Noxap

Kiedy nie stosować leku Noxap: - u noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym; - u pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Środki ostrożności dotyczące leku Noxap: - U pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca lek Noxap może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. - Zachować ostrożność w przypadku pacjentów ze złożonymi, wrodzonymi wadami serca. Notowano przypadki zatrzymania płynów w płucach, związanego ze stosowaniem tlenku azotu u pacjentów z chorobą wywołaną zablokowaniem lub zwężeniem żył w płucach. Jeśli u pacjenta (dorosłego lub dziecka) występują duszności lub trudności w oddychaniu, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lek Noxap a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które są wydawane bez recepty. - Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem substancji toksycznych dla płuc. Aby uniknąć takiej sytuacji, należy stale monitorować prowadzone leczenie z użyciem leku Noxap. - Donory tlenku azotu: leki kardiologiczne, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie leku Noxap, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. - Leki podwyższające stężenie methemoglobiny: podawanie wraz z tlenkiem azotu leków, takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina, zwiększa ryzyko rozwoju methemoglobinemii. - Obserwowano występowanie działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. - Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Lekarz zadecyduje, czy istnieje możliwość stosowania leku Noxap z innymi lekami, i będzie uważnie monitorować przebieg leczenia. Ciąża i karmienie piersią Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z użyciem leku Noxap. Można oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał genotoksyczny, gdyż powoduje on zmiany strukturalne DNA. Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma doniesień na temat szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3/6

Jak każdy lek, lek Noxap może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz będzie uważnie monitorować leczenie, aby wychwycić wszelkie działania niepożądane. Jest mało prawdopodobne, aby pacjent zaobserwował u siebie te działania niepożądane. Zaburzenia układu krwionośnego - Podwyższone stężenie tlenku azotu we krwi może zwiększać ryzyko rozwoju methemoglobinemii. W takim przypadku zdolność dostarczania tlenu z krwią może być ograniczona. Jeśli tak się stanie, lekarz niezwłocznie zmniejszy dawkę tlenku azotu, aby przywrócić prawidłową zdolność krwi do transportowania tlenu. To ryzyko może być większe u dzieci i osób o obniżonej aktywności enzymu reduktazy methemoglobiny. Wystąpienie stężenia methemoglobiny w surowicy na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób). - Czas krwawienia: w badaniach przedklinicznych stwierdzono, że inhalacja tlenkiem azotu wydłuża czas krwawienia. Jednakże badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy grupą leczoną a kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. - Znaczące podwyższenie stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, jak również objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkimi (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób) powikłaniami. - Gwałtowne przerwanie leczenia tlenkiem azotu podawanym w drodze inhalacji prowadzi bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią. 4/6 Jeśli u pacjenta nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub innemu pracownikowi służby zdrowia. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- U noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym. - U pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Środki ostrożności mające na celu uniknięcie narażenia podczas leczenia wziewnego produktem leczniczym Noxap - Podczas przygotowywania się do zastosowania leku Noxap i prowadzenia leczenia należy przestrzegać standardowych procedur postępowania. - Zainstalować układy do usuwania gazu na respiratorach w celu wychwytywania gazu wydychanego przez pacjenta. - Pobierać próbki powietrza podczas szkolenia terapeutów w zakresie prowadzenia leczenia wziewnego z użyciem NO. - Warto zaopatrzyć personel w przenośne urządzenia alarmowe, ostrzegające przed wzrostem stężenia NO lub NO2 powyżej limitów narażenia zgodnych z przepisami BHP. Środki ostrożności zapobiegające przypadkowemu opróżnieniu butli z gazem i dalsze działania Spontaniczny wyciek tlenku azotu z butli gazowej zdarza się niezwykle rzadko z racji ścisłej kontroli jakości podczas napełniania. Przypadkowe uwolnienie gazu może nastąpić po upadku butli, który spowoduje uszkodzenie zaworu. Jest to jednak sytuacja wyjątkowa. Butle z gazem i ich zawory muszą być zgodne z normą EN 962 dotyczącą ochrony i testów zaworów butli gazowych. Sposoby uniknięcia tego problemu: - Personel szpitalny musi zawsze utrzymywać butle gazowe w bezpiecznej, pionowej pozycji i zagwarantować ich pewne zamocowanie, tak aby nie doszło do ich upadku lub wywrócenia. - Podczas obchodzenia się z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać nimi gwałtownie ani ich nie upuszczać. - Butle gazowe można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów i sprzętu o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. - W razie przypadkowego uwolnienia gazowego NO wyciek można wykryć na podstawie charakterystycznego pomarańczowo-brązowego koloru i ostrego, słodkiego, metalicznego zapachu. Zaleca się ewakuować wszystkie osoby z pomieszczenia i otworzyć okna. - W szafkach i