Carboplatin Kabi

Kiedy nie stosować leku Carboplatin Kabi: − jeśli pacjent ma uczulenie na karboplatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); − u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny równy bądź mniejszy niż 30 mL/min); − jeśli u pacjenta występuje niewłaściwa liczba komórek krwi (ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego); − jeśli u pacjenta występuje krwawiący guz; − jednocześnie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. W przypadku wystąpienia którychkolwiek z wyżej wymienionych objawów, które nie zostały wcześniej omówione z lekarzem lub pielęgniarką, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę tak szybko, jak to możliwe przed otrzymaniem infuzji. Karboplatynę zazwyczaj podaje się pacjentom w szpitalu. Pacjentom nie wolno zajmować się lekiem. Lek zostanie podany przez lekarza lub pielęgniarkę, którzy będą dokładnie i często kontrolować stan pacjenta w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Zwykle przed każdym podaniem leku przeprowadzane są badania krwi. NL/H/4319/001/IB/034 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Carboplatin Kabi należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki: − jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży; − gdy pacjentka karmi piersią; − jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że pacjent podczas leczenia będzie spożywał alkohol. Jeśli pacjenta boli głowa, ma zaburzenia świadomości, drgawki i zaburzenia widzenia (od nieostrego widzenia do utraty wzroku), należy zwrócić się do lekarza. Należy skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia skrajnego zmęczenia i duszności, wraz ze spadkiem liczby czerwonych krwinek (objawy niedokrwistości hemolitycznej), z lub bez zmniejszoną liczbą płytek krwi, nieprawidłowym sinieniem (małopłytkowość) i chorobą nerek objawiającą się skąpą ilością wydalanego moczu bądź jego brakiem (objawy zespołu hemolityczno- mocznicowego). Jeśli pacjent ma gorączkę (temperatura ciała jest równa bądź wyższa niż 38°C) lub dreszcze, które mogą być objawami infekcji, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Może pojawić się ryzyko zakażenia krwi. U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek wpływ leku Carboplatin Kabi na krew (układ krwiotwórczy) jest nasilony i przedłużony w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Lekarz będzie monitorował pacjenta częściej, w przypadku, gdy występują u niego zaburzenia czynności nerek. Podczas leczenia karboplatyną zostaną podane leki, które pomogą zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia mogącego zagrażać życiu powikłania, znanego jako zespół rozpadu guza, spowodowanego zaburzeniami biochemicznymi we krwi, wywołanymi rozpadem obumierających komórek rakowych, które uwalniają swoją zawartość do krwiobiegu. W przypadku wystąpienia którychkolwiek z wyżej wymienionych objawów, które nie zostały wcześniej omówione z lekarzem lub pielęgniarką, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę tak szybko, jak to możliwe przed otrzymaniem infuzji. Lek przed podaniem może być rozcieńczony innym roztworem. Należy omówić to z lekarzem i upewnić się, że jest on odpowiedni dla pacjenta. Carboplatin Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje którykolwiek z niżej wymienionych leków, gdyż mogą one wchodzić w interakcje z karboplatyną: − leki o potwierdzonym działaniu toksycznym na nerki (np. antybiotyki aminoglikozydowe); − leki, o których wiadomo, że uszkadzają zmysł słuchu lub równowagi (np. antybiotyki aminoglikozydowe, furosemid (stosowany w leczeniu niewydolności serca i obrzęków)); − leki obniżające aktywność układu odpornościowego (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus i inne leki przeciwnowotworowe); − szczepionki przeciwko żółtej febrze i inne żywe szczepionki; − leki rozrzedzające krew (np. warfaryna); − fenytoina i fosfenytoina (stosowane w leczeniu różnego rodzaju drgawek i napadów padaczkowych); − leki chelatujace (substancje wiążące karboplatynę, co prowadzi do obniżenia efektu jej działania); − diuretyki pętlowe (stosowane w leczeniu nadciśnienia i obrzęków). Carboplatin Kabi z jedzeniem, piciem i alkoholem Nie jest znane oddziaływanie leku Carboplatin Kabi z alkoholem. Należy skonsultować się z lekarzem odnośnie spożywania alkoholu podczas stosowania leku Carboplatin Kabi ze względu na możliwość wywierania wpływu przez lek na zdolność wątroby do przetwarzania alkoholu. NL/H/4319/001/IB/034 3 Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność W okresie ciąży i karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek z wyżej wymienionych stanów, które nie zostały wcześniej omówione z lekarzem lub pielęgniarką, zaleca się aby pacjent powiadomił lekarza lub pielęgniarkę tak szybko, jak to możliwe przed otrzymaniem infuzji. Ciąża Nie wolno stosować karboplatyny w okresie ciąży, chyba że lekarz wyraźnie wskaże inaczej. Badania na zwierzętach wykazały możliwe ryzyko wystąpienia nieprawidłowości w rozwoju płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży i przyjmuje karboplatynę, powinna omówić z lekarzem możliwe ryzyko działania leku na nienarodzone dziecko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia karboplatyną. Z uwagi na to, że karboplatyna może powodować uszkodzenia genetyczne, jeśli w trakcie leczenia karboplatyną pacjentka zajdzie w ciążę, zaleca się konsultacje genetyczne. Konsultacje genetyczne zaleca się również pacjentom planującym mieć dzieci po zakończeniu leczenia lekiem Carboplatin Kabi. Karmienie piersią Nie wiadomo czy karboplatyna przenika do mleka ludzkiego. Dlatego, podczas leczenia karboplatyną należy przerwać karmienie piersią. Płodność Karboplatyna może powodować uszkodzenia genetyczne. Kobietom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę przez stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Kobietom, które są w ciąży lub zachodzą w ciążę podczas leczenia, należy zapewnić konsultacje genetyczne. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni karboplatyną nie planowali mieć dzieci w trakcie i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Powinni oni też przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności. Należy poradzić się lekarza lub pielęgniarki przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Karboplatyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy zachować szczególną ostrożność podczas pierwszego podania, w szczególności, gdy pacjent doznaje zawrotów głowy lub nie czuje się pewnie.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza o zauważeniu jakichkolwiek z poniżej wymienionych objawów: − niespodziewane siniaki, krwawienia lub objawy zakażenia, takie jak ból gardła i wysoka temperatura; − silne swędzenie skóry (z wyraźnymi grudkami) lub opuchnięcie twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które może powodować trudności z przełykaniem lub oddychaniem (obrzęk naczynioruchowy) i uczucie jakby pacjent miał stracić przytomność; − zapalenie jamy ustnej i (lub) zapalenie błony śluzowej (np. ból warg lub owrzodzenie ust). Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów): − zahamowanie czynności szpiku kostnego charakteryzujące się znacznym spadkiem liczby białych krwinek, co zwiększa prawdopodobieństwo zakażenia (leukopenia, neutropenia); − zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko powstawania siniaków i występowania krwawień (trombocytopenia); − niedokrwistość (stan, w którym występuje zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, które prowadzi do zmęczenia); − osłabienie czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi) - lekarz może kontrolować stan pacjenta; − niewielka utrata słuchu (utrata słuchu w zakresie wysokich częstotliwości); NL/H/4319/001/IB/034 5 − nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby - lekarz może kontrolować stan pacjenta; − zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, które może prowadzić do dny moczanowej (hiperurykemia); − nudności i wymioty; − ból i skurcze brzucha; − niewyjaśnione uczucie zmęczenia lub osłabienie; − zmniejszenie stężenia soli we krwi (sodu, potasu, wapnia i magnezu) - lekarz może kontrolować stan pacjenta. Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów): − niespodziewane siniaki lub krwawienie (powikłanie krwotoczne); − biegunka, zaparcia, ból warg lub owrzodzenie ust (zapalenie błony śluzowej); − reakcje alergiczne obejmujące wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie skóry, swędzenie, wysoką temperaturę; − uczucie dzwonienia w uszach (szumy uszne), zaburzenia i utrata słuchu; − uczucie mrowienia (neuropatia obwodowa), osłabienie, uczucie drętwienia; − utrata włosów; − złe samopoczucie; − objawy grypopodobne; − utrata lub brak siły; − choroba płuc, blizny i zgrubienia w płucach, którym towarzyszą trudności z oddychaniem, czasami śmiertelne (śródmiąższowa choroba płuc), trudności w oddychaniu; − zmniejszenie odruchów kostno-stawowych; − zakażenia; − zaburzenia czucia; − zaburzenia smaku; − zaburzenia widzenia, w tym czasowa utrata wzroku; − zaburzenia sercowo-naczyniowe; − zaburzenia skóry; − swędząca wysypka (pokrzywka); − uczucie swędzenia (świąd), − czerwona wysypka (wysypka rumieniowata); − zaburzenia mięśniowo-szkieletowe; − schorzenia układu moczowego i narządów płciowych (zaburzenia układu moczowo-płciowego); − wzrost stężenia kreatyniny, bilirubiny i kwasu moczowego we krwi. Lekarz będzie monitorował zmiany. Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów): − nowotwory wywołane chemio- lub radioterapią (nowotwory wtórne); − gorączka i dreszcze bez widocznych objawów infekcji; − zaczerwienienie, opuchnięcie i ból lub obumarcie skóry w okolicy miejsca podania (reakcja w miejscu podania). Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów): − uczucie złego samopoczucia z wysoką temperaturą z powodu małej liczby białych krwinek (gorączka neutropeniczna); − utrata apetytu (jadłowstręt); − ciężkie zaburzenia czynności wątroby, uszkodzenie lub obumarcie komórek wątroby - lekarz może kontrolować stan pacjenta; − zapalenie nerwu wzrokowego, które może powodować całkowitą lub częściową utratę widzenia; − ciężkie reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne); NL/H/4319/001/IB/034 6 − objawy ciężkich reakcji alergicznych obejmują świszczący oddech lub ucisk na klatkę piersiową, opuchnięcie powiek, twarzy lub warg, nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, tachykardię, pokrzywkę, duszność, zawroty głowy i wstrząs anafilaktyczny; − niski poziom sodu we krwi (hiponatremia). Bardzo rzadko (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów): − niewydolność serca; − krwawienie w mózgu, które może prowadzić do udaru lub utraty świadomości; − nagła niedrożność tętnicy (zator), wysokie ciśnienie krwi, niskie ciśnienie krwi. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − zespół hemolityczno-mocznicowy (choroba charakteryzująca się ostrą niewydolnością nerek, zmniejszoną liczbą czerwonych krwinek (mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna) oraz małą liczbą płytek krwi); − niespodziewane siniaki, krwawienia lub objawy zakażenia; − odwodnienie; − ból warg lub owrzodzenia jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej); − skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, utrata wzroku lub zaburzenia widzenia, nieregularne bicie serca, niewydolność nerek lub nieprawidłowe wyniki badań krwi (objawy zespołu rozpadu guza, które mogą być spowodowane szybkim obumieraniem komórek guza) (patrz punkt 2); − grupa objawów, takich jak ból głowy, zaburzenia świadomości, drgawki i zaburzenia widzenia od nieostrego widzenia do utraty wzroku (objawy zespołu odwróconej tylnej leukoencefalopatii, rzadkiego zaburzenia neurologicznego); − zapalenie trzustki; − zakażenie płuc; − ból w klatce piersiowej, mogący być objawem potencjalnie ciężkiej reakcji alergicznej o nazwie zespół Kounisa. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Karboplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów: − z nadwrażliwością na substancję czynną lub inne związki zawierające platynę; − z ciężką mielosupresją; − z krwawiącymi guzami; − z uprzednio istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny •30 mL/min), chyba że w ocenie lekarza i pacjenta spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko; − u których jednocześnie stosowana jest szczepionka przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Ostrzeżenia Karboplatynę należy podawać pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Należy regularnie wykonywać badania morfologii krwi oraz badania czynnościowe nerek i wątroby. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego lub nieprawidłowej czynności nerek albo wątroby należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Podczas prowadzenia leczenia oraz na wypadek możliwych powikłań powinien być łatwo dostępny sprzęt diagnostyczny i leczniczy. Toksyczność hematologiczna W prawidłowych warunkach nie należy powtarzać kursów leczenia karboplatyną do infuzji częściej, niż co miesiąc. Leukopenia, neutropenia oraz trombocytopenia są zależne od dawki i zmniejszenia dawki. Należy często kontrolować ilość krwi obwodowej w trakcie leczenia karboplatyną oraz w przypadku toksyczności, do czasu wyzdrowienia. Mediana dni o najniższej wartości wyników badań to dzień 21. u pacjentów otrzymujących karboplatynę oraz dzień 15. u pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi. Zazwyczaj nie należy stosować ponownie terapii z użyciem karboplatyny, dopóki liczba leukocytów, neutrofilów oraz płytek krwi nie powróci do normy. Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie 4 tygodni od poprzedniego kursu leczenia karboplatyną i (lub) zanim liczba granulocytów obojętnochłonnych nie wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm3, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 płytek/mm3. Niedokrwistość występuje często i może się ona kumulować, bardzo rzadko wymaga transfuzji. NL/H/4319/001/IB/034 4 Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic-uremic syndrome, HUS) Zespół hemolityczno-mocznicowy jest działaniem niepożądanym zagrażającym życiu. Leczenie karboplatyną należy przerwać w przypadku wystąpienia jakichkolwiek pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek poziomu hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, podwyższony poziom bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactic dehydrogenase, LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu terapii i pacjent może wymagać dializy. U pacjentów uprzednio poddawanych leczeniu (w szczególności z cisplatyną) i (lub) z zaburzeniami czynności nerek, ciężkość mielosupresji jest podwyższona. W tej grupie pacjentów, początkowe dawki karboplatyny powinny być odpowiednio zmniejszone (patrz punkt 4.2), a efekty leczenia uważnie obserwowane poprzez częste wykonywanie badań morfologii krwi między kursami leczenia. Aby zmniejszyć działania addytywne, należy starannie zaplanować leczenie skojarzone karboplatyną z innymi mielosupresyjnymi formami leczenia w zakresie dawkowania i czasu podania. U pacjentów z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego konieczne może być zastosowanie wspomagającej terapii transfuzyjnej. U pacjentów leczonych karboplatyną zgłaszano niedokrwistość hemolityczną z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych. Może to prowadzić do zgonu. Przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) zgłaszano po upływie kilku lat od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych. Efekty mielosupresyjne mogą się sumować z efektami towarzyszącymi chemioterapii. Pacjenci z ciężką i trwałą mielosupresją są narażeni na wysokie ryzyko powikłań infekcyjnych, w tym zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi którekolwiek z tych zdarzeń, podawanie karboplatyny należy przerwać i rozważyć zmianę dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Karboplatyna może powodować zaburzenia czynności nerek i wątroby. Stosowanie bardzo dużych dawek karboplatyny (≥5 razy więcej od jednorazowej zalecanej dawki produktu leczniczego w monoterapii) było powodem ciężkich zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek. Nie wiadomo czy zastosowanie odpowiedniego programu nawadniania pacjenta mogłoby przyczynić się do uniknięcia tych objawów w odniesieniu do czynności nerek. W przypadku umiarkowanych do ciężkich zmian w testach czynnościowych nerek lub wątroby wymagane jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, działanie karboplatyny na układ krwiotwórczy było bardziej nasilone i dłuższe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W tej grupie ryzyka, terapia karboplatyną musi być stosowana ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.2). Chociaż nie zgromadzono dowodów klinicznych na sumowanie się nefrotoksyczności, nie zaleca się łączenia karboplatyny z aminoglikozydami lub innymi związkami o właściwościach uszkadzających nerki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek są bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których wystąpiła neurotoksyczność w wyniku wcześniejszej terapii cisplatyną. Choroba zarostowa żył wątrobowych Odnotowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), przy czym niektóre z nich były śmiertelne. Zaleca się obserwowanie, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, nie wynikające w oczywisty sposób z przerzutów do wątroby. NL/H/4319/001/IB/034 5 Reakcje alergiczne Podobnie jak podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, pojawiające się najczęściej w trakcie infuzji i wymagające przerwania infuzji oraz zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Zgłaszano niezbyt częste reakcje alergiczne na karboplatynę, np. wysypka rumieniowa, gorączka bez wyraźnej przyczyny lub świąd. Rzadko występowała anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktoidalne, w tym skurcz oskrzeli, pokrzywka i obrzęk twarzy. Reakcje krzyżowe, w niektórych przypadkach śmiertelne, odnotowywano w przypadku stosowania wszystkich związków platyny (patrz punkt 4.3 i 4.8). Pacjentów należy poddawać starannej obserwacji, czy nie występują u nich reakcje alergiczne i w razie potrzeby należy zastosować u nich właściwe leczenie wspomagające, z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i (lub) glikokortykosteroidów. Większe prawdopodobieństwo wystąpienia i ciężkiego przebiegu toksycznego działania karboplatyny występuje u pacjentów, którzy byli już poddani intensywnej terapii w ramach leczenia choroby oraz u pacjentów w złym stanie ogólnym lub w podeszłym wieku. Należy określić parametry czynnościowe nerek przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu terapii z zastosowaniem karboplatyny. Notowano przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej, co może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). Neurotoksyczność Obwodowa toksyczność neurologiczna jest na ogół powszechna i łagodna, ograniczona do parestezji i osłabienia głębokich odruchów ścięgnistych, mimo to, jej częstość występowania jest większa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i(lub) u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną. Obserwacja oraz badania neurologiczne powinny być przeprowadzane w regularnych odstępach. Po podawaniu większych, niż zalecane dawek karboplatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opisywano zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku. Zwykle kilka tygodni po odstawieniu dużych dawek produktu leczniczego następuje odzyskanie wzroku, całkowite, bądź w znacznym stopniu. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS) U pacjentów, otrzymujących karboplatynę w chemioterapii skojarzonej, zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). RPLS jest rzadkim, odwracalnym po odstawieniu leczenia, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może obejmować napad drgawkowy, nadciśnienie, ból głowy, dezorientację, ślepotę i inne zaburzenia widzenia i neurologiczne (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS opiera się na potwierdzeniu za pomocą obrazowania mózgu, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Ototoksyczność W trakcie leczenia karboplatyną zgłaszano przypadki zaburzeń słuchu. Ototoksyczność u dzieci Ototoksyczność może być nasilona u dzieci. Zgłaszano występowanie opóźnionych przypadków utraty słuchu u dzieci. W tej populacji pacjentów zaleca się prowadzenie długoterminowych uzupełniających badań audiometrycznych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka TLS, np. pacjentów ze zwiększoną proliferacją guza i wysoką podatnością na działanie środków cytotoksycznych, należy dokładnie obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. NL/H/4319/001/IB/034 6 Pacjenci w podeszłym wieku Badania z zastosowaniem terapii skojarzonej karboplatyny i cyklofosfamidu wykazały, że pacjenci w podeszłym wieku leczeni karboplatyną są bardziej podatni na rozwój ciężkiej małopłytkowości, niż młodsi pacjenci. U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek jest często obniżona, należy to wziąć pod uwagę podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2). Szczepionki Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z odpornością zaburzoną przez stosowanie chemioterapeutyków (w tym karboplatyny), może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać stosowania szczepień z użyciem żywych szczepionek u pacjentów otrzymujących karboplatynę. Należy stosować zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Inne Nie badano możliwości działania rakotwórczego karboplatyny, lecz zgłaszano, że związki o podobnym mechanizmie działania i mutagenności są rakotwórcze (patrz punkt 5.3). Nie udowodniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności karboplatyny u dzieci. Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Istnieją doniesienia, że premedykacja lekami przeciwwymiotnymi jest korzystna w zmniejszeniu częstości występowania i nasilenia tych objawów. Podczas przygotowywania i podawania karboplatyny nie należy stosować sprzętu zawierającego elementy aluminiowe (patrz punkt 6.2). Aluminium wchodzi w reakcję z karboplatyną powodując tworzenie się osadu i(lub) osłabienie działania. Aby zapobiec ciąży należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni również stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, ponieważ chromosomy w ludzkich plemnikach mogą ulec zniszczeniu z uwagi na możliwe działanie mutagenne karboplatyny. Jeżeli planowane jest potomstwo, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się konsultację w sprawie przechowywania nasienia. Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z karboplatyną.

Jednoczesne podawanie karboplatyny z innymi związkami mielosupresyjnymi lub z radioterapią może nasilać działanie mielosupresyjne karboplatyny i(lub) innych związków. Pacjenci poddani jednoczesnemu leczeniu innymi produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym mogą częściej doświadczać ciężkiej i przedłużonej mielotoksyczności spowodowanej zmniejszeniem klirensu nerkowego karboplatyny. Jednoczesne podawanie, które jest przeciwwskazane ­ Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie, które jest niezalecane ­ Żywe, atenuowane szczepionki (z wyjątkiem żółtej febry): ryzyko chorób układowych, mogących prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów o odporności zmniejszonej w wyniku choroby podstawowej. W takim przypadku (zapalenie istoty szarej rdzenia), należy stosować szczepionki inaktywowane. ­ Fenytoina, fosfenytoina: zwiększenie ryzyka wystąpienia drgawek spowodowane przez zmniejszenie absorpcji fenytoiny z układu pokarmowego przez cytotoksyczny produkt leczniczy albo ryzyko zwiększonej toksyczności lub utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego w wyniku zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne podawanie, które należy rozważyć ­ Leki chelatujące: obniżają działanie karboplatyny. NL/H/4319/001/IB/034 7 ­ Cyklosporyna (i przez ekstrapolację takrolimus i sirolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. ­ Aminoglikozydy: należy rozważyć jednoczesne podawanie karboplatyny z antybiotykami aminoglikozydowymi z powodu skumulowanej nefrotoksyczności i ototoksyczności, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. ­ Diuretyki pętlowe: należy rozważyć jednoczesne podawanie karboplatyny z diuretykami pętlowymi z powodu skumulowanej nefrotoksyczności i ototoksyczności. ­ Stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego jest powszechne ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych w przypadku chorób nowotworowych. Duża wewnątrzosobnicza zmienność krzepliwości w czasie choroby oraz możliwość interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, jeśli pacjent jest leczony antagonistami witaminy K (VKA), zwiększenia częstotliwości kontrolowania wartości INR (ang. International Normalised Ratio – międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i karboplatyny obserwowano wzrost wartości INR, dlatego zaleca się ostrożność i częstsze kontrolowanie wartości INR. Karboplatyna może wchodzić w reakcję z aluminium, tworząc czarny osad. Do przygotowywania lub podawania karboplatyny nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników lub zestawów dożylnych, zawierających części aluminiowe, które mogą wejść w kontakt z produktem leczniczym.

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych poniżej jest oparta na zbiorczych danych uzyskanych od 1 893 pacjentów, otrzymujących karboplatynę w monoterapii oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, z użyciem następujących kategorii częstotliwości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często: Zakażenia* Częstość nieznana: Zapalenie płuc Niezbyt często: Wtórne nowotwory złośliwe związane z leczeniem Bardzo często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość Często: Krwawienie* Rzadko: Gorączka neutropeniczna Częstość nieznana: Niewydolność szpiku kostnego, zespół hemolityczno-mocznicowy Często: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktoidalne Rzadko: Anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy Bardzo często: Hiperurykemia Rzadko: Hiponatremia, jadłowstręt Częstość nieznana: Odwodnienie, zespół rozpadu guza Często: Neuropatia obwodowa, parestezja, osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku Bardzo rzadko: Udar mózgu* Częstość nieznana: Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) Często: Zaburzenia widzenia, rzadkie przypadki utraty wzroku Rzadko: Zapalenie nerwu wzrokowego Bardzo często: Subkliniczne osłabienie ostrości słuchu, na które składała się utrata słyszenia dźwięków o wysokiej częstotliwości (4000- 8000 Hz) Często: Szumy uszne, ototoksyczność NL/H/4319/001/IB/034 8 Często: Zaburzenia sercowo-naczyniowe* Bardzo rzadko: Niewydolność serca* Częstość nieznana: Zespół Kounisa Bardzo rzadko: Zator*, nadciśnienie, niedociśnienie Często: Zaburzenia oddechowe, śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli Bardzo często: Nudności, wymioty, ból brzucha Często: Biegunka, zaparcia, choroby błony śluzowej Częstość nieznana: Zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki Rzadko: Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Często: Łysienie, choroby skóry, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Często: Zaburzenia układu moczowo-płciowego Bardzo często: Astenia Często: Objawy grypopodobne Niezbyt często: Gorączka i dreszcze bez oznak infekcji, martwica w miejscu wstrzyknięcia, odczyny w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie Bardzo często: Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zmniejszone stężenie potasu we krwi, zmniejszone stężenie wapnia we krwi, zmniejszone stężenie magnezu we krwi Często: Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi * Prowadzące do zgonu u <1% pacjentów, prowadzące do zgonu w powiązaniu ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi u <1% pacjentów uwzględniając niewydolność serca, zator, udar mózgu. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Po podaniu karboplatyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym zgłoszono występowanie nowotworów wtórnych (w tym białaczki promielocytowej, która wystąpiła 6 lat po monoterapii karboplatyną i poprzedzającym napromienianiu) (nie ustalono związku przyczynowego). Zaburzenia hematologiczne Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu leczniczego. U pacjentów z prawidłowymi wynikami początkowymi, u 25% pacjentów wystąpiła małopłytkowość z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm3, u 18% pacjentów wystąpiła neutropenia z liczbą granulocytów poniżej 1 000/mm3 oraz u 14% pacjentów wystąpiła leukopenia NL/H/4319/001/IB/034 9 z liczbą białych krwinek poniżej 2 000/mm3. Najniższe wartości morfologii krwi zwykle występują w 21. dniu leczenia. Jednoczesne stosowanie karboplatyny i innych mielosupresyjnych produktów leczniczych lub form leczenia, może nasilać zahamowanie czynności szpiku. Toksyczne działanie na szpik kostny jest silniejsze u wcześniej leczonych pacjentów, szczególnie u pacjentów leczonych cisplatyną i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii i małopłytkowości występuje u pacjentów w złym stanie ogólnym. Te objawy, mimo, że zazwyczaj odwracalne, spowodowały wystąpienie powikłań infekcyjnych i krwotocznych, odpowiednio u 4% i 5% pacjentów otrzymujących karboplatynę. Te powikłania doprowadziły do zgonu mniej niż 1% pacjentów. Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl występuje u 15% pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hemoglobiny. Wzrost liczby przypadków występowania niedokrwistości koreluje z ekspozycją pacjenta na karboplatynę. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne: Reakcje anafilaktyczne, czasami prowadzące do zgonu, mogą wystąpić najczęściej tuż po podaniu produktu leczniczego, są to: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie krwi, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Te reakcje są podobne do obserwowanych po podaniu innych produktów leczniczych, zawierających platynę i należy je leczyć przez zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Elektrolity: Zmniejszenie w surowicy stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu wystąpiło odpowiednio u 29%, 20%, 22% i 29% pacjentów. W szczególności zgłoszono przypadki wczesnej hiponatremii. Straty elektrolitów są niewielkie, przeważnie nie powodują żadnych objawów klinicznych w ich przebiegu. Neurologia: Po zakończeniu leczenia karboplatyną, u 4% pacjentów wystąpiła neuropatia obwodowa (głównie parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych). Ryzyko jest podwyższone u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną, jak również u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie karboplatyną. Klinicznie istotne zaburzenia czuciowe (np. zaburzenia widzenia i zmiana smaku) wystąpiły u 1% pacjentów. Częstotliwość występowania działań niepożądanych związanych z neurologią, wydaje się być podwyższona u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym. Może to być związane z dłuższą ekspozycją na kumulację produktu leczniczego. Zaburzenia ucha i błędnika Ototoksyczność: wady słuchowe niezwiązane z mową, z zaburzonym słyszeniem dźwięków o wysokiej częstotliwości (4000–8000 Hz) potwierdzone badaniami audiogramem, występowały z częstotliwością 15%. Zgłaszano występujące bardzo rzadko przypadki niedosłuchu. W trakcie leczenia karboplatyną może dojść do nasilenia utraty słuchu u pacjentów, u których występowały zaburzenia słuchu spowodowane wcześniejszym leczeniem cisplatyną. Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty wystąpiły u 65% pacjentów, a u jednej trzeciej z nich wymioty były ciężkie. U dodatkowych 15% pacjentów wystąpiły nudności. Pacjenci poddawani wcześniej leczeniu (w szczególności pacjenci leczeni wcześniej cisplatyną) są bardziej wrażliwi na występowanie wymiotów. NL/H/4319/001/IB/034 10 Nudności i wymioty zazwyczaj występują z opóźnieniem od 6 do 12 godzin po podaniu karboplatyny. Te objawy zazwyczaj mijają w ciągu 24 godzin po zakończeniu leczenia i zwykle ustępują lub można im zapobiec przez podanie leków przeciwwymiotnych. Wystąpienie wymiotów jest bardziej prawdopodobne podczas podawania karboplatyny w leczeniu skojarzonym z innymi lekami wywołującymi wymioty. Inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe powodujące ból, występowały u 8% pacjentów. Biegunka i zaparcia występowały u 6% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z prawidłowymi wynikami początkowymi, w tym podwyższone stężenie całkowitej bilirubiny u 5% pacjentów, AspAT u 15% pacjentów i fosfatazy alkalicznej u 24% pacjentów. Zmiany te były zazwyczaj łagodne i ustępowały samoistnie u około połowy pacjentów. Silne podwyższenie wyników badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów leczonych wysokimi dawkami karboplatyny i po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Rzadko: Po podaniu karboplatyny w dużych dawkach występowała ostra i piorunująca martwica hepatocytów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Podczas podawania karboplatyny w zwykłych dawkach, rozwój zaburzeń czynności nerek występował niezbyt często, pomimo podawania karboplatyny bez nawadniania dużą objętością płynów i (lub) wymuszonej diurezy. U 6% pacjentów obserwuje się wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi, u 14% pacjentów - wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz u 5% pacjentów - wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi. U około połowy pacjentów ten wzrost jest zazwyczaj łagodny i ustępuje samoistnie. Udowodniono, że najbardziej wrażliwym wskaźnikiem czynności nerek, u pacjentów otrzymujących karboplatynę, jest klirens kreatyniny. W trakcie leczenia z zastosowaniem karboplatyny u 27% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną klirens kreatyniny wynosił 60 mL/min, dochodzi do spadku klirensu kreatyniny. Częstość występowania oraz nasilenie nefrotoksyczności może zwiększać się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną. Nie jest jasne, czy odpowiednie nawodnienie pacjenta może przezwyciężyć to działanie, ale konieczne jest zmniejszenie dawkowania lub przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 41 do 59 mL/min) lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 21 do 40 mL/min). Stosowanie karboplatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny równym bądź mniejszym niż 20 mL/min. Inne działania niepożądane Po podaniu karboplatyny w terapii skojarzonej zgłaszano wtórne nowotwory o ostrym przebiegu. Czasami obserwowano łysienie, gorączkę i dreszcze, zapalenie błon śluzowych, osłabienie, złe samopoczucie, jak również zaburzenia smaku. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zaburzeń układu krążenia (niewydolność serca, zator) jak również pojedyncze przypadki zaburzeń krążenia mózgowego. Zgłaszano przypadki wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Reakcje miejscowe Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka, martwica w związku z wynaczynieniem). NL/H/4319/001/IB/034 11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.