Coroswera

Kiedy nie stosować leku Coroswera - jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę lub ezetymib, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania leku Coroswera, powinna natychmiast przerwać jego stosowanie i poinformować o tym lekarza. Podczas przyjmowania leku Coroswera należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody zapobiegania ciąży; - jeśli pacjent ma chorobę wątroby; - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśni; - jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C); - jeśli pacjent przyjmuje lek zwany cyklosporyną (stosowany na przykład po przeszczepach narządów). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości), należy zwrócić się do lekarza. Ponadto, nie należy stosować leku Coroswera 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg (najwyższa dawka), jeśli: ­ pacjent ma umiarkowane zaburzenie czynności nerek (w razie wątpliwości, należy skontaktować się z lekarzem); ­ u pacjenta występuje nieprawidłowa czynność tarczycy; ­ pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni; ­ pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; ­ pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii); ­ pacjent przyjmuje inne leki zwane fibratami w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu; ­ jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent ma co do tego wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Coroswera należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: ­ pacjent ma zaburzenia czynności nerek; ­ pacjent ma zaburzenia czynności wątroby; ­ pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o utrzymującym się osłabieniu mięśni; ­ pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; ­ u pacjenta występuje nieprawidłowa czynność tarczycy; - pacjent przyjmuje inne leki zwane fibratami w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu. Należy przeczytać tę ulotkę, nawet jeśli pacjent przyjmował wcześniej leki obniżające stężenie cholesterolu; - pacjent otrzymuje leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir, patrz punkt „Coroswera a inne leki”; - pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i leku Coroswera może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących mięśni (rabdomioliza); - pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę początkową leku Coroswera); - pacjent ma ciężką niewydolność oddechową; - pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali odpowiednią dla pacjenta początkową dawkę leku Coroswera; - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu rozuwastatyny lub innych podobnych leków; - jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). Podczas stosowania tego leku lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy, jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz zalecać będzie regularne wykonywanie badań krwi (próba czynnościowa wątroby) przed i w trakcie stosowania leku Coroswera. W związku ze stosowaniem rozuwastatyny notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Coroswera i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Coroswera u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Coroswera a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków: - cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepach narządów); - warfaryna, klopidogrel lub tikagrelor (lub jakikolwiek inny lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, taki jak fenprokumon, acenokumarol lub fluindion); - fibraty (takie jak gemfibrozyl, fenofibrat) lub inne leki stosowane w celu obniżenia cholesterolu (takie jak ezetymib); - leki na niestrawność (stosowane w celu zneutralizowania kwasu w żołądku); - erytromycyna (antybiotyk); - doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna); - hormonalna terapia zastępcza; - regorafenib (stosowany w leczeniu raka); - darolutamid (stosowany w leczeniu raka); - kampatynib (stosowany w leczeniu raka); - fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi); - febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi); - teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego); - leflunomid (stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów); - którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, stosowanych w monoterapii lub skojarzeniu z innym lekiem (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”): rytonawir, lopinawir, atazanawir, sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dasabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir; - roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek); - tafamidis (stosowany w leczeniu choroby zwanej amyloidozą transtyretynową); - kolestyramina (lek obniżający poziom cholesterolu), ponieważ wpływa na sposób działania ezetymibu; - momelotynib (stosowany w leczeniu mielofibrozy u dorosłych z anemią); - jeśli konieczne jest doustne przyjmowanie kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz poinformuje kiedy można będzie ponownie rozpocząć stosowanie leku Coroswera. Przyjmowanie leku Coroswera z kwasem fusydowym w rzadkich przypadkach może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). Więcej informacji na temat rabdomiolizy, patrz punkt 4. Działanie tych leków może być zmienione na skutek działania leku Coroswera lub mogą one zmieniać działanie leku Coroswera. Stosowanie leku Coroswera z jedzeniem i piciem Lek Coroswera można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ciąża i karmienie piersią Nie należy stosować leku Coroswera, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Coroswera, powinna natychmiast przerwać jego stosowanie i poinformować o tym lekarza. Podczas przyjmowania leku Coroswera należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody zapobiegania ciąży. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Większość osób może prowadzić samochód oraz obsługiwać maszyny w okresie przyjmowania leku Coroswera, ponieważ jego stosowanie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów występują zawroty głowy podczas stosowania leku Coroswera. W przypadku ich wystąpienia należy skonsultować się z lekarzem przed podjęciem próby prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Lek Coroswera zawiera laktozę i sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku. Zazwyczaj są one łagodne i ustępują po krótkim czasie. Należy przerwać przyjmowanie leku Coroswera i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną: Jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych reakcji alergicznych: - trudności w oddychaniu, z lub bez obrzęku twarzy, warg, języka i (lub) gardła. - obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w połykaniu. - silne swędzenie skóry (wysypka grudkowa). - Lub jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: ­ zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na krwinki). ­ zerwanie mięśnia. ­ zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). ­ rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek). Ponadto, należy przerwać stosowanie leku Coroswera i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać. Podobnie jak w przypadku innych statyn, u bardzo niewielkiej liczby osób występowały przykre objawy mięśniowe, które rzadko nasilały się, przechodząc w potencjalnie zagrażające życiu uszkodzenie mięśni zwane rabdomiolizą. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - ból głowy - ból brzucha - zaparcia - nudności - ból mięśni - uczucie osłabienia - zawroty głowy - zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerywania przyjmowania tabletek Coroswera (dotyczy tabletek zawierających 40 mg rozuwastatyny) - cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz prowadzący będzie monitorował stan pacjenta podczas stosowania tego leku. - zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywność aminotransferaz) - tkliwość lub osłabienie mięśni - biegunka - wzdęcia - uczucie zmęczenia Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów): - wysypka, swędzenie lub inne reakcje skórne - zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerywania przyjmowania tabletek Coroswera (dotyczy tabletek zawierających 5-20 mg rozuwastatyny) - uczucie mrowienia - suchość w jamie ustnej - pokrzywka - ból pleców - osłabienie mięśni, ból rąk i nóg - obrzęk, zwłaszcza dłoni i stóp - zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność mięśni (aktywność kinazy kreatynowej, CK) - kaszel - niestrawność - zgaga - ból stawów - skurcze mięśni - ból szyi - zmniejszenie apetytu - ból - ból w klatce piersiowej - uderzenia gorąca (zaczerwienienie) - wysokie ciśnienie krwi Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów): - ciężkie reakcje alergiczne - objawy obejmują obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, trudności w połykaniu i oddychaniu, silne swędzenie skóry (wysypka grudkowa). Jeśli pacjent podejrzewa, że wystąpiła u niego reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie leku Coroswera i niezwłocznie zwrócić się do lekarza. - uszkodzenie mięśni u dorosłych – jako środek ostrożności należy przerwać stosowanie leku Coroswera i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek nietypowe, utrzymujące się bóle mięśni - silny ból brzucha (stan zapalny trzustki) - zmniejszenie liczby krwinek, które może powodować siniaczenie/krwawienie (trombocytopenia) Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów): - żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu) - zapalenie wątroby - ślady krwi w moczu - uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie) - utrata pamięci - powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): ­ zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne ­ zaburzenia seksualne ­ depresja ­ problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka ­ uszkodzenie ścięgna ­ utrzymujące się osłabienie mięśni ­ problemy z wątrobą ­ czerwona wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy) ­ rozpad mięśni prążkowanych ­ kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może powodować bóle brzucha, nudności, wymioty) ­ miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) ­ miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka) Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Produkt leczniczy Coroswera jest przeciwwskazany: - u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad górną granicę normy (GGN) aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). - u pacjentów z miopatią. - u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). - u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę. - w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży. Produkty lecznicze Coroswera o mocach 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy. Czynniki te obejmują: - umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) - niedoczynność tarczycy - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem - nadużywanie alkoholu - sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu - pacjenci pochodzenia azjatyckiego - jednoczesne stosowanie fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 30 mg lub 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowało jednocześnie statynę i ezetymib. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (ang. Creatine Kinase, CK), w którym CK >10x GGN, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i którykolwiek z produktów leczniczych, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Coroswera należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Coroswera. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed leczeniem Produkt leczniczy Coroswera, podobnie jak inne produkty zawierające inhibitory reduktazy HMG- CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem - nadużywanie alkoholu - wiek powyżej 70 lat - sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2) - jednoczesne stosowanie fibratów W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu leczniczego Coroswera lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Coroswera i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Coroswera i fibratów wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Rozuwastatyna w dawkach 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz punkty 4.5 i 4.8). Produktu leczniczego Coroswera nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Coroswera nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym także niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Coroswera i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Wpływ na wątrobę Podobnie jak inne produkty zawierające inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkt leczniczy Coroswera należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Produkt Coroswera należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3x GGN. Ilość poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Coroswera należy leczyć chorobę podstawową. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3x GGN). Na początku leczenia produktem leczniczym Coroswera należy przeprowadzić próby czynnościowe wątroby (patrz punkt 4.8). Rasa Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Inhibitory proteazy U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Cukrzyca Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Coroswera i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Coroswera jest stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Coroswera i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Coroswera, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Coroswera zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Coroswera zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie przeciwskazane: Cyklosporyna: Podawanie produktu leczniczego Coroswera jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie niezalecane: Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Tikagrelor: Tikagrelor wykazuje działanie inhibicyjne wobec transportera BCRP, co prowadzi do 2,6- krotnego wzrostu AUC rozuwastatyny i może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z profilaktyki poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo- naczyniowych wynikających ze stosowania rozuwastatyny w kontekście potencjalnego ryzyka związanego z podwyższonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu. Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Fibraty: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię w przypadku, gdy są stosowane osobno. Jednoczesne stosowanie fibratu i produktu leczniczego w dawkach 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogenicznego (przyspieszającego powstawanie złogów), związanego z leczeniem ezetymibem. Kwas fusydowy: Nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4. Inne interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Leki przeciwzakrzepowe: W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Jeśli ezetymib jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie jego wartości. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450, uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz punkt 4.2). Digoksyna: Na podstawie danych z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku powodującego interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotny • Cyklosporyna w dawce od 75 mg do 200 mg BID, 6 miesięcy 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny • Darolutamid 600 mg BID, przez 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotny • Regorafenib 160 mg, OD, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotny • Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg OD, 8 dni 10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotny • Roksadustat 200 mg QOD 10 mg, pojedyncza dawka 2,9-krotny • Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotny ↑ Momelotynib 200 mg OD, przez 6 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotny • Tikagrelor 90 mg BID, przez 2 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,6-krotny • Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg OD/dazabuwir 400 mg BID, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotny ↑ Teryflunomid, Leflunomid Brak danych 2,5-krotny • Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg OD, 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotny ↑ Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 5 mg OD, 7 dni 2,2-krotne ↑ Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, 17 dni 20 mg OD, 7 dni 2,1-krotny • Kampatynib 400 mg BID 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotny • Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg na 24 godziny 20 mg, pojedyncza dawka 2-krotny ↑ Tafamidis 61 mg BID w dniu 1 i 2, następnie OD w dniach od 3 do 9 10 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotny • Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotny • Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotny • Febuksostat 120 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotny • Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcje Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotny • Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg BID, 7 dni 10 mg OD, 7 dni 1,5-krotny • Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotny • Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotny • Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotny •** Ezetymib 10 mg OD, przez 14 dni 10 mg, OD, przez 14 dni 1,2-krotne •** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% • Baicalin 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% • *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. Wzrost oznaczono jako „↑”, a zmniejszenie jako „↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję. AUC = pole pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę; QOD = co drugi dzień Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, gdy był podawany jednocześnie z tymi produktami leczniczymi. Cymetydyna, podawana w skojarzeniu z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność. Dzieci i młodzież: Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

Bardzo często (• 1/10) Często (• 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (• 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (• 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Profil działałań niepożądanych rozuwastatyny jest oparty na danych uzyskanych w badaniach klinicznych oraz szerokiego doświadczenia zdobytego po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane ezetymibu obserwowano z wiekszą częstością u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (N=2396) niż w grupie placebo (N=1159) lub u pacjentów jednocześnie przyjmujących ezetymib i statynę (N=11308) w porównaniu do pacjentów stosujących statynę w monoterapii (N=9361). Po wprowadzeniu produktu do obrotu działania niepożądane dotyczące ezetymibu zgłaszano u pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Rzadko: Małopłytkowość Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i wstrząs anafilaktyczny Często: Cukrzyca1 Często: Zmniejszenie apetytu Częstość nieznana: Depresja 13 Często: Często Często: Częstość nieznana Często: Bardzo rzadko Często: – Często: Bardzo rzadko Często: – Często: Częstość nieznana Często: – Często: Częstość nieznana Często: – Często: – Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: – Często: Częstość nieznana Często: – Często: – Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Często: Często Często: Częstość nieznana Często: Często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Często Często: Rzadko Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: Często Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Często Często: – Często: Niezbyt często Często: Rzadko Często: – Często: Bardzo rzadko Często: – Często: Bardzo rzadko Często: Częstość nieznana Często: – Często: Częstość nieznana Często: – Często: Częstość nieznana Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: – 14 Często: Rzadko Często: Częstość nieznana Często: Rzadko Często: Częstość nieznana Często: Bardzo rzadko Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: – Często: Częstość nieznana Często: – Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Niezbyt często Często: Rzadko Często: – Często: Rzadko Często: – Często: Bardzo rzadko Często: – Często: Bardzo rzadko Często: – Często: Często Często: Niezbyt często Często: Częstość nieznana Często: – Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Często Często: – Często: Niezbyt często Często: – Często: Często Często: – Często: Niezbyt często 1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Opis wybranych działań niepożądanych Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem rozuwastatyny zwykle zależy od dawki. Wpływ na nerki 15 U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „+ +” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wykazały niewielką częstość jego występowania. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane: - Zaburzenia seksualne - Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych aktywność CK >10x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci młodzież 16 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano większą częstość występowania zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (>10x GGN) i objawów ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej, w porównaniu do osób dorosłych (patrz punkt 4.4). W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.