zamkniętych magazynach należy zainstalować wentylator usuwający gaz bezpośrednio na zewnątrz, aby utrzymać ujemne ciśnienie w obszarze przechowywania butli gazowych. - Warto zainstalować system ciągłego monitorowania stężeń NO i N2 w zamkniętych pomieszczeniach do przechowywania butli gazowych z NO i pomieszczeniach do prowadzenia leczenia z użyciem gazu, aby ostrzec pracowników na wypadek przypadkowego uwolnienia gazu. - Azot gazowy może zastąpić powietrze w pomieszczeniu i obniżyć poziom tlenu. Szkolenia przed podaniem produktu. Przed rozpoczęciem stosowania systemu do podawania tlenku azotu wyspecjalizowane placówki i zespoły powinny przejść odpowiednie szkolenie z zakresu standardowych procedur postępowania. Szkolenia personelu szpitalnego powinny obejmować przede wszystkim następujące zagadnienia: • Znajomość prawidłowej metody konfigurowania systemu do podawania gazu, systemu wspomagania oddychania i podłączania butli z produktem leczniczym Noxap. • Aspekty eksploatacyjne: - Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (zestaw czynności do wykonania bezpośrednio przed rozpoczęciem zabiegu u każdego pacjenta, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie systemu i oczyszczenie go z NO2). - Konfiguracja aparatu do podawania tlenku azotu o odpowiednim stężeniu. - Konfiguracja alarmu przekroczenia maksymalnych i minimalnych stężeń w sprzęcie do monitorowania NO, NO2 i O2. - Stosowanie rezerwowego, ręcznego systemu podawania gazu. - Prawidłowe czynności podczas wymieniania butli z gazem i oczyszczania systemu. - Alarmy związane z awarią. - Kalibracja sprzętu do monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. - Comiesięczne badania sprawności systemu. Ocena odpowiedzi na leczenie Podczas leczenia noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego pewna część pacjentów nie odpowiedziała na leczenie wziewnym NO. Brak odpowiedzi na leczenie stwierdza się w 30–45% przypadków, zależnie od ustanowionych wcześniej kryteriów klinicznych odpowiedzi na leczenie. Zazwyczaj wskaźniki odpowiedzi obejmują wzrost o 20% wskaźnika natlenienia lub obniżenie o 20% ciśnienia w tętnicy płucnej. U noworodków z zespołem aspiracji smółki obserwuje się gorszą odpowiedź w postaci wzrostu natlenienia. Ponadto w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności inhalacji NO u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową. Jeśli odpowiedź kliniczna zostanie uznana za niedostateczną po 4–6 godzinach podawania produktu leczniczego Noxap, należy rozważyć następujące możliwości: - Jeśli stan pacjenta nadal się pogarsza lub nie wykazuje poprawy zgodnej z określonymi wcześniej kryteriami, należy rozpatrzyć zastosowanie leczenia ratunkowego, np. ECMO, jeśli takie jest wskazanie i jeśli jest to możliwe. Utrzymujący się wysoki poziom wskaźnika natlenienia (> 20) lub gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego (A-a O2 > 600) po 4 godzinach od rozpoczęcia inhalacji NO wskazuje na pilną konieczność rozpoczęcia terapii ECMO. W przypadku braku odpowiedzi na podawanie produktu leczniczego Noxap leczenie należy wstrzymać, lecz nie można go przerywać nagle, ponieważ mogłoby to spowodować wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i (lub) pogorszenie parametrów natlenienia krwi (PaO2). Obie te sytuacje mogą mieć miejsce w przypadku noworodków niewykazujących jednoznacznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Noxap. Podawany wziewnie tlenek azotu należy odstawiać stopniowo i z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania: odstawianie). - W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zagwarantować zaopatrzenie w tlenek azotu na czas transportu, aby uniknąć pogorszenia stanu pacjenta wskutek nagłego przerwania leczenia produktem leczniczym Noxap. Monitorowanie czynności komór serca W przypadku ubytków w przegrodach między przedsionkami lub komorami serca inhalacja produktu leczniczego Noxap może nasilać przeciek lewo-prawy z powodu rozszerzającego naczynia krwionośne płuc działania tlenku azotu. Nasilenie przepływu krwi przez płuca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. W tej sytuacji istotne jest uważne monitorowanie rzutu serca, ciśnienia w lewym przedsionku lub ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej. Z tego powodu zaleca się, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne ośrodkowych parametrów hemodynamicznych. Monitorowanie hemostazy W badaniach na zwierzętach wykazano, że NO może mieć wpływ na hemostazę poprzez wydłużenie czasu krwawienia. Dane uzyskane w badaniach przeprowadzonych u ludzi w grupie osób dorosłych zaprzeczyły tym ustaleniom, a w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną przeprowadzonych u noworodków nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych. Zaleca się monitorowanie czasu krwawienia w trakcie leczenia produktem leczniczym Noxap przez okres przynajmniej 24 godzin u pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi liczebności lub czynności płytek krwi, niedoborami czynników krzepnięcia lub poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu. Choroba zarostowa żył płucnych Podczas stosowania tlenku azotu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych występowały przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc. Jeśli więc u pacjenta z nadciśnieniem płucnym po podaniu tlenku azotu wystąpią objawy obrzęku płuc, należy dokładnie ocenić możliwość występowania choroby zarostowej żył. W razie jej potwierdzenia, należy przerwać leczenie.

Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem pochodnych toksycznych dla nabłonka oskrzeli i błony pęcherzykowo-włośniczkowej. Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym związkiem powstającym podczas leczenia tlenkiem azotu i jego stężenie nie może przekraczać 0,5 ppm w zakresie dawki tlenku azotu < 20 ppm. Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Patrz informacje na temat monitorowania NO2 w punkcie 4.2. Donory tlenku azotu: związki będące donorami tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie produktu leczniczego NOXAP 200, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. Przy równoczesnym stosowaniu tlenku azotu i leków zwiększających stężenie methemoglobiny (takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina) istnieje podwyższone ryzyko methemoglobinemii. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w trakcie leczenia tlenkiem azotu produktów leczniczych, które zwiększają stężenie methemoglobiny. Obserwowano występowania działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje kliniczne takich reakcji. Wprawdzie nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, jednak nie stwierdzono interakcji z żywnością w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu ambulatoryjnemu.

Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest uporządkować je według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono w tym kierunku szczegółowych badań. Jednak w przypadku niektórych działań niepożądanych opublikowane piśmiennictwo dostarcza danych umożliwiających wiarygodne oszacowanie częstości występowania i stworzenie poniższego podsumowania. Opis częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono od najcięższych do najlżejszych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Methemoglobinemia: wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki. Jest to częste powikłanie inhalacji NO w wysokich stężeniach. Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (< 1/10 000). Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. Hemostaza: wprawdzie w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, jednak badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Brak odpowiedzi: brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. Tworzenie NO2: reakcja NO z O2, w wyniku której powstaje NO2, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna. U zwierząt podwyższony poziom NO2 (> 10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (< 1/10 000) powikłaniem. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm. Efekt z odbicia: gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (> 1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami. U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii. Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotne zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Kiedy nie stosować leku Noxap: - u noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym; - u pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Środki ostrożności dotyczące leku Noxap: - U pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca lek Noxap może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. - Zachować ostrożność w przypadku pacjentów ze złożonymi, wrodzonymi wadami serca. Notowano przypadki zatrzymania płynów w płucach, związanego ze stosowaniem tlenku azotu u pacjentów z chorobą wywołaną zablokowaniem lub zwężeniem żył w płucach. Jeśli u pacjenta (dorosłego lub dziecka) występują duszności lub trudności w oddychaniu, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lek Noxap a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które są wydawane bez recepty. - Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem substancji toksycznych dla płuc. Aby uniknąć takiej sytuacji, należy stale monitorować prowadzone leczenie z użyciem leku Noxap. - Donory tlenku azotu: leki kardiologiczne, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie leku Noxap, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. - Leki podwyższające stężenie methemoglobiny: podawanie wraz z tlenkiem azotu leków, takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina, zwiększa ryzyko rozwoju methemoglobinemii. - Obserwowano występowanie działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. - Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Lekarz zadecyduje, czy istnieje możliwość stosowania leku Noxap z innymi lekami, i będzie uważnie monitorować przebieg leczenia. Ciąża i karmienie piersią Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z użyciem leku Noxap. Można oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał genotoksyczny, gdyż powoduje on zmiany strukturalne DNA. Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma doniesień na temat szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3/6

Jak każdy lek, lek Noxap może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz będzie uważnie monitorować leczenie, aby wychwycić wszelkie działania niepożądane. Jest mało prawdopodobne, aby pacjent zaobserwował u siebie te działania niepożądane. Zaburzenia układu krwionośnego - Podwyższone stężenie tlenku azotu we krwi może zwiększać ryzyko rozwoju methemoglobinemii. W takim przypadku zdolność dostarczania tlenu z krwią może być ograniczona. Jeśli tak się stanie, lekarz niezwłocznie zmniejszy dawkę tlenku azotu, aby przywrócić prawidłową zdolność krwi do transportowania tlenu. To ryzyko może być większe u dzieci i osób o obniżonej aktywności enzymu reduktazy methemoglobiny. Wystąpienie stężenia methemoglobiny w surowicy na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób). - Czas krwawienia: w badaniach przedklinicznych stwierdzono, że inhalacja tlenkiem azotu wydłuża czas krwawienia. Jednakże badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy grupą leczoną a kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. Znaczące podwyższenie stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, jak również objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkimi (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób) powikłaniami. - Gwałtowne przerwanie leczenia tlenkiem azotu podawanym w drodze inhalacji prowadzi bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią. 4/6 Jeśli u pacjenta nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub innemu pracownikowi służby zdrowia. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- U noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym. - U pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Środki ostrożności mające na celu uniknięcie narażenia podczas leczenia wziewnego produktem leczniczym Noxap - Podczas przygotowywania się do zastosowania leku Noxap i prowadzenia leczenia należy przestrzegać standardowych procedur postępowania. - Zainstalować układy do usuwania gazu na respiratorach w celu wychwytywania gazu wydychanego przez pacjenta. - Pobierać próbki powietrza podczas szkolenia terapeutów w zakresie prowadzenia leczenia wziewnego z użyciem NO. - Warto zaopatrzyć personel w przenośne urządzenia alarmowe, ostrzegające przed wzrostem stężenia NO lub NO2 powyżej limitów narażenia zgodnych z przepisami BHP. Środki ostrożności zapobiegające przypadkowemu opróżnieniu butli z gazem i dalsze działania Spontaniczny wyciek tlenku azotu z butli gazowej zdarza się niezwykle rzadko z racji ścisłej kontroli jakości podczas napełniania. Przypadkowe uwolnienie gazu może nastąpić po upadku butli, który spowoduje uszkodzenie zaworu. Jest to jednak sytuacja wyjątkowa. Butle z gazem i ich zawory muszą być zgodne z normą EN 962 dotyczącą ochrony i testów zaworów butli gazowych. Sposoby uniknięcia tego problemu: - Personel szpitalny musi zawsze utrzymywać butle gazowe w bezpiecznej, pionowej pozycji i zagwarantować ich pewne zamocowanie, tak aby nie doszło do ich upadku lub wywrócenia. - Podczas obchodzenia się z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać nimi gwałtownie ani ich nie upuszczać. - Butle gazowe można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów i sprzętu o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. - W razie przypadkowego uwolnienia gazowego NO wyciek można wykryć na podstawie charakterystycznego pomarańczowo-brązowego koloru i ostrego, słodkiego, metalicznego zapachu. Zaleca się ewakuować wszystkie osoby z pomieszczenia i otworzyć okna. - W szafkach i zamkniętych magazynach należy zainstalować wentylator usuwający gaz bezpośrednio na zewnątrz, aby utrzymać ujemne ciśnienie w obszarze przechowywania butli gazowych. - Warto zainstalować system ciągłego monitorowania stężeń NO i N2 w zamkniętych pomieszczeniach do przechowywania butli gazowych z NO i pomieszczeniach do prowadzenia leczenia z użyciem gazu, aby ostrzec pracowników na wypadek przypadkowego uwolnienia gazu. - Azot gazowy może zastąpić powietrze w pomieszczeniu i obniżyć poziom tlenu. Szkolenia przed podaniem produktu. Przed rozpoczęciem stosowania systemu do podawania tlenku azotu wyspecjalizowane placówki i zespoły powinny przejść odpowiednie szkolenie z zakresu standardowych procedur postępowania. Szkolenia personelu szpitalnego powinny obejmować przede wszystkim następujące zagadnienia: • Znajomość prawidłowej metody konfigurowania systemu do podawania gazu, systemu wspomagania oddychania i podłączania butli z produktem leczniczym Noxap. • Aspekty eksploatacyjne: - Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (zestaw czynności do wykonania bezpośrednio przed rozpoczęciem zabiegu u każdego pacjenta, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie systemu i oczyszczenie go z NO2). - Konfiguracja aparatu do podawania tlenku azotu o odpowiednim stężeniu. - Konfiguracja alarmu przekroczenia maksymalnych i minimalnych stężeń w sprzęcie do monitorowania NO, NO2 i O2. - Stosowanie rezerwowego, ręcznego systemu podawania gazu. - Prawidłowe czynności podczas wymieniania butli z gazem i oczyszczania systemu. - Alarmy związane z awarią. - Kalibracja sprzętu do monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. - Comiesięczne badania sprawności systemu. Ocena odpowiedzi na leczenie Podczas leczenia noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego pewna część pacjentów nie odpowiedziała na leczenie wziewnym NO. Brak odpowiedzi na leczenie stwierdza się w 30–45% przypadków, zależnie od ustanowionych wcześniej kryteriów klinicznych odpowiedzi na leczenie. Zazwyczaj wskaźniki odpowiedzi obejmują wzrost o 20% wskaźnika natlenienia lub obniżenie o 20% ciśnienia w tętnicy płucnej. U noworodków z zespołem aspiracji smółki obserwuje się gorszą odpowiedź w postaci wzrostu natlenienia. Ponadto w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności inhalacji NO u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową. Jeśli odpowiedź kliniczna zostanie uznana za niedostateczną po 4–6 godzinach podawania produktu leczniczego Noxap, należy rozważyć następujące możliwości: - Jeśli stan pacjenta nadal się pogarsza lub nie wykazuje poprawy zgodnej z określonymi wcześniej kryteriami, należy rozpatrzyć zastosowanie leczenia ratunkowego, np. ECMO, jeśli takie jest wskazanie i jeśli jest to możliwe. Utrzymujący się wysoki poziom wskaźnika natlenienia (> 20) lub gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego (A-a O2 > 600) po 4 godzinach od rozpoczęcia inhalacji NO wskazuje na pilną konieczność rozpoczęcia terapii ECMO. W przypadku braku odpowiedzi na podawanie produktu leczniczego Noxap leczenie należy wstrzymać, lecz nie można go przerywać nagle, ponieważ mogłoby to spowodować wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i (lub) pogorszenie parametrów natlenienia krwi (PaO2). Obie te sytuacje mogą mieć miejsce w przypadku noworodków niewykazujących jednoznacznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Noxap. Podawany wziewnie tlenek azotu należy odstawiać stopniowo i z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania: odstawianie). - W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zagwarantować zaopatrzenie w tlenek azotu na czas transportu, aby uniknąć pogorszenia stanu pacjenta wskutek nagłego przerwania leczenia produktem leczniczym Noxap. Monitorowanie czynności komór serca W przypadku ubytków w przegrodach między przedsionkami lub komorami serca inhalacja produktu leczniczego Noxap może nasilać przeciek lewo-prawy z powodu rozszerzającego naczynia krwionośne płuc działania tlenku azotu. Nasilenie przepływu krwi przez płuca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. W tej sytuacji istotne jest uważne monitorowanie rzutu serca, ciśnienia w lewym przedsionku lub ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej. Z tego powodu zaleca się, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne ośrodkowych parametrów hemodynamicznych. Monitorowanie hemostazy W badaniach na zwierzętach wykazano, że NO może mieć wpływ na hemostazę poprzez wydłużenie czasu krwawienia. Dane uzyskane w badaniach przeprowadzonych u ludzi w grupie osób dorosłych zaprzeczyły tym ustaleniom, a w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną przeprowadzonych u noworodków nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych. Zaleca się monitorowanie czasu krwawienia w trakcie leczenia produktem leczniczym Noxap przez okres przynajmniej 24 godzin u pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi liczebności lub czynności płytek krwi, niedoborami czynników krzepnięcia lub poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu. Choroba zarostowa żył płucnych Podczas stosowania tlenku azotu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych występowały przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc. Jeśli więc u pacjenta z nadciśnieniem płucnym po podaniu tlenku azotu wystąpią objawy obrzęku płuc, należy dokładnie ocenić możliwość występowania choroby zarostowej żył. W razie jej potwierdzenia, należy przerwać leczenie.

Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem pochodnych toksycznych dla nabłonka oskrzeli i błony pęcherzykowo-włośniczkowej. Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym związkiem powstającym podczas leczenia tlenkiem azotu i jego stężenie nie może przekraczać 0,5 ppm w zakresie dawki tlenku azotu < 20 ppm. Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Patrz informacje na temat monitorowania NO2 w punkcie 4.2. Donory tlenku azotu: związki będące donorami tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie produktu leczniczego NOXAP 800, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. Przy równoczesnym stosowaniu tlenku azotu i leków zwiększających stężenie methemoglobiny (takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina) istnieje podwyższone ryzyko methemoglobinemii. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w trakcie leczenia tlenkiem azotu produktów leczniczych, które zwiększają stężenie methemoglobiny. Obserwowano występowania działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje kliniczne takich reakcji. Wprawdzie nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, jednak nie stwierdzono interakcji z żywnością w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu ambulatoryjnemu.

Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest uporządkować je według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono w tym kierunku szczegółowych badań. Jednak w przