Voriconazole Accordpharma

Kiedy nie przyjmować leku Voriconazole Accordpharma: - jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub na hydroksypropylobetadeks, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, nawet tych, które są dostępne bez recepty, lub lekach roślinnych. Nie stosować leku Voriconazole Accordpharma jednocześnie z żadnym z następujących leków: - terfenadyna (stosowana w leczeniu alergii) - astemizol (stosowany w leczeniu alergii) - cyzapryd (stosowany w zaburzeniach żołądkowych) - pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych) - chinidyna (stosowana w zaburzeniach rytmu serca) - iwabradyna (stosowana w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca) - ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy) - efawirenz (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawce 400 mg i większej, przyjmowanej raz na dobę - karbamazepina (stosowana w leczeniu padaczki) - fenobarbital (stosowany w leczeniu ciężkiej bezsenności i padaczki) - alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina; stosowane w leczeniu migreny) - syrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu) - rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawce 400 mg i większej, przyjmowanej dwa razy na dobę - ziele dziurawca zwyczajnego (lek ziołowy) - naloksegol [stosowany w leczeniu zaparć spowodowanych przez leki przeciwbólowe z grupy opioidów (np. morfinę, oksykodon, fentanyl, tramadol, kodeinę)] - tolwaptan [stosowany w leczeniu hiponatremii (stanu niskiego stężenia sodu we krwi) lub w celu spowolnienia ogarszania się czynności nerek u pacjentów z wielotorbielowatością nerek] - lurazydon (stosowany w leczeniu depresji) - finerenon (stosowanym w leczeniu przewlekłej choroby nerek), - wenetoklaks [stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, (CLL, ang. chronic lymphocytic leukaemia)]. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Voriconazole Accordpharma należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: - u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na inne leki z grupy azoli - pacjent ma lub miał kiedykolwiek chorobę wątroby; pacjentowi z chorą wątrobą lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Accordpharma; lekarz powinien także kontrolować czynność wątroby pacjenta stosującego Voriconazole Accordpharma, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi - u pacjenta stwierdzono kardiomiopatię, nieregularną pracę serca, wolną częstość rytmu serca lub nieprawidłowość w zapisie elektrokardiogramu (EKG) określaną jako „zespół wydłużonego odstępu QTc”. Podczas leczenia należy unikać narażenia na działanie światła słonecznego. Ważne jest osłanianie obszarów skóry narażonych na działanie słońca, a także stosowanie kremów z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF), gdyż może wystąpić zwiększona wrażliwość skóry na promieniowanie UV. Może to być dodatkowo zwiększone przez inne leki uwrażliwiające skórę na światło słoneczne, takie jak metotreksat. Te środki ostrożności mają również zastosowanie u dzieci. W trakcie leczenia lekiem Voriconazole Accordpharma: - należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpią następujące objawy: - oparzenie słoneczne - wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze na skórze - ból kości. Jeśli wystąpią opisane powyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może zadecydować o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko wystąpienia raka skóry podczas długotrwałego stosowania leku Voriconazole Accordpharma. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy niedoczynności nadnerczy; w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów steroidowych, na przykład kortyzolu; do których należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy „zespołu Cushinga”, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo hormonu o nazwie kortyzol, co może prowadzić do takich objawów, jak: przyrost masy ciała, pojawienie się garbu tłuszczowego między łopatkami, zaokrąglenie twarzy, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, klatce piersiowej i rękach, ścieńczenie skóry, zwiększona skłonność do tworzenia się siniaków, zwiększone stężenie cukru we krwi, nadmierny porost włosów, nadmierne pocenie się, należy poinformować o tym lekarza. Lekarz powinien kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą odpowiednich badań krwi. Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Accordpharma nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat. Lek Voriconazole Accordpharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym lekach wydawanych bez recepty. Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Accordpharma mogą zmieniać jego działanie, jak również lek Voriconazole Accordpharma może wpływać na działanie innych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje poniższy lek, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego stosowania równocześnie z lekiem Voriconazole Accordpharma: - rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV) w dawkach 100 mg, przyjmowanych dwa razy na dobę. - glasdegib (stosowany w leczeniu nowotworów) — jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz zleci częste monitorowanie rytmu serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, ponieważ w miarę możliwości należy unikać ich stosowania równocześnie z lekiem Voriconazole Accordpharma. Może być również konieczna modyfikacja dawki worykonazolu: - ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy); jeśli pacjent jest już leczony ryfabutyną, konieczne będzie kontrolowanie morfologii krwi i obserwacja pod względem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny - fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki); jeśli pacjent jest już leczony fenytoiną, konieczne będzie kontrolowanie stężenia fenytoiny we krwi w trakcie leczenia lekiem Voriconazole Accordpharma, a także może być konieczna modyfikacja dawki. Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, powinien powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być konieczna modyfikacja lub kontrolowanie dawkowania w celu upewnienia się, czy te leki i (lub) lek Voriconazole Accordpharma nadal wywierają pożądane działanie: - warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol; stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi) - cyklosporyna (stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu) - takrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu) - pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd; stosowane w leczeniu cukrzycy) - statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna; stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) - benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam; stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie) - omeprazol (stosowany w leczeniu choroby wrzodowej) - doustne środki antykoncepcyjne (jeśli Voriconazole Accordpharma stosuje się jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak nudności lub zaburzenia miesiączkowania) - alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna; stosowane w leczeniu nowotworów) - inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) (stosowane w leczeniu nowotworów) - tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki) - indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV) - nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina; stosowane w leczeniu zakażenia HIV) (niektórych dawek efawirenzu NIE można przyjmować wraz z lekiem Voriconazole Accordpharma) - metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny) - alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sufentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych) - oksykodon i inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym lub silnym bólu ) - niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak; stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych) - flukonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych) - ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządu) - letermowir [stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego] - iwakaftor: stosowany w leczeniu mukowiscydozy - flukloksacylina (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Voriconazole Accordpharma w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli podczas stosowania leku Voriconazole Accordpharma pacjentka zajdzie w ciążę, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Voriconazole Accordpharma może wywoływać niewyraźne widzenie oraz powodującą dyskomfort nadwrażliwość na światło. Nie należy wówczas prowadzić pojazdów, używać narzędzi ani obsługiwać maszyn. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy skontaktować się z lekarzem. Lek Voriconazole Accordpharma zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek Voriconazole Accorpharma zawiera cyklodekstryny Ten lek zawiera 2060,0 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 103 mg/ml rozpuszczony w 20 ml.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Występujące działania niepożądane w większości przypadków są lekkie i przemijające. Jednak niektóre z nich mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc medyczna. Ciężkie działania niepożądane — należy przerwać stosowanie leku Voriconazole Accordpharma i natychmiast zwrócić się do lekarza • wysypka • żółtaczka, zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby • zapalenie trzustki. Inne działania niepożądane Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób: • upośledzenie widzenia (zmiana w widzeniu w tym niewyraźne widzenie, zmiany widzenia kolorów, nietolerancja na światło, daltonizm, zaburzenia oka, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła, ślepota nocna, oscylopsja, widzenie błysków, aura wzrokowa, pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zwężenie pola widzenia, mroczki przed oczami) • gorączka • wysypka • nudności, wymioty, biegunka • ból głowy • obrzęk kończyn • ból brzucha • trudności w oddychaniu • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób: • zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie • mała liczba niektórych krwinek, w tym znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (czasem o podłożu immunologicznym) i (lub) białych krwinek (czasem przebiegające z gorączką), mała liczba płytek krwi biorących udział w procesie krzepnięcia krwi • małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi • niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy • drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy • krwawienie w oku • zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia • niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) • trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (ust, warg i wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach • zaparcia, niestrawność, zapalenie warg • żółtaczka, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby • wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry • świąd • wypadanie włosów • ból pleców • niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek. • oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce • rak skóry Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób: • objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych • zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej • powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów • zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy • zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp • zaburzenia równowagi lub koordynacji • obrzęk mózgu • podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego • zmniejszona wrażliwość na dotyk • zaburzenia smaku • niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy • zapalenie niektórych narządów wewnętrznych — trzustki i dwunastnicy, obrzęki zapalenie języka • powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa • zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) • zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek • bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca czasami z nieprawidłowymi impulsami elektrycznymi • nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG) • zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi • skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu wysypka pęcherzykowa i owrzodzenie skóry i błon śluzowych, szczególnie w jamie ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub fioletowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk • reakcja w miejscu podawania wlewu • reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna. • zapalenie tkanki otaczającej kość Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób: • nadczynność tarczycy • pogorszenie czynności mózgu stanowiące ciężkie powikłanie choroby wątroby • uszkodzenie nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolne ruchy gałek ocznych • reakcja nadwrażliwości na światło objawiająca się powstawaniem pęcherzy • choroba, w przebiegu której układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego • zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia przewodnictwa (czasami mogące zagrażać życiu) • zagrażająca życiu reakcja alergiczna • zaburzenia układu krzepnięcia • alergiczne reakcje skórne (czasami ciężkie), w tym szybko postępujący obrzęk skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej oraz tkanek znajdujących się pod błoną śluzową, swędzące lub bolesne obszary pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba powodująca oddzielanie się dużych powierzchni naskórka, najbardziej zewnętrznej warstwy skóry, od niższych warstw skóry • skóra pokryta łuskami, czasem zgrubiałymi ostrymi wypustkami lub „rogami”. Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • piegi i pigmentowe plamy na skórze. Inne istotne działania niepożądane, których częstość występowania nie jest znana, lecz których wystąpienie należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: • czerwone, łuszczące się plamy lub zmiany skórne w kształcie pierścienia, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej określanej jako toczeń rumieniowaty skóry. Podczas podawania worykonazolu we wlewie niezbyt często dochodziło do występowania reakcji niepożądanych z tym związanych (m.in. uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz uczucie braku tchu). W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zadecydować o przerwaniu podawania leku we wlewie. W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Accordpharma na wątrobę i nerki, lekarz powinien kontrolować u pacjenta czynność tych narządów za pomocą odpowiednich badań krwi. Należy także powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpią bóle brzucha lub zmiany konsystencji stolca. U pacjentów leczonych długotrwale lekiem Voriconazole Accordpharma notowano przypadki raka skóry. Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne w wyniku narażenia na działanie światła lub promieniowania słonecznego częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zadecydować o konieczności regularnych kontroli. U dzieci obserwowano również częściej występujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwskazane w przypadku produktów leczniczych, których metabolizm jest w dużym stopniu zależny od substratów CYP3A4 i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5): • terfenadyna, astemizol • cyzapryd • pimozyd, lurazydon • chinidyna • iwabradyna • alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina) • syrolimus • naloksegol • tolwaptan • finerenon • wenetoklaks: Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku stosowania oraz w fazie dostosowania. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu: - Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem i zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Efawirenz: - Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek efawirenzu przedstawiono w punkcie 4.4). Rytonawir: - Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużych dawkach (400 mg dwa razy na dobę i większych) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek rytonawiru przedstawiono w punkcie 4.4).

Reakcje nadwrażliwości Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8). Czas trwania leczenia Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie leków, które mogą przyczyniać się do wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, takimi jak: - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; - kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; - bradykardia zatokowa; - objawowe zaburzenia rytmu serca; - równoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc. Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.2). W grupie zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym oceniono wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu przekraczającej maksymalnie 4-krotnie zwykłą dawkę dobową. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych w czasie leczenia worykonazolem obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki zaburzeń czynności wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Wśród pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka wystąpiły przemijające zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Kontrolowanie czynności wątroby Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma, a także co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane (patrz punkt 4.2), badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach badań czynności wątroby. Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma należy zakończyć, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne • Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznymi stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma. • Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accordpharma i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazole Accordpharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe). • Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accordpharma (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Accordpharma (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accordpharma (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane dotyczące wzroku Obserwowano przypadki długotrwałych działań niepożądanych dotyczących wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznymi występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kontrolowanie czynności nerek Należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić badania laboratoryjne, w szczególności oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy. Kontrolowanie czynności trzustki Pacjentów, szczególnie dzieci, obarczonych czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (np. niedawna chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych) należy uważnie obserwować podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć wykonanie badania aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej dwóch lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku dwóch lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano wyższy odsetek przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych należy kontrolować czynność wątroby. U dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być ograniczona. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny podczas jej równoczesnego stosowania z worykonazolem. Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Podczas równoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP450) Podczas równoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrolę pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P) Nie zaleca się równoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ jest spodziewane, że worykonazol będzie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Podczas równoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrole pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4) Podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl) (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie, a w opublikowanym niezależnym badaniu dotyczącym równoczesnego stosowania worykonazolu i fentanylu wykazano, że zwiększa się wówczas średnia wartość AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej). Długo działające opioidy (substraty CYP3A4) Podczas równoczesnego podawania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) Równoczesne podawanie drogą doustną worykonazolu i flukonazolu powodowało u osób zdrowych istotne zwiększenie wartości Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości podawania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować to działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za ,,wolny od sodu’’. Cyklodekstryny Ten produkt leczniczy zawiera 2060,0 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 103 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml. Cyklodekstryny to substancje pomocnicze, które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Podczas opracowywania i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego wzięto pod uwagę aspekty bezpieczeństwa cyklodekstryn.

Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450, a także hamuje ich aktywność. Inhibitory i induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeśli nie wskazano inaczej, badania dotyczące interakcji między lekami były prowadzone u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny wielokrotnie podając doustnie worykonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę (BID). Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podawania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc. Ponieważ istnieje również możliwość, że stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (określonych leków przeciwhistaminowych, chinidyny, cyzaprydu, pimozydu i iwabradyny), równoczesne podawanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3). Tabela interakcji W poniższej tabeli wymieniono interakcje pomiędzy worykonazolem i innymi produktami leczniczymi (dawkowanie raz na dobę oznaczono skrótem „QD”, dwa razy na dobę jako „BID”, trzy razy na dobę skrótem „TID”, a nieokreśloną częstość dawkowania jako „ND”) i uszeregowane według grup terapeutycznych. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdka (*) wskazuje interakcję dwukierunkową. Wartości AUCƮ, AUCt oraz AUC0-∞ odzwierciedlają pole powierzchni pod krzywą pomiędzy kolejnymi dawkami, odpowiednio od wartości zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar oraz od czasu zero do nieskończoności. Produkt leczniczy Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Leki zobojętniające sok żołądkowy Cymetydyna (400 mg BID) Worykonazol Cmax ↑18% Nie ma konieczności [nieswoisty inhibitor CYP450; zwiększa pH soku Worykonazol AUCɽ↑ 23% dostosowywania dawki. żołądkowego] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCɽ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCɽ↑ 41% Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem Worykonazol może również u pacjentów przyjmujących już hamować działanie innych omeprazol w dawkach 40 mg lub inhibitorów pompy protonowej większych, zmniejszyć dawkę będących substratami omeprazolu o połowę. CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCɽ ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Chinidyna [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD) Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔ Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 350 mg BID)* 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓69% Worykonazol AUCɽ ↓ 78% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCɽ ↓ 32% Ryfabutyna Cmax ↑195% Ryfabutyna AUCɽ ↑ 331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑104% Worykonazol AUCɽ ↑87% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓93% Worykonazol AUCɽ ↓ 96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwnowotworowe Glasdegib [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Tretynoina [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dasatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4). Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego w osoczu, powodując neurotoksyczność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka różyczkowego. Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg stosowana jednocześnie z worykonazolem w dawce 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było w przybliżeniu dwukrotne. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓49% Worykonazol AUCɽ ↓ 69% Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCɽ ↑ 81% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax↑ 34% Worykonazol AUCɽ ↑ 39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Leki przeciwcukrzycowe Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCɽ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCɽ ND Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu. Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Terfenadyna [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie terfenadyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCɽ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCɽ ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUCɽ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCɽ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓25% Rytonawir AUC ɽ ↓13% Worykonazol Cmax ↓24% Worykonazol AUC ɽ ↓ 39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUCɽ ↑ 44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUCɽ ↓ 77% W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCɽ ↑17% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUCɽ ↓ 7% Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty i inhibitory CYP3A4 lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Ustalenia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol sugerują, że NNRTI może indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Pimozyd [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki przeciwwirusowe Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotnie Midazolam AUC 0-∞ ↑ 10,3-krotnie Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Iwabradyna [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do ergotyzmu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie cyzaprydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Ewerolimus [również substrat P-gp] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Cyklosporyna Cmax ↑13% Cyklosporyna AUCɽ ↑ 70% Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol prawdopodobnie zwiększa w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-ibuprofen Cmax ↑ 20% S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑114% Diklofenak AUC 0-∞ ↑ 78% Zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki NLPZ. Opioidy Opiaty długo działające [substraty CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opiatów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R- metadon (aktywny) AUCɽ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑65% S-metadon AUCɽ ↑ 103% Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QTc, i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Opiaty krótko działające [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. w skojarzeniu z naloksonem) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opiatów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Doustne środki antykoncepcyjne Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / etynyloestradiol (1 mg / 0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCɽ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑15% Noretysteron AUCɽ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑14% Worykonazol AUCɽ ↑ 46% Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych. Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych pacjentów opiera się na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących zastosowania zapobiegawczego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią lub aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, niewydolność oddechowa i ból brzucha. Działania niepożądane miały zasadniczo nasilenie od lekkiego do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic podczas analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w zależności od wieku, rasy i płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ponieważ większość badań była prowadzona metodą otwartej próby, w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z dowolnej przyczyny u 1873 dorosłych w połączonych badaniach działania leczniczego (1603) i badaniach dotyczących zastosowania profilaktycznego (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem. Często: Zapalenie zatok Niezbyt często: Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy Często: Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ wy skóry in situ 20 Często: lub choroba Bowena) *,** Często: Agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość Niezbyt często: Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia Rzadko: Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe Niezbyt często: Nadwrażliwość Rzadko: Reakcja rzekomoanafilaktyczna Niezbyt często: Niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy Rzadko: Nadczynność tarczycy Bardzo często: Obrzęk obwodowy Często: Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia Często: Depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania Bardzo często: Ból głowy Często: Drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy Niezbyt często: Obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipoestezja, zaburzenia smaku Rzadko: Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrégo, oczopląs Bardzo często: Upośledzenie widzenia6 Często: Krwotok do siatkówki Niezbyt często: Zaburzenia dotyczące nerwu wzrokowego7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek Rzadko: Zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki Niezbyt często: Niedosłuch, zawroty głowy, szumy uszne Często: Nadkomorowe zaburzenia rytmu, tachykardia, bradykardia Niezbyt często: Migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz nadkomorowy Rzadko: Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy Często: Niedociśnienie, zapalenie żył Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych Bardzo często: Niewydolność oddechowa9 Często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc i śródpiersia obrzęk płuc 21 Bardzo często: Biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności Często: Zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł Niezbyt często: Zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie języka Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często: Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 Niezbyt często: Niewydolność wątroby, hepatomegalia, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Bardzo często: Wysypka Często: Złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa, świąd, rumień, objawy fototoksyczności* * Niezbyt często: Zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, wyprysk Rzadko: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Częstość nieznana: Toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy barwnikowe soczewicowate* Często: Ból pleców Niezbyt często: Zapalenie stawów, Zapalenie okostnej*,* Często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz Niezbyt często: Martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek Bardzo często: Gorączka Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, astenia, dreszcze Niezbyt często: Reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne Często: Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie cholesterolu we krwi * Zdarzenia niepożądane zidentyfikowane po wpkrrowwi adzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3 W tym sztywność karku i tężyczka. 4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz encefalopatia metaboliczna. 5 W tym akatyzja i parkinsonizm. 6 Patrz „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7 Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego. Patrz punkt 4.4. 8 Patrz punkt 4.4. 9 W tym duszność oraz duszność wysiłkowa. 22 10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby oraz hepatotoksyczność. 11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk ust. Opis wybranych działań niepożądanych Upośledzenie widzenia W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano Upośledzenie widzenia (w tym niewyraźne widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsję, daltonizm, widzenie na niebiesko, zaburzenia dotyczące oczu, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła, ślepotę nocną, oscylopsję, fotopsję, mroczek iskrzący, pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zaburzenia pola widzenia, męty w ciele szklistym oraz widzenie na żółto) podczas leczenia worykonazolem. Upośledzenie widzenia jest przemijające i całkowicie odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie długoterminowego wpływu na wzrok. Stwierdzono tendencję do zmniejszania nasilenia po podaniu wielokrotnych dawek worykonazolu. Upośledzenie widzenia zasadniczo miało lekkie nasilenie, rzadko prowadziło do przerwania leczenia i nie wiązało się z żadnymi długotrwałymi następstwami. Występowanie upośledzenia widzenia może wiązać się z większymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania nie jest znany, chociaż miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). W badaniu ERG dokonuje się pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany w badaniu ERG nie pogłębiały się podczas trwającego 29 dni leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak z reguły dotyczyły pacjentów z ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie kilka innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowana. Podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma, jeśli zmiany nasilają się. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate oraz rogowacenie słoneczne, szczególnie podczas leczenia długotrwałego (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma przez dłuższy czas obserwowano przypadki wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena). Mechanizm rozwoju tej choroby nie został ustalony (patrz punkt 4.4). Badania czynności wątroby Całkowita częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x GGN (niekoniecznie stanowiącej zdarzenie niepożądane) w programie badań klinicznych worykonazolu, łącznie w badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych oraz profilaktycznych, wynosiła 18% (319/1768) u osób dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży otrzymujących worykonazol. Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby mogą być związane z większymi stężeniami w osoczu i (lub) większymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników badań czynności 23 wątroby wracała do wartości prawidłowych w trakcie leczenia, w części przypadków bez konieczności modyfikacji dawki leku, w innych natomiast po zmniejszeniu dawki aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z występowaniem ciężkiej hepatotoksyczności. Obejmowała ona przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4). Zapobieganie zakażeniom W wieloośrodkowym badaniu porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w ramach profilaktyki pierwotnej u osób dorosłych i młodzieży poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, bez uprzedniego potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, częstość trwałego przerwania leczenia worykonazolem z powodu działań niepożądanych wyniosła 39,3% w porównaniu z częstością na poziomie 39,6% w grupie otrzymującej itrakonazol. Wynikające z leczenia działania niepożądane dotyczące wątroby skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku badanego u 50 uczestników (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 uczestników (7,1%) otrzymujących itrakonazol. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu przebadano w grupie 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) i w wieku od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w ramach badań dotyczących zastosowań profilaktycznych (183) oraz zastosowań terapeutycznych (105) w badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również w grupie kolejnych 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w ramach programów związanych z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use). Ogółem profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Jednak w populacji dzieci i młodzieży obserwowano trend w kierunku wyższej częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanej jako zdarzenie niepożądane w badaniach klinicznych w porównaniu z pacjentami dorosłymi (14,2% przypadków zwiększenia aktywności transaminaz u dzieci i młodzieży w porównaniu z 5,3% u pacjentów dorosłych). Dane uzyskane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że w populacji dzieci i młodzieży reakcje skórne (zwłaszcza rumień) mogą występować częściej niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane (w przypadku których nie można wykluczyć związku z leczeniem worykonazolem): reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki zapalenia trzustki u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 24