większa niż 3-krotność górnej granicy normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią wywołaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Crosuvo Plus należy wdrożyć leczenie choroby podstawowej. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w związku z nieznanym wpływem zwiększonej ekspozycji na ezetymib (patrz punkt 5.2). Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, który w większości przypadków był sporadyczny lub okresowy. Nie wykazano, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich działań niepożądanych związanych z nerkami po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa w przypadku dawki 40 mg. Należy rozważyć ocenę czynności nerek (co najmniej co 3 miesiące) podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg. Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (> 5 x GGN), w ciągu 5–7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad 5-krotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, podczas przepisywania produktu leczniczego Crosuvo Plus należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te to: - zaburzenia czynności nerek; - niedoczynność tarczycy; - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; - wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; - nadużywanie alkoholu; - wiek > 70 lat; - sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu (patrz punkt 5.2); - jednoczesne stosowanie fibratów. W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko leczenia w zestawieniu z możliwymi korzyściami wynikającymi z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia jest znacznie podwyższona (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu mięśni, osłabienia lub skurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe mają ciężkie nasilenie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli aktywność CK jest > 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Produkt leczniczy Crosuvo Plus nie powinien być stosowany u jakiegokolwiek pacjenta z ostrym, ciężkim stanem wskazującym na miopatię lub predysponującym do rozwoju niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Crosuvo Plus nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym także przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Rasa W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory proteazy U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia stężenia lipidów podczas stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, o ile nie zostanie odpowiednio dostosowana dawka produktu leczniczego Crosuvo Plus (patrz punkty 4.2 i 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną. Cukrzyca Niektóre dowody wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych dzięki stosowaniu statyn, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani z wykorzystaniem oceny stanu klinicznego i badań biochemicznych zgodnie z wytycznymi krajowymi. W badaniu JUPITER zaobserwowana całkowita częstość występowania cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie przyjmującej placebo, a u większości pacjentów stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6–6,9 mmol/l. Ciężkie skórne działania niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tej reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS, podczas stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Crosuvo Plus i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Crosuvo Plus jest stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Crosuvo Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Crosuvo Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Laktoza: Tabletki produktu leczniczego Crosuvo Plus zawierają laktozę. Produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Skojarzenia przeciwwskazane Cyklosporyna: podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego Crosuvo Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu spowodowało 3,4-krotne (zakres od 2,3- do 7,9-krotność) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi wyłącznie ezetymib ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków była 12-krotnie większa. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w dwóch okresach, obejmującym dwanaście zdrowych osób codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane podczas jednoczesnego stosowania fibratu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niezalecane połączenia Inhibitory proteazy: chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela w punkcie 4.5). Przykładowo w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio około trzy- i siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważyć po starannie przemyślanym dostosowaniu dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych produktów. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy. Inhibitory białek transportujących: rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań dotyczących określonych interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (przekraczających lub równych 1 g/dobę) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG- CoA, prawdopodobnie ze względu na fakt, że produkty te podawane pojedynczo mogą powodować miopatię. W przypadku pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli podejrzewa się kamicę żółciową u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał zawartość cholesterolu w żółci, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyśpieszającego tworzenie złogów związanego z leczeniem ezetymibem. Kwas fusydowy: jednoczesne podawanie kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym przypadków zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli leczenie kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego. Patrz również punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające sok żołądkowy: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zmniejszającej kwaśność soku żołądkowego, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za klinicznie istotne. Erytromycyna: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie wartości AUC0-t dla rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie wartości Cmax o 30%. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelit przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: badania w warunkach in vitro i in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje aktywności enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Antagoniści witaminy K: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG- CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny) może spowodować zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może spowodować obniżenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie kontrolowanie wartości INR. Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. Jeśli produkt leczniczy <nazwa produktu leczniczego> jest jednocześnie stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu — o 34%. Przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego należy uwzględnić zwiększone stężenia w osoczu. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Kolestyramina: jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2). Statyny: nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Tikagrelor: tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne podawanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do obniżenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek oraz aktywności CPK podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny. Inne produkty lecznicze: na podstawie danych pochodzących z badań dotyczących określonych interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego stosowania. Cymetydyna, podawana razem z ezetymibem, nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także tabela poniżej): jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy dostosować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładowo należy podawać 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku powodującego interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni 10 mg, pojedyncza dawka 7,4-krotny ↑ Cyklosporyna w dawce od 75 mg do 200 mg BID, 6 miesięcy 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny ↑ Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotny ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg, pojedyncza dawka 3,8-krotny ↑ Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg OD, 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotny ↑ Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg OD/ dazabuwir 400 mg BID, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotny ↑ Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg OD, 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotny ↑ Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 5 mg OD, 7 dni 2,2-krotny ↑ Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, 17 dni 20 mg OD, 7 dni 2,1-krotny ↑ Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg na 24 godziny 20 mg, pojedyncza dawka 2-krotny ↑ Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku powodującego interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotny ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotny ↑ Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg BID, 7 dni 10 mg OD, 7 dni 1,5-krotny ↑ Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotny ↑ Dronedaron 400 mg BID Dane niedostępne 1,4-krotny ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza ** 1,4-krotny ↑ Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni ** 1,2-krotny ↑ Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku powodującego interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓ Bajkalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓ * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny. „↑” oznacza zwiększenie, „↓” oznacza zmniejszenie. ** Przeprowadzono szereg badań dotyczących interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli przedstawiono najbardziej istotną proporcję. AUC = pole powierzchni pod krzywą (ang. area under curve); OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Następujące produkty lecznicze/skojarzenia nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: Aleglitazar 0,3 mg dawkowanie przez 7 dni; fenofibrat 67 mg dawkowanie przez 7 dni TID; flukonazol 200 mg dawkowanie przez 11 dni OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dawkowanie przez 8 dni BID; ketokonazol 200 mg dawkowanie przez 7 dni BID; ryfampicyna 450 mg dawkowanie przez 7 dni OD; sylimaryna 140 mg dawkowanie przez 5 dni TID. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych produktów. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny były na ogół łagodne i przemijające. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów lub w skojarzeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupach otrzymujących ezetymib i placebo. Zgodnie z dostępnymi danymi 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Zgodnie z informacjami w opublikowanym piśmiennictwie najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i ból mięśni. Są to znane działania niepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną i ezetymibem w postaci działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją: często (≥ 1/100 do ≥ 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ≥ 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do ≥ 1/1000), bardzo rzadko (≥ 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Rzadko: małopłytkowość2 Częstość nieznana: małopłytkowość5 Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy2 Częstość nieznana: nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5 Często: cukrzyca1,2 Niezbyt często: zmniejszenie apetytu3 Częstość nieznana: depresja2,5 Często: ból głowy2,4, zawroty głowy2 Niezbyt często: parestezja4 Bardzo rzadko: polineuropatia2, utrata pamięci2 Częstość nieznana: neuropatia obwodowa2 zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2 zawroty głowy5; parestezja5, miastenia Niezbyt często: uderzenia gorąca3; nadciśnienie tętnicze3 Niezbyt często: kaszel3 Częstość nieznana: kaszel2 duszność2,5 Często: zaparcie2, nudności2, ból w jamie brzusznej2,3 biegunka3; wzdęcia3 Niezbyt często: niestrawność3; choroba refluksowa przełyku3; nudności3 suchość w jamie ustnej4; zapalenie błony śluzowej żołądka4 Rzadko: zapalenie trzustki2 Częstość nieznana: biegunka2 zapalenie trzustki5; zaparcie5 Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych2 Bardzo rzadko: żółtaczka2, zapalenie wątroby2 Częstość nieznana: zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5 Niezbyt często: świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4 Częstość nieznana: zespół Stevensa- Johnsona2 rumień wielopostaciowy5 reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Często: ból mięśni2, 4 Niezbyt często: ból stawów3; skurcze mięśni3; ból szyi3 ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4 Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2 zespół toczniopodobny zerwanie mięśnia Bardzo rzadko: ból stawów2 Częstość nieznana: ból stawów5, immunozależna miopatia martwicza2, zaburzenia ścięgien (czasami powikłane zerwaniem)2, ból mięśni5, miopatia/ rabdomioliza5 (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: krwiomocz2 Bardzo rzadko: ginekomastia2 Często: astenia2 zmęczenie3 Niezbyt często: ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęk obwodowy4 Częstość nieznana: obrzęk2 astenia5 Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT4 Niezbyt często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT3 zwiększenie aktywności CPK we krwi3, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia oka miastenia oczna 1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) - dla rozuwastatyny. 2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu. 3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396) i które występowały z większą częstością niż po podaniu placebo (N = 1159). 4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną (N = 11 308) i które występowały z większą częstością niż po podaniu statyn w monoterapii (N = 9361). 5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zdarzenia niepożądane identyfikowano na podstawie spontanicznych doniesień, prawdziwa częstość ich występowania nie jest znana i nie może zostać oszacowana. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych leku jest uzależniona od dawki. Wpływ na nerki: u pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „+ +” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie ilości białka (od „brak” lub „ślad” do „+”) zaobserwowano u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. W analizie danych z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazano związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wykazały niewielką częstość jego występowania. Wpływ na mięśnie szkieletowe: u pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność CK zwiększy się (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane: - zaburzenia seksualne; - bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Ilość zaobserwowanych przypadków rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek oraz ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (obejmujących głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa w przypadku rozuwastatyny w dawce 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących monoterapii częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 × GGN, stopniowo) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych statyną w monoterapii. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10 x GGN zaobserwowano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących statynę w monoterapii. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną badania (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Crosuvo Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Rozuwastatyna: w trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej > 10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny. Ezetymib: w badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN, stopniowo) zaobserwowano u 4 pacjentów (3%) w grupie otrzymującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 2 pacjentami (2%) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% w przypadku zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x GGN). Nie opisano przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane w sposób umożliwiający porównanie rzadkich działań niepożądanych leku. Dzieci i młodzież (w wieku 6–17 lat) W badaniu z udziałem dzieci (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN, stopniowo) w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x GGN). Nie opisano przypadków miopatii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.