Pazopanib Sandoz

Kiedy nie przyjmować leku Pazopanib Sandoz - jeśli pacjent ma uczulenie na pazopanib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli pacjent uważa, że powyższe stwierdzenie go dotyczy. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pazopanib Sandoz należy omówić to z lekarzem - jeśli u pacjenta występuje choroba serca. - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby. - jeśli pacjent miał niewydolność serca lub zawał serca. - jeśli pacjent ma zapadnięcie płuc (odmę opłucnową) w wywiadzie. - jeśli u pacjenta występują krwawienia, zakrzepy krwi lub zwężenie tętnic. - jeśli u pacjenta wystąpiły choroby żołądka lub jelit, takie jak perforacja (przedziurawienie) lub przetoka (wytworzenie nieprawidłowych połączeń pomiędzy różnymi częściami jelit). - jeśli u pacjenta występują choroby tarczycy. - jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek. - jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. Należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia tych okoliczności. Lekarz zdecyduje, czy lek Pazopanib Sandoz jest odpowiedni dla danego pacjenta. Może być konieczne wykonanie u pacjenta dodatkowych badań w celu sprawdzenia czy nerki, serce i wątroba funkcjonują prawidłowo. Wysokie ciśnienie krwi a stosowanie leku Pazopanib Sandoz Lek Pazopanib Sandoz może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Przed rozpoczęciem stosowania leku Pazopanib Sandoz i podczas leczenia u pacjenta będzie kontrolowane ciśnienie krwi. Jeśli u pacjenta wystąpi wysokie ciśnienie krwi, lekarz zastosuje leki obniżające ciśnienie. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie krwi. Jeśli u pacjenta jest planowana operacja chirurgiczna Lekarz zaleci przerwania stosowania leku Pazopanib Sandoz co najmniej 7 dni przed operacją, ponieważ lek może wpływać na proces gojenia rany pooperacyjnej. Leczenie zostanie rozpoczęte ponownie po zagojeniu rany. Stany, na które należy zwracać szczególną uwagę Lek Pazopanib Sandoz może spowodować nasilenie niektórych zaburzeń lub wywołać ciężkie działania niepożądane. Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz należy koniecznie zwrócić uwagę na pewne objawy, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych działań. Patrz punkt 4. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Pazopanib Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dotychczas nie stwierdzono jak działa lek w tej grupie pacjentów. Ponadto, ze względów bezpieczeństwa, lek nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Pazopanib Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków roślinnych oraz innych leków, które dostępne są bez recepty. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Pazopanib Sandoz lub zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta działań niepożądanych. Lek Pazopanib Sandoz może również wpływać na działanie innych leków. Do tych leków należą: - klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, ryfampicyna, telitromycyna, worikonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń), - atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakinawir (leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV), - nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji), - symwastatyna i prawdopodobnie inne statyny (leki stosowane w leczeniu zwiększonego cholesterolu we krwi), - leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego. Leki przyjmowane w celu zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające) mogą wpływać na sposób przyjmowania leku Pazopanib Sandoz. W celu uzyskania porady, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje którykolwiek z tych leków. Pazopanib Sandoz z jedzeniem i piciem Nie należy przyjmować leku Pazopanib Sandoz z jedzeniem, ponieważ wpływa to na wchlanianie leku. Lek należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku lub jedną godzinę przed posiłkiem (patrz punkt 3). Podczas leczenia lekiem Pazopanib Sandoz nie należy pić soku grejpfrutowego, ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Nie zaleca się stosowania leku Pazopanib Sandoz w czasie ciąży. Nie wiadomo jak lek Pazopanib Sandoz wpływa na przebieg ciąży. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę. - Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz oraz co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia, należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby nie dopuścić do zajścia w ciążę. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz. Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz nie należy karmić piersią. Nie wiadomo czy składniki leku Pazopanib Sandoz przenikają do mleka ludzkiego. Należy omówić to z lekarzem. Mężczyźni (w tym mężczyźni po wazektomii), których partnerki są w ciąży lub są zdolne do zajścia w ciążę (w tym kobiety stosujące inne metody antykoncepcji) powinni używać prezerwatywy podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania leku Pazopanib Sandoz i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki. Leczenie lekiem Pazopanib Sandoz może mieć wpływ na płodność. Należy porozmawiać o tym z lekarzem prowadzącym. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz mogą wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. - Należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie albo jeśli ma obniżony poziom energii. Lek Pazopanib Sandoz zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Możliwe ciężkie działania niepożądane Obraż mózgu (zespoł odwrotnej tylnej leukoencefalopatii) W rzadkich przypadkach lek Pazopanib Sandoz może powodować obrzęk mózgu, który może zagrażać życiu. Do objawów należą: - utrata mowy - zaburzenia widzenia - napad drgawkowy (drgawki) - dezorientacja - wysokie ciśnienie krwi Należy przerwać stosowanie leku Pazopanib Sandoz i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów lub bólu głowy z towarzyszeniem któregokolwiek z tych objawów. Przestój nadciśnieniowy (nagle i silne zwiększenie ciśnienia krwi) Pazopanib Sandoz może sporadycznie spowodować nagły i silny wzrost ciśnienia krwi. Stan ten znany jest jako przestój nadciśnieniowy. Lekarz będzie kontrolował ciśnienie krwi pacjenta podczas przyjmowania leku Pazopanib Sandoz. Objawy przestoju nadciśnieniowego mogą obejmować: - silny ból w klatce piersiowej - silny ból głowy - nieostre widzenie - splątanie - nudności - wymioty - silny niepokój - skrócenie oddechu - napad drgawkowy (drgawki) - omdlenia Należy przerwać stosowanie leku Pazopanib Sandoz i natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia przestoju nadciśnieniowego. Zaburzenia pracy serca Ryzyko tych zaburzeń może być większe u osób z istniejącą chorobą serca lub przyjmujących inne leki. Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz pacjent będzie kontrolowany w celu wykrycia zaburzeń pracy serca. Zaburzenia czynności serca/niewydolność serca, zawał serca Lek Pazopanib Sandoz może wpływać na wydajność pompowania krwi przez serce lub może zwiększać prawdopodobieństwo ataku serca. Objawy obejmują: - nieregularne lub przyspieszone bicie serca - szybkie trzepotanie serca - omdlenie - ból lub ucisk w klatce piersiowej - ból ramion, pleców, szyi lub szczęki - skrócenie oddechu - obrzęk nóg Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Zmiany rytmu serca (wydłużenie odstępu QT) Lek Pazopanib Sandoz może wpływać na rytm serca, co u niektórych osób może prowadzić do zaburzeń rytmu serca zwanych torsade de pointes, które mogą mieć ciężki przebieg. Mogą one powodować bardzo szybkie bicie serca, co może prowadzić do utraty przytomności. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią zmiany rytmu serca, takie jak zbyt szybkie lub zbyt wolne bicie serca. Udar Lek Pazopanib Sandoz może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia udaru. Objawy udaru mogą obejmować: - drętwienie lub osłabienie po jednej stronie ciała - trudności w mówieniu - ból głowy - zawroty głowy Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Krwawienie Lek Pazopanib Sandoz może spowodować ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego (z żołądka, przełyku, odbytnicy lub jelit), z płuc, nerek, jamy ustnej, pochwy lub krwawienie do mózgu, jednakże zdarza się to niezbyt często. Objawy krwawienia obejmują: - obecność krwi w stolcu lub czarne zabarwienie stolca - obecność krwi w moczu - ból brzucha - odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Perforacja i przetoka Lek Pazopanib Sandoz może spowodować przerwanie (perforację) ściany żołądka lub jelita lub powstanie nieprawidłowego połączenia między dwiema częściami przewodu pokarmowego (przetoką). Objawy tego stanu mogą obejmować: - silny ból brzucha - nudności i (lub) wymioty - gorączkę - powstanie otworu (perforacja) w żołądku, jelice grubym lub cienkim, z którego wydobywa się zabarwiona krwią lub cuchnąca ropa Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Choroby wątroby Lek Pazopanib Sandoz może powodować choroby wątroby, które mogą dać początek ciężkim chorobom takim jak zaburzenia czynności wątroby lub niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem. Lekarz będzie kontrolował aktywność enzymów wątrobowych pacjenta podczas przyjmowania leku Pazopanib Sandoz. Objawy świadczące o niewłaściwym funkcjonowaniu wą - ból podczas oddawania moczu - skaleczenia, zadrapania lub rany, które są zaczerwienione, ucieplone, opuchnięte lub bolesne Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Zapalenie płuc Lek Pazopanib Sandoz może w rzadkich przypadkach wywoływać stan zapalny płuc (chorobę śródmiąższową płuc, zapalenie płuc), które u niektórych pacjentów może zakończyć się zgonem. Do objawów należą skrócenie oddechu lub kaszel, który nie mija. Podczas stosowania leku Pazopanib Sandoz pacjent będzie badany w celu wykrycia jakichkolwiek problemów z płucami. Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Choroby tarczycy Lek Pazopanib Sandoz może zmniejszyć wytwarzanie hormonów tarczycy w organizmie. Może to spowodować zwiększenie masy ciała i zmęczenie. Podczas stosowania u pacjenta leku Pazopanib Sandoz lekarz będzie kontrolował ilość hormonów tarczycy. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie istotne zwiększenie masy ciała lub zmęczenie. Niewyraźne widzenie lub zaburzenia widzenia Pazopanib Sandoz może spowodować oddzielenie się lub przedarcie błony znajdującej się na tylnej części oka (odwarstwienie lub przedarcie siatkówki). Może to wywołać niewyraźne widzenie lub zaburzenia widzenia. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany widzenia. Możliwe działania niepożądane (w tym możliwe ciężkie działania niepożądane w odpowiednich kategoriach częstości występowania). Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - wysokie ciśnienie krwi - biegunka - nudności (mdłości) lub wymioty - ból brzucha - utrata apetytu - zmniejszenie masy ciała - zaburzenia smaku lub utrata smaku - ból w jamie ustnej - ból głowy - ból nowotworowy - brak energii, uczucie osłabienia lub zmęczenie - zmiany koloru włosów - nadmierna utrata lub przerzedzanie włosów - odbarwienie skóry - wysypka skórna z możliwym złuszczaniem się skóry - zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszwy stóp Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli którykolwiek z tych objawów stanie się dokuczliwy. Bardzo częste działanie niepożądane, które może być wykryte w badaniach krwi lub moczu: - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - zmniejszenie stężenia albumin we krwi - białko w moczu - zmniejszenie liczby płytek krwi (składnik krwi umożliwiający tworzenie skrzepu) - zmniejszenie liczby białych krwinek Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - niestrawność, wzdęcie, wiatry - krwawienie z nosa - suchość w jamie ustnej lub owrzodzenia w jamie ustnej - zakażenia - nadmierna senność - zaburzenia snu - ból w klatce piersiowej, duszność, ból nóg i obrzęk nóg lub stóp. Mogą to być objawy powstania zakrzepów krwi w organizmie (zatorowość). W razie oderwania się zakrzepu, może on przenieść się do płuc, co może być zagrażające życiu lub nawet śmiertelne. - zmniejszenie zdolności serca do pompowania krwi do całego organizmu (zaburzenie czynności serca) - wolne bicie serca - krwawienia z jamy ustnej, odbytnicy lub płuc - zawroty głowy - niewyraźne widzenie - uderzenia gorąca - obrzęki twarzy, dłoni, kostek, stóp lub powiek, spowodowane nagromadzeniem płynu - mrowienie, osłabienie lub drętwienie dłoni, rąk, nóg lub stóp - zaburzenia skóry, zaczerwienienie, swędzenie, suchość skóry - zaburzenia paznokci - uczucie pieczenia, kłucia, swędzenia lub mrowienia skóry - uczucie chłodu z towarzyszącymi dreszczami - nadmierne pocenie się - odwodnienie - ból mięśni, stawów, ścięgien lub ból w klatce piersiowej, kurcze mięśni - chrypka - duszność - kaszel - krwioplucie - czkawka - zapadnięcie płuca z uwieńczeniem powietrza w przestrzeni pomiędzy płucem a klatką piersiową, często wywołujące duszność (odma opłucnowa) Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli którykolwiek z tych objawów stanie się dokuczliwy. Częste działania niepożądane, które mogą być wykryte w badaniach krwi lub moczu: - niedoczynność tarczycy - nieprawidłowa czynność wątroby - zwiększenie stężenia bilirubiny (substancji wytwarzanej przez wątrobę) - zwiększenie aktywności lipazy (enzymu biorącego udział w trawieniu) - zwiększenie stężenia kreatyniny (substancji wytwarzanej w mięśniach) - zmiany stężenia/aktywności różnych innych substancji/enzymów we krwi. Lekarz poinformuje pacjenta o wynikach badań krwi. Niebyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów): - udar mózgu - przemijające zmniejszenie dopływu krwi do mózgu (przemijający napad niedokrwienny) - przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca lub zawał serca (zawał mięśnia sercowego) - częściowe przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca (niedokrwienna mięśnia sercowego) - zakrzepy krwi, którym towarzyszy zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i komórek krwi biorących udział w krzepnięciu (mikroangiopatia zakrzepowa). Może to uszkadzać narządy takie jak mózg i nerki. - zwiększenie liczby krwinek czerwonych - nagła duszność, zwłaszcza jeśli występuje jednocześnie z ostrym bólem w klatce piersiowej i (lub) przyspieszeniem oddechu (zatorowość płucna) - ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego (z żołądka, przełyku lub jelit), nerek, pochwy lub krwawienie do mózgu - zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT) - przedziurawienie (perforacja) żołądka lub jelita - wytworzenie nieprawidłowych połączeń pomiędzy różnymi częściami jelit (przetoka) - nadmierne obfitsze lub nieregularne krwawienia miesięczkowe - nagłe, gwałtowne podwyższenie ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy) - zapalenie trzustki - zapalenie, nieprawidłowa czynność lub uszkodzenie wątroby - żółte zabarwienie skóry lub białek oczu (żółtaczka) - zapalenie wyściółki jamy brzuszej (zapalenie otrzewnej) - wodnisty wyciek z nosa - wysypki, które mogą być swędzące lub związane ze stanem zapalnym (płaskie lub wypukłe plamki lub pęcherze) - częste wypróżnienia - zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne - osłabienie czucia lub wrażliwości, zwłaszcza skóry - rana skóry, która się nie goi (owrzodzenie skóry) Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów): - zapalenie płuc - powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - zespół rozpadu guza w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych - niewydolność wątroby Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i uważnie monitorować. U pacjentów z niewielkimi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wysoce zmienna, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem, w 3, 5, 7 i 9 tygodniu leczenia, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności Wyniki badania czynności wątroby Dostosowanie dawki Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod uważną obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w kierunku nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, letargiem, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo. Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie wystąpiła poprawa, a dla 5 pacjentów dane z obserwacji nie były dostępne. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie oceny LVEF na początku i okresowo w trakcie leczenia. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W przypadku stosowania pazopanibu zaleca się kontrolowanie elektrokardiogramu na początku i okresowo w trakcie leczenia oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy). Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki śmiertelne. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Odwrócenie skutków mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Inhibitory VEGF mogą utrudniać gojenie ran, dlatego leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowym postępowaniem medycznym. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużym obciążeniem nowotworem (ang. tumor burden), zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami działającymi ogólnoustrojowo Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków ogólnoustrojowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6). Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących izoenzym CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp - ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni powodowało zwiększenie średniego AUC(0-24) i Cmax pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% w porównaniu z podawaniem samego pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni). Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres średniej 27,5 do 58,1 mikrogramów/mL), AUC(0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 μg*h/mL), po podawaniu samego pazopanibu w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni Cmax 59.2 mikrogramów/mL, średnie AUC(0-24)1300 μg*h/mL) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu samego pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg samego pazopanibu. Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib prawdopodobnie przyczyniło się do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy zwracać szczególną uwagę na niepożądane działania leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zostaną zaobserwowane możliwe działania niepożądane związane z lekiem. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybór do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR (ang. Human Pregnane X, PXR) wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. Kliniczne badania farmakologiczne z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę wykazały, że pazopanib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami. Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć hamującego działania pazopanibu na BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz poniżej - „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m2 pc. i irynotekanem w dawce 150 mg/m2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN (górna granica normy) u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z PPI i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1). Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i mózgowy, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotok płucny, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok płucny /krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu. Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania (wszystkie stopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii)† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0 Zakaźne zapalenie okrężnicy 1 (< 1%) 0 0 Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ból związany z guzem 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%) Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%) Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0 Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0 Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno- mocznicowy) † wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0 Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0 Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0 Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0 Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 254 (22%) 1 (< 1%) 0 Ból głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0 Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0 Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0 Obwodowa neuropatia czuciowa 17 (1%) 0 0 Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0 Przemijający atak niedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%) 0 Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Incydent naczyniowo- mózgowy 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) Udar niedokrwienny 2 (< 1%) 0 1 (< 1%) Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii † wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0 Niezbyt często Odklejenie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Przedarcie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0 Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0 Zawał mięśnia sercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%) Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%) Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0 Żylne powikłania zakrzepowo- zatoroweg 13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%) Nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy) 12 (1%) 0 0 Niezbyt często Przełom nadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%) Krwotok 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0 Dysfonia 48 (4%) 0 0 Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%) Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0 Niezbyt często Wyciek z nosa 8 (< 1%) 0 0 Krwotok płucny 2 (< 1%) 0 0 Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc/ zapalenie płuc† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%) Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0 Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%) Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0 Często Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0 Dyspepsja 83 (7%) 2 (< 1%) 0 Wzdęcia 43 (4%) 0 0 Rozdęcie jamy brzusznej 36 (3%) 2 (< 1%) 0 Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0 Suchość w jamie ustnej 27 (2%) 0 0 Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0 Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0 Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0 Krwotok z przewodu pokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0 Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0 Częste wypróżnienia 3 (< 1%) 0 0 Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0 Perforacja jelita grubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0 Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Przetoka jelitowo- skórna 1 (< 1%) 0 0 Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0 Krwotok z hemoroidów 1 (< 1%) 0 0 Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%) Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0 Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%) Hepatotoksyczność 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%) Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Polekowe uszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0 Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0 Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej 206 (18%) 39 (3%) 0 Łysienie 130 (11%) 0 0 Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0 Często Hipopigmentacja skóry 52 (5%) 0 0 Suchość skóry 50 (4%) 0 0 Świąd 29 (3%) 0 0 Rumień 25 (2%) 0 0 Depigmentacja skóry 20 (2%) 0 0 Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0 Niezbyt często Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0 Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0 Reakcje nadwrażliwości na światło 7 (< 1%) 0 0 Wysypka rumieniowa 6 (< 1%) 0 0 Choroba skóry 5 (< 1%) 0 0 Plamista wysypka 4 (< 1%) 0 0 Swędząca wysypka 3 (< 1%) 0 0 Wysypka pęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0 Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Wysypka uogólniona 2 (< 1%) 0 0 Wysypka grudkowa 2 (< 1%) 0 0 Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0 Owrzodzenie skóry† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0 Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0 Kurcze mięśniowe 25 (2%) 0 0 Niezbyt często Ból mięśniowo- szkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0 Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Krwotoczna miesiączka 3 (< 1%) 0 0 Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0 Krwawienia między miesiączkami 1 (< 1%) 0 0 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%) Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0 Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%) Obrzękb 72 (6%) 1 (< 1%) 0 Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0 Niezbyt często Dreszcze 4 (< 1%) 0 0 Zaburzenia błon śluzowych 1 (< 1%) 0 0 Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej 211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%) Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0 Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi 61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%) Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi 55 (5%) 3 (< 1%) 0 Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%) Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwid 51 (4%) 3 (< 1%) 0 Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi 36 (3%) 0 0 Zwiększenie aktywności amylazy we krwi 35 (3%) 7 (< 1%) 0 Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfe- razy 31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%) Zwiększenie ciśnienia tętniczego 15 (1%) 2 (< 1%) 0 Zwiększenie stężenia mocznika we krwi 12 (1%) 1 (< 1%) 0 Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby 12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%) Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%) Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi 7 (< 1%) 0 1 (< 1%) Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie 7 (< 1%) 2 (< 1%) 0 Zwiększenie aktywności aminotransferaz 7 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy 3 (< 1%) 0 0 Zwiększenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego 2 (< 1%) 0 0 Zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego 1 (< 1%) 0 0 †Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania (wszystkie stopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0 Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0 Zaburzenia krwi i układu chłonnegof Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0 Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%) Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0 Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno- mocznicowy) † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt 108 (28%) 12 (3%) 0 Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0 Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0 Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0 Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0 Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0 Często Obwodowa neuropatia czuciowa 30 (8%) 1 (< 1%) 0 Zawroty głowy 15 (4%) 0 0 Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0 Parestezje 1 (< 1%) 0 0 Zawał mózgowy 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 15 (4%) 0 0 Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) Zaburzenia czynności lewej komory 13 (3%) 3 (< 1%) 0 Bradykardia 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0 Często Żylne powikłania zakrzepowo- zatorowed 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%) Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0 Nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy) 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0 Dysfonia 20 (5%) 0 0 Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0 Kaszel 12 (3%) 0 0 Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) Czkawka 4 (1%) 0 0 Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0 Niezbyt często Ból jamy ustnej i gardła 3 (< 1%) 0 0 Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0 Wyciek z nosa 1 (< 1%) 0 0 Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0 Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0 Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0 Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 41 (11%) 1 (< 1%) 0 Często Rozdęcie jamy brzusznej 16 (4%) 2 (1%) 0 Suchość w jamie ustnej 14 (4%) 0 0 Dyspepsja 12 (3%) 0 0 Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0 Wzdęcia 5 (1%) 0 0 Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego 2 (< 1%) 0 0 Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0 Przetoka jelitowo- skórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0 Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0 Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0 Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0 Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%) Częstość nieznana Niewydolność wątroby* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0 Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0 Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0 Często Łysienie 30 (8%) 0 0 Choroba skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0 Suchość skóry 21 (5%) 0 0 Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0 Zaburzenia paznokci 13 (3%) 0 0 Świąd 11 (3%) 0 0 Rumień 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Wysypka 1 (< 1%) 0 0 Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0 Reakcje nadwrażliwości na światło 1 (< 1%) 0 0 Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej 2 (<1%) 0 0 Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśniowo- szkieletowy 35 (9%) 2 (< 1%) 0 Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0 Kurcze mięśniowe 8 (2%) 0 0 Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Białkomocz 2 (<1%) 0 0 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0 Krwotoczna miesiączka 1 (< 1%) 0 0 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (< 1%) Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0 Ból w klatce piersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0 Dreszcze 10 (3%) 0 0 Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0 Osłabienie 1 (< 1%) 0 0 Badania diagnostyczneh Bardzo często Zmniejszenie masy 86 (23%) 5 (1%) 0 ciała Często Nieprawidłowe 29 (8%) 4 (1%) 0 wyniki badania ucha, oka, gardłae Zwiększenie 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%) aktywności aminotransferazy alaninowej Nieprawidłowe 6 (2%) 0 0 stężenie cholesterolu we krwi Zwiększenie 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%) aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności 4 (1%) 0 3 (< 1%) gamma- glutamylotransfe- razy Niezbyt często Zwiększenie 2 (< 1%) 0 0 stężenia bilirubiny we krwi Aminotransferaza 2 (< 1%) 0 2 (< 1%) asparaginianowa Aminotransferaza 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) alaninowa Zmniejszenie liczby płytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogra- mie 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 †Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). * Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiek c Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej d Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i inne postacie zakrzepicy e Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnej f Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca h Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.