Voriconazole Genoptim

Kiedy nie przyjmować leku Voriconazole Genoptim: − jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol, hydroksypropylobetadeks lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich przyjmowanych lub ostatnio przyjmowanych lekach, nawet tych dostępnych bez recepty lub ziołowych. Nie wolno przyjmować leku Voriconazole Genoptim jednocześnie z: • terfenadyną (stosowaną w leczeniu alergii), • astemizolem (stosowanym w leczeniu alergii), • cyzaprydem (stosowanym w zaburzeniach żołądkowych), • pimozydem (stosowanym w psychiatrii), • chinidyną (stosowaną w zaburzeniach rytmu serca), • iwabradyną (stosowaną w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca), • ryfampicyną (stosowaną w leczeniu gruźlicy), • efawirenzem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych raz na dobę, • karbamazepiną (stosowaną w leczeniu padaczki), • fenobarbitalem (stosowanym w bezsenności i leczeniu padaczki), • alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą stosowanymi w migrenie), • syrolimusem (stosowanym w transplantologii), • rytonawirem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych dwa razy na dobę, • zielem dziurawca (preparat ziołowy), • naloksegolem (stosowanym w leczeniu zaparć wywołanych w szczególności przez leki przeciwbólowe zwane opioidami (np. morfina, oksykodon, fentanyl, tramadol, kodeina)), • tolwaptanem (stosowanym w leczeniu hiponatremii (niskiego stężenia sodu we krwi) lub w celu spowolnienia pogarszania się czynności nerek u pacjentów z torbielowatym zwyrodnieniem nerek), • lurazydonem (stosowanym w leczeniu depresji), • finerenonem (stosowanym w leczeniu przewlekłej choroby nerek), • wenetoklaksem (stosowanym w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową- CLL). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Voriconazole Genoptim należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku: • stwierdzonej nadwrażliwości na inne azole; • choroby wątroby, również gdy wystąpiła w przeszłości. W przypadku choroby wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Genoptim. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Genoptim monitorować czynność wątroby pacjenta, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi; • rozpoznania kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca, wolnej częstości czynności serca lub w przypadku zmian w zapisie elektrokardiogramu (EKG), nazywanych zespołem wydłużonego odstępu QTc. Należy unikać jakiejkolwiek ekspozycji na światło słoneczne podczas leczenia. Ważne jest noszenie odzieży chroniącej przed ekspozycją na światło słoneczne oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem słonecznym (UV) o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF), gdyż mogą wystąpić objawy nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne (UV). Może to być dodatkowo zwiększone przez inne leki uwrażliwiające skórę na światło słoneczne, takie jak metotreksat. Te środki ostrożności dotyczą także dzieci. W czasie terapii lekiem Voriconazole Genoptim: • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi o oparzenie słoneczne o wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze o ból kości Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Genoptim może spowodować raka skóry. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy „niedoczynności nadnerczy”, w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów steroidowych, na przykład kortyzolu, do których należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy „zespołu Cushinga”, w którym organizm wytwarza zbyt dużo hormonu kortyzolu, co może prowadzić do takich objawów jak: przyrost masy ciała, tłusty garb między ramionami, zaokrąglona twarz, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, piersiach i ramionach, ścieńczenie skóry, łatwe powstawanie siniaków, wysokie stężenie cukru we krwi, nadmierne owłosienie, nadmierne pocenie się, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz powinien regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą badań krwi. Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Genoptim nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat. Lek Voriconazole Genoptim a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty. Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim mogą zmieniać jego działanie, jak również Voriconazole Genoptim może wpływać na działanie innych leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim: • Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 100 mg dwa razy na dobę • Glasdegib (stosowany w leczeniu raka) - jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz będzie często kontrolował rytm serca. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ o ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim (jeżeli jednak będzie to konieczne należy dostosować dawki worykonazolu): • Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy monitorować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny. • Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Genoptim, należy monitorować jej stężenie we krwi oraz rozważyć dostosowanie dawkowania. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ może być konieczne dostosowanie lub monitorowanie dawkowania tych leków i (lub) leku Voriconazole Genoptim, w celu upewnienia się czy nadal działają: • warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) (stosowane do zmniejszenia krzepliwości krwi), • cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu), • takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu), • pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd) (stosowane w cukrzycy), • statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna) (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), • benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam) (stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie), • omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów), • doustne środki antykoncepcyjne (jeśli lek Voriconazole Genoptim przyjmowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak: nudności, zaburzenia miesiączkowania), • alkaloidy barwinka (Vinca) (np. winkrystyna i winblastyna) (stosowane w leczeniu nowotworów), • inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib (stosowane w leczeniu nowotworów) • tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki) • indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), • nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina) (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), (niektórych dawek efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim), • metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny), • alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sulfentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych), • oksykodon oraz inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym lub silnym bólu), • niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak) (stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych), • flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych), • ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepach), • letermowir (stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego), • iwakaftor: stosowany w leczeniu mukowiscydozy, • flukloksacylina (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Ciąża i karmienie piersią Nie wolno stosować leku Voriconazole Genoptim w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas leczenia lekiem Voriconazole Genoptim kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Voriconazole Genoptim należy niezwłocznie skontaktować się lekarzem. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Voriconazole Genoptim może wywoływać zaburzenia widzenia oraz nieprawidłową reakcję na światło. W takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich zaburzeń. Voriconazole Genoptim zawiera sód Lek zawiera 88,74 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 4,44 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Voriconazole Genoptim zawiera hydroksypropylobetadeks Jeśli pacjent ma chorobę nerek, powinien porozmawiać ze swoim lekarzem zanim zacznie przyjmować lek.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza. Ciężkie działania niepożądane - należy niezwłocznie przerwać przyjmowanie leku Voriconazole Genoptim i skontaktować się z lekarzem: − Wysypka − Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − Zapalenie trzustki Inne działania niepożądane Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób: − Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia barwnego, nieprawidłowa tolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami) − Gorączka − Wysypka − Nudności, wymioty, biegunka − Ból głowy − Obrzęk obwodowy − Bóle brzucha − Trudności w oddychaniu − Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób: − Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie − Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu czerwonych (czasami związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi − Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi − Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy − Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy − Krwotok siatkówkowy − Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia − Niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach − Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg − Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby − Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry − Swędzenie − Łysienie − Ból pleców − Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek − Oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce − Rak skóry Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób: − Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych − Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej − Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów − Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy − Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp − Zaburzenia równowagi lub koordynacji − Obrzęk mózgu − Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego − Zmniejszona wrażliwość na dotyk − Zaburzenia smaku − Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy − Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych − trzustki i dwunastnicy, obrzęki zapalenie języka − Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa − Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek − Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi impulsami elektrycznymi − Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG) − Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk − Reakcja w miejscu podania wlewu − Reakcja alergiczna lub przesadna odpowiedź immunologiczna − Zapalenie tkanki otaczającej kość Rzadkie: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób: − Nadczynność tarczycy − Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby − Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych − Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło − Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego − Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu) - Reakcja alergiczna zagrażająca życiu - Zaburzenia krzepliwości krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry − Małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub „rogami” Częstość nieznana: − Piegi i plamy barwnikowe Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: − Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry. Podczas podawania leku Voriconazole Genoptim we wlewie niezbyt często dochodziło do występowania objawów niepożądanych (uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz uczucie braku tchu). W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zadecydować o przerwaniu podawania leku. W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Genoptim na wątrobę i nerki czynność tych narządów powinna być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy także poinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca. Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem Voriconazole Genoptim przez długi czas. Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne wizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano częściej u dzieci. W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane z produktami leczniczymi, których metabolizm w dużym stopniu zależy od CYP3A4 i dla których podwyższone stężenie w osoczu wiąże się z poważnymi i/lub zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5): • terfenadyna, astemizol, • cyzapryd, • pimozyd, lurazydon, • chinidyna, • iwabradyna, • alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina), • syrolimus, • naloksegol, • tolwaptan, • finerenon, • wenetoklaks: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane na początku leczenia i podczas fazy dostosowywania dawki wenetoklaksu. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco obniżają stężenie worykonazolu w osoczu: • Jednoczesne podanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem i zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). • Efawirenz: Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje na temat jednoczesnego stosowania worykonazolu i niższych dawek efawirenzu znajdują się w punkcie 4.4. • Rytonawir: Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z niższymi dawkami rytonawiru znajdują się w punkcie 4.4.

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu worykonazolu pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3) Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: • wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, • kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, • bradykardia zatokowa, • objawowe arytmie, • jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzja dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne • Fototoksyczność Ponadto, worykonazol był związany z fototoksycznością, w tym z reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne i pseudoporfiria. Istnieje potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowali środki ochronne, takie jak odzież chroniąca przed światłem słonecznymi preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o wysokim współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. • Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) opisano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej punkt "Długotrwałe leczenie"). • Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy Odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole, włączając worykonazol. Przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole bez lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidu i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). Zespół Cushinga z następującą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej zgłaszano również u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy. Długotrwałe leczenie Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1). W odniesieniu do długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. • Poważne dermatologiczne reakcje niepożądane (w tym SCC) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu zwiększy stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększy ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu i ryzyko reakcji niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Zawartość sodu Każda fiolka z produktem leczniczym zawiera 88,74 mg sodu, co odpowiada 4,44% maksymalnego dziennego spożycia sodu zalecanego przez WHO dla osoby dorosłej, wynoszącego 2 g. Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Voriconazole Genoptim jest uważany za produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli. Hydroksypropylobetadeks U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”) i uporządkowane według klasy terapeutycznej. Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Produkt leczniczy Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Leki zobojętniające sok żołądkowy Cymetydyna (400 mg BID) [nieswoisty inhibitor CYP450; zwiększa pH soku żołądkowego] Worykonazol Cmax • 18% Worykonazol AUC• • 23% Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax • 116% Omeprazol AUC• • 280% Worykonazol Cmax • 15% Worykonazol AUC• • 41% Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę. Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Worykonazol Cmax i AUC• ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC• ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Chinidyna [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD) Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Worykonazol Cmax i AUC• ↔ Worykonazol Cmax i AUC• ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 350 mg BID)* 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* Worykonazol Cmax • 69% Worykonazol AUC• • 78% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax • 4% Worykonazol AUC• • 32% Ryfabutyna Cmax• 195% Ryfabutyna AUC• • 331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax • 104% Worykonazol AUC• • 87% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax • 93% Worykonazol AUC• • 96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwnowotworowe Glasdegib [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Tretynoina [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dasatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4). Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego w osoczu, powodując neurotoksyczność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka różyczkowego. Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg stosowana jednocześnie z worykonazolem w dawce 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było w przybliżeniu dwukrotne. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* Worykonazol Cmax • 49% Worykonazol AUC• • 69% Fenytoina Cmax • 67% Fenytoina AUC• • 81% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax • 34% Worykonazol AUC• • 39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Leki przeciwcukrzycowe Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax • 57% Worykonazol AUC• • 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC• ND Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu. Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Terfenadyna [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie terfenadyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC• ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC• ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC• ↔ Worykonazol Cmax • 66% Worykonazol AUC• • 82% Rytonawir Cmax • 25% Rytonawir AUC• • 13% Worykonazol Cmax • 24% Worykonazol AUC• • 39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax • 38% Efawirenz AUC• • 44% Worykonazol Cmax • 61% Worykonazol AUC• • 77% W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC• • 17% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax • 23% Worykonazol AUC• • 7% Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty i inhibitory CYP3A4 lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Ustalenia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol sugerują, że NNRTI może indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Pimozyd [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwwirusowe Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-• • 3,7- krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax • 3,8-krotnie Midazolam AUC0-• • 10,3- krotnie Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Iwabradyna [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do ergotyzmu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie cyzaprydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Worykonazol AUC0-• • 59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Ewerolimus [również substrat P-gp] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Cyklosporyna Cmax • 13% Cyklosporyna AUC• • 70% Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax • 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-• • 11-krotnie Takrolimus Cmax • 117% Takrolimus AUCt • 221% Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol prawdopodobnie zwiększa w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-ibuprofen Cmax • 20% S-ibuprofen AUC0-• • 100% Diklofenak Cmax • 114% Diklofenak AUC0-• • 78% Zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki NLPZ. Opioidy Opiaty długo działające [substraty CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Oksykodon Cmax • 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-• • 3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opiatów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax • 31% R-metadon (aktywny) AUC• • 47% S-metadon Cmax • 65% S-metadon AUC• • 103% Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QTc, i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Opiaty krótko działające [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. w skojarzeniu z naloksonem) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 •g/kg mc.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Alfentanyl AUC0-• • 6-krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Fentanyl AUC0-• • 1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opiatów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Doustne środki antykoncepcyjne Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / etynyloestradiol (1 mg / 0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax • 36% Etynyloestradiol AUC• • 61% Noretysteron Cmax • 15% Noretysteron AUC• • 53% Worykonazol Cmax • 14% Worykonazol AUC• • 46% Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych. Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax • 11% Prednizolon AUC0-• • 34% Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów, narządów i częstości występowania. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Często: zapalenie zatok Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy 21 Często: rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*, ** Częstość nieznana: * Często: agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość Niezbyt często: niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy -niowe Niezbyt często: nadwrażliwość Rzadko: reakcja anafilaktyczna Niezbyt często: niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy Rzadko: nadczynność tarczycy Bardzo często: obrzęk obwodowy Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia Często: depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania Bardzo często: ból głowy Często: drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy Niezbyt często: obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku Rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs 22 Bardzo często: upośledzenie widzenia6 Często: krwotok do siatkówki Niezbyt często: choroby nerwu wzrokowego7,tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek Rzadko: zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki Niezbyt często: niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia Niezbyt często: migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa Rzadko: torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy Często: niedociśnienie, zapalenie żył Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych Bardzo często: zespół zaburzeń oddechowych 9 Często: ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc Zaburzenia biegunka, zapalenie warg, zapalenie żołądka i jelit wymioty, bóle niestrawność, otrzewnej, brzucha, zaparcia, zapalenie trzustki, nudności zapalenie dziąseł opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka 23 Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Często: żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 Niezbyt często: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Bardzo często: wysypka Często: złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** Niezbyt często: zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema Rzadko: toksycznomartwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate* Często: ból pleców Niezbyt często: Zapalenie stawów, zapalenie okostnej*,** Częstość nieznana: zapalenie okostnej* Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz Niezbyt często: martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek Bardzo często: gorączka Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze Niezbyt często: reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne 24 Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi *Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3 W tym sztywność karku i tężyczka. 4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5 W tym akatyzja i parkinsonizm. 6 Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8 Patrz punkt 4.4. 9 W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związanej z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). 25 Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia worykonazolem powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzja dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) oraz od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. 26 „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.