Teriflunomide G.L. Pharma

Kiedy nie stosować leku Teriflunomide G.L. Pharma: - jeśli pacjent ma uczulenie na teriflunomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu teriflunomidu lub leflunomidu wystąpiła ciężka wysypka skórna lub łuszczenie się skóry pęcherze i (lub) owrzodzenie jamy ustnej, - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby, - jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy karmi piersią, - jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie choroby wpływające na układ odpornościowy np. zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), - jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie zaburzenia szpiku kostnego lub pacjent ma małą liczbę czerwonych bądź białych krwinek albo zmniejszoną liczbę płytek krwi, - jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie, - jeśli u pacjenta występują ciężkie choroby nerek, które wymagają dializowania, - jeśli pacjent ma bardzo małe stężenie białek we krwi (hipoproteinemia). W razie wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Teriflunomide G.L. Pharma należy to omówić z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - pacjent ma zaburzenia czynności wątroby i (lub) pije duże ilości alkoholu. Lekarz może przeprowadzić badania krwi, aby sprawdzić czy czynność wątroby jest prawidłowa przed leczeniem i w trakcie leczenia. Jeśli wyniki badań pacjenta wykażą zaburzenia czynności wątroby, lekarz może przerwać leczenie lekiem Teriflunomide G.L. Pharma. Patrz punkt 4. - pacjent ma zwiększone ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie tętnicze), bez względu na to, czy jest ono kontrolowane za pomocą leków, czy nie. Lek Teriflunomide G.L. Pharma może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Lekarz będzie sprawdzać ciśnienie tętnicze krwi pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie po leczeniu. Patrz punkt 4. - u pacjenta występuje zakażenie. Lekarz upewni się czy pacjent przed przyjęciem leku Teriflunomide G.L. Pharma ma we krwi wystarczającą liczbę białych krwinek i płytek krwi. Ponieważ lek Teriflunomide G.L. Pharma powoduje zmniejszenie liczby białych krwinek, może to wpływać na zdolność organizmu do zwalczania zakażeń. Jeśli lekarz podejrzewa, że u pacjenta występuje zakażenie, może zlecić wykonanie badania krwi w celu sprawdzenia liczby białych krwinek. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić zakażenia wirusem opryszczki, w tym opryszczka jamy ustnej lub półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły poważne powikłania. Należy natychmiast poinformować lekarza o podejrzeniu wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia wirusem opryszczki. Patrz punkt 4. - u pacjenta występują ciężkie reakcje skórne. - u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego. - u pacjenta występuje osłabienie, drętwienie oraz ból rąk i stóp. - pacjent ma zamiar poddać się szczepieniu. - pacjent przyjmuje leflunomid razem z lekiem Teriflunomide G.L. Pharma. - pacjent zmienia dotychczas stosowany lek na lek Teriflunomide G.L. Pharma albo lek Teriflunomide G.L. Pharma na inny lek. - pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stęż enia wapnia). Wyniki badania stęż enia wapnia mogą być fałszywie zaniżone. Reakcje ze strony układu oddechowego Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje kaszel o niewyjaśnionym pochodzeniu oraz duszności (trudności w oddychaniu). Lekarz może zlecić wykonanie dodatkowych badań. Dzieci i młodzież Lek Teriflunomide G.L. Pharma nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat z uwagi na to, że nie był badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w tej grupie wiekowej. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści wymienione powyżej odnoszą się również do dzieci. Poniższe informacje są ważne dla dzieci i ich opiekunów: - u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki. Lekarz prowadzący dziecka może przeprowadzić badania krwi, w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki. Lek Teriflunomide G.L. Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków dostępnych bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę w przypadku przyjmowania przez pacjenta któregokolwiek z następujących leków: - leflunomidu, metotreksatu i innych leków wpływających na układ odpornościowy (często nazywanych lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi) - ryfampicyny (leku stosowanego w leczeniu gruźlicy i innych zakażeń) - karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, stosowanych w leczeniu padaczki - dziurawca zwyczajnego (leku ziołowego stosowanego w leczeniu depresji) - repaglinidu, pioglitazonu, nateglinidu lub rozyglitazonu, stosowanych w leczeniu cukrzycy - daunorubicyny, doksorubicyny, paklitakselu lub topotekanu, stosowanych w leczeniu nowotworów - duloksetyny stosowanej w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u pacjentów z cukrzycą - alosetronu, stosowanego w leczeniu cięż kiej biegunki - teofiliny, stosowanej w leczeniu astmy - tyzanidyny, leku zwiotczającego mięśnie - warfaryny, leku przeciwzakrzepowego stosowanego w celu rozrzedzenia krwi (tj. spowodowania, aby była bardziej płynna) w celu uniknięcia zakrzepów - doustnych leków antykoncepcyjnych (zawierających etynolestradiol oraz lewonorgestrel) - cefakloru, benzylopeniciliny (penicyliny G), cyprofloksacyny, stosowanych w leczeniu zakażeń - indometacyny, ketoprofenu, stosowanych w leczeniu przeciwbólowym lub leczeniu stanu zapalnego - furosemidu stosowanego w leczeniu chorób serca - cymetydyny, stosowanej w celu ograniczenia wydzielania kwasu żoł ądkowego - zydowudyny, stosowanej w leczeniu zakażeń wirusem HIV - rozuwastatyny, symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny – leków stosowanych w leczeniu hipercholesterolemii (zwiększonego stęż enia cholesterolu we krwi) - sulfasalazyny, leku stosowanego w leczeniu zapalenia jelit oraz reumatoidalnego zapalenia stawów - cholestyraminy, stosowanej w leczeniu zwiększonego stęż enia cholesterolu we krwi lub świ ądu w chorobach wątroby - węgla aktywnego, stosowanego w celu zmniejszenia wchłaniania leków lub innych substancji Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Teriflunomide G.L. Pharma, jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy przypuszcza, że może być w ciąży. U pacjentek będących w ciąży lub tych, które zaszły w ciążę podczas przyjmowania leku Teriflunomide G.L. Pharma, istnieje zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno przyjmować tego leku, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli dziewczynka dostanie pierwszej miesiączki w trakcie stosowania leku Teriflunomide G.L. Pharma, należy zgłosić to lekarzowi, który udzieli specjalistycznej porady dotyczącej antykoncepcji i możliwych zagrożeń w przypadku zajścia w ciążę . Należy poinformować lekarza o planowaniu ciąży po zakończeniu stosowania leku Teriflunomide G.L. Pharma, ponieważ przed podjęciem próby zajścia w ciążę należy upewnić się, że lek ten został wydalony z organizmu. Eliminacja substancji czynnej może trwać do 2 lat. Okres ten można skrócić do kilku tygodni, przyjmując odpowiednie leki, które przyspieszają usuwanie leku Teriflunomide G.L. Pharma z organizmu. W obu przypadkach należy potwierdzić za pomocą badania krwi, że substancja czynna została w wystarczającym stopniu wydalona z organizmu. Lekarz powinien potwierdzić, że stężenie leku Teriflunomide G.L. Pharma we krwi jest małe wystarczająco do tego, aby kobieta mogła zajść w ciążę . Należy skontaktować się z lekarzem, aby uzyskać więcej informacji na temat badań laboratoryjnych. Jeśli kobieta podejrzewa, że zaszła w ciążę w trakcie przyjmowania leku Teriflunomide G.L. Pharma lub w czasie dwóch lat po zakończeniu leczenia, należy przerwać stosowanie leku Teriflunomide G.L. Pharma i natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby przeprowadzić test ciążowy. Jeżeli test potwierdzi, że kobieta jest w ciąży, lekarz aby zmniejszyć ryzyko dla dziecka może zasugerować zastosowanie odpowiednich leków w celu szybkiego i wystarczającego wydalenia leku Teriflunomide G.L. Pharma z organizmu. Antykoncepcja W trakcie przyjmowania leku Teriflunomide G.L. Pharma i po jego zakończeniu kobieta powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Teriflunomid pozostaje we krwi przez długi czas po zakończeniu jego przyjmowania. Z tego powodu należy nadal stosować skuteczną metodę antykoncepcji po zakończeniu leczenia. - Metodę tę należy stosować, do momentu, gdy stężenie teriflunomidu we krwi będzie wystarczająco małe – sprawdzi to lekarz. - Należy porozmawiać z lekarzem na temat najlepszej dla pacjentki metody antykoncepcji, a także w przypadku ewentualnej potrzeby zmiany metody antykoncepcji. Nie należy przyjmować leku Teriflunomide G.L. Pharma podczas karmienia piersią, ponieważ teriflunomid przenika do mleka ludzkiego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Teriflunomide G.L. Pharma może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania. Pacjenci, u których wystąpiły takie objawy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Teriflunomide G.L. Pharma zawiera laktozę Lek Teriflunomide G.L. Pharma zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. 3. Jak przyjmować lek Teriflunomide G.L. Pharma Stosowanie leku Teriflunomide G.L. Pharma będzie nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Dorośli Zalecana dawka to jedna 14 mg tabletka na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsi) Dawka zależy od masy ciała: - Dzieci o masie ciała powyżej 40 kg: jedna tabletka o mocy 14 mg raz na dobę. - Dzieci o masie ciała równej lub mniejszej niż 40 kg: 7 mg teriflunomidu raz na dobę. o Lek Teriflunomide G.L. Pharma o mocy 14 mg w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg. o Inne leki zawierające teriflunomid są dostępne w mniejszej mocy (w postaci tabletek powlekanych o mocy 7 mg). Dzieci i młodzież, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, zostaną poinformowani przez lekarza o zmianie dawki na jedną 14 mg tabletkę na dobę. Droga/sposób podania Lek Teriflunomide G.L. Pharma jest podawany doustnie. Lek Teriflunomide G.L. Pharma przyjmuje się codziennie o dowolnej porze w postaci pojedynczej dawki dobowej. Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Lek Teriflunomide G.L. Pharma można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Teriflunomide G.L. Pharma W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Teriflunomide G.L. Pharma należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Mogą wystąpić działania niepo żą dane podobne do tych opisanych w punkcie 4 poniżej. Pominięcie zastosowania leku Teriflunomide G.L. Pharma Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć kolejną dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Przerwanie stosowania leku Teriflunomide G.L. Pharma Nie należy przerywać przyjmowania leku Teriflunomide G.L. Pharma ani zmieniać dawki bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić wymienione poniżej działania niepo żą dane. Ciężkie działania niepo żą dane Niektóre działania niepo żą dane mogą być lub mogą stać się ciężkie, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - zapalenie trzustki, które może dawać objawy takie jak ból brzucha, nudności lub wymioty (częstość występowania to często u dzieci i młodzieży i niezbyt często u pacjentów dorosłych). Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) - reakcje alergiczne, które mogą dawać objawy takie, jak wysypka, pokrzywka, obrzęk warg, języka lub twarzy lub nagłe trudności w oddychaniu; - ciężkie reakcje skórne, które mogą dawać objawy takie, jak wysypka skórna, pęcherze na skórze, gorączka lub owrzodzenie w jamie ustnej; - ciężkie zakażenia lub posocznica (rodzaj zakażenia, potencjalnie zagra żaj ący życiu pacjenta), które mogą dawać objawy takie, jak wysoka gorączka, drgawki, dreszcze, zmniejszona ilość oddawanego moczu lub dezorientacja; - zapalenie płuc, które może dawać objawy takie, jak skrócenie oddechu lub uporczywy kaszel. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - ciężka choroba wątroby, która może dawać objawy takie, jak zażółcenie skóry lub białkówek oczu, ciemniejsza niż zwykle barwa moczu, nudności i wymioty o niewyjaśnionym pochodzeniu lub ból brzucha. Inne działania niepo żą dane mogą wystąpić z poni ższ ą częstością: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) - ból głowy; - biegunka, nudności; - zwiększenie aktywności AlAT (zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych we krwi) wykazane w badaniach - przerzedzenie włosów Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, ból gardła i uczucie dyskomfortu podczas przełykania, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żoł ądka i jelit, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybicze zakażenie stopy - infekcje wirusem opryszczki, w tym opryszczka jamy ustnej i półpasiec, z objawami takimi jak pęcherze, pieczenie, swędzenie, drętwienie lub ból skóry, zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy, oraz inne objawy, takie jak gorączka i osłabienie - wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość ), zmiany w wątrobie i w wynikach badań białych krwinek (patrz punkt 2), obserwowano także zwiększenie aktywności enzymów mięś niowych (kinazy kreatynowej) - łagodne reakcje alergiczne - uczucie niepokoju - uczucie mrowienia, uczucie osłabienia, drętwienie, mrowienie lub ból w dolnej części pleców lub nodze (rwa kulszowa); uczucie drętwienia, pieczenia, mrowienia lub bólu w dłoniach i palcach (zespół cieśni nadgarstka) - uczucie „bicia serca” - zwiększone ciśnienie tętnicze krwi - wymioty, ból zęba, ból w nadbrzuszu - wysypka, trądzik - ból ści ęgien, stawów, kości, ból mięśni (ból mięśniowo-szkieletowy) - potrzeba częstszego niż zwykle oddawania moczu - obfite miesiączki - ból - brak energii lub uczucie osłabienia (astenia) - zmniejszenie masy ciała Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) - zmniejszenie liczby płytek krwi (łagodna małopłytkowość ) - zwiększone czucie lub wra żliwo ść , zwłaszcza skóry; kłujący lub pulsujący ból wzdłuż jednego lub większej liczby nerwów, zaburzenia nerwów ramion lub nóg (neuropatia obwodowa) - zmiany w obrębie paznokci, ciężkie reakcje skórne - ból pourazowy - łuszczyca - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i(lub) warg - nieprawidłowe stęż enia tłuszczów (lipidów) we krwi - zapalenie jelita grubego (zapalenie okręż nicy) Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) - zapalenie lub uszkodzenie wątroby Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - nadciśnienie płucne Dzieci (w wieku 10 lat i starsze) i młodzież Wymienione powyżej działania niepo żą dane dotyczą również dzieci i młodzieży. Poniższe dodatkowe informacje są ważne dla dzieci, młodzieży oraz ich opiekunów: Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - zapalenie trzustki Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Teriflunomide G.L. Pharma Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po: „EXP:”. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Teriflunomide G.L. Pharma - Substancją czynna leku jest teriflunomid. Każda tabletka zawiera 14 mg teriflunomidu. - Pozostałe składniki leku to: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna (PH 112), karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza 2910, tytanu dwutlenek (E 171), talk, makrogol 6000, indygokarmin, lak glinowy (E 132). Jak wygląda lek Teriflunomide G.L. Pharma i co zawiera opakowanie Niebieska, pięciokątna tabletka powlekana o wymiarach około 7,30 x 7,20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „T2” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Lek Teriflunomide G.L. Pharma jest dostępny w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Importer Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Industrial Zona Franca 08040, Barcelona Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 61/313 01-031 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07.11.2024

Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Child-Pugh). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu wynosi więcej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4). Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z uwagi na brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.

Monitorowanie Przed leczeniem Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, należy ocenić następujące parametry: - ciśnienie tętnicze krwi - aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ALAT/SGPT) - pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczby płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: • ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo • aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, jeśli produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, razem z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami lub w zale żno ści od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Należy oznaczać aktywność enzymów wątrobowych co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) jest od dwóch do trzech razy większa niż górna granica normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. • pełną morfologię krwi należy przeprowadzać na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących podczas leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z uwagi na istnienie różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu (patrz punkty 4.6 oraz 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze). Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagra żaj ące życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może również wystąpić przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych ze stosowaniem teriflunomidu może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Z uwagi na to pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)), należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, należy kontynuować badania czynnościowe wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stęż enia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki jamy ustnej i półpaśca (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były poważne, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozsiew opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego. Pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gru źlic ę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc ( ang. interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność , mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zale żno ści od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość , leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stęż enie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach cięż kich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma i jakimkolwiek produktem leczniczym stosowanym w leczeniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki cięż kich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa- Johnsona ( ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka ( ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi ( ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie cięż kich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka – zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu jest niezalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepo żą danych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma lub leczenia produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesne narażenie i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma rozpoczęto natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostro żno ści przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma. W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostro żno ści, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2z ) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostro żno ści, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stęż enia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stęż enia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zale żno ści od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stęż enia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stęż enia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W przeprowadzonym wśród populacji dzieci i młodzieży badaniu klinicznym, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2) Laktoza Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stęż enia teriflunomidu w osoczu, chyba że po żą dana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stęż enia repaglinidu we krwi (C max ) 1,7 razy i pola pod krzywą zale żno ści stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne leki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i pola pod krzywą zale żno ści stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 0-24 ) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C max i AUC 0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo . Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na wła ściwo ści farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 ang. on organic anion transporter 3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 raza) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo . Z tego powodu należy zachować ostro żno ść , gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stęż enie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo- koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepo żą danymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności ALAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i nadmierne wypadanie włosów (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i nadmierne wypadanie włosów były łagodne lub umiarkowane, miały charakter przemijający i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny gdy teriflunomid jest przepisywany pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepo żą danych Działanie teriflunomidu oceniano ł ącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1155 pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 7 mg i 1112 pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz podczas jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym ( ang. relapsing multiple sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepo żą dane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( ≥1/10); często ( ≥1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥1/1000 do <1/100); rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepo żą dane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepo żą dane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Grypa Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zakażenie dróg moczowych Często Zapalenie oskrzeli Często Zapalenie zatok Często Zapalenie gardła Często Zapalenie pęcherza moczowego Często Wirusowe zapalenie żoł ądka i jelit Często Zakażenia wirusem opryszczkib Często Zakażenie zęba Często Zapalenie krtani Często Grzybica stóp Często Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepo żą dane Częstość Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropeniab Często Niedokrwistość Często Łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/L) Niezbyt często Zakażenia układu immunologicznego Łagodne reakcje uczuleniowe Często Reakcje nadwra żliwo ści (natychmiastowe lub opóźnione) w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Lęk Często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Bardzo często Parastezje Często Rwa kulszowa Często Zespół cieśni nadgarstka Często Przeczulica Niezbyt często Nerwoból Niezbyt często Neuropatia obwodowa Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca Często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Niezbyt często Nadciśnienie płucne Nieznana Zaburzenia żoł ądka i jelit Biegunka Bardzo często Nudności Bardzo często Zapalenie trzustkib,c, Często Ból w nadbrzuszu Często Wymioty Często Ból zęba Często Zapalenie jamy ustnej Niezbyt często Zapalenie jelita grubego Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALAT) b Bardzo często Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) b Często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb Często Ostre zapalenie wątroby Rzadko Polekowe uszkodzenie wątroby (ang. drug- induced liver injury , DILI) Nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Dyslipidemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne wypa danie włosów Bardzo często Wysypka Często Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepo żą dane Częstość Trądzik Często Zmiany w obrębie paznokci Niezbyt często Łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa) a,b Niezbyt często Ciężkie reakcje skórnea Niezbyt często Zaburzenia mięś niowo-szkieletowe i tkanki ł ącznej Ból mięśniowo -szkieletowy Często Ból mięśni Często Ból stawów Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Obfite miesiączkowanie Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból Często Asteniaa Często Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Często Zmniejszenie liczby neutrofilib Często Zmniejszenie liczby krwinek białychb Często Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej ( ang. creatine phosphokinase, CPK ) Często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Ból pourazowy Niezbyt często a: Proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej. b: Patrz punkt 4.4. c: Częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci na podstawie kontrolowanego badania klinicznego przeprowadzonego w populacji dzieci; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepo żą danych Nadmierne wypadanie włosów (łysienie) Łysienie było zgłaszane jako przerzedzenie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, u 13,9% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków było one opisywane jako łysienie rozproszone lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów) występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów stosujących teriflunomid 14 mg. U 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg zaprzestano stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia, natomiast w grupie przyjmującej placebo było to 0,1% pacjentów. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych z placebo przeprowadzonych u dorosłych pacjentów zaobserwowano: Zwiększenie aktywności ALAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego - Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo Placebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002) > 3 GGN 66/994 (6 ,6 %) 80/999 (8 ,0 %) > 5 GGN 37/994 (3 ,7 %) 31/999 (3 ,1 %) > 10 GGN 16/994 (1 ,6 %) 9/999 (0 ,9 %) > 20 GGN 4/994 (0 ,4 %) 3/999 (0 ,3 %) ALT > 3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %) Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, ALAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częś ciej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości mieścił się w przedziale od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mm Hg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze wynosiło >160 mm Hg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mm Hg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby cięż kich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek ( ang. white blood cells, WBC ) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), jednakże większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło podczas pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki ( ang. red blood cells, RBC ) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częś ciej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (czterech z pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u pięciu pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez czterech z tych pacjentów. Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej zło śliwo ści (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (efekt klasy). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki cięż kich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żoł ądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i pseudotorbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepo żą dane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Populacja dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden przypadek został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi był nieciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek cięż kiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepo żą dane były częściej zgłaszane w populacji dzieci i młodzieży niż u dorosłych: - Nadmierne wypadanie włosów zgłoszono u 22,0% of pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo. - Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów przyjmujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częś ciej u pacjentów przyjmujących teriflunomid. - Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. - Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. - Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepo żą dane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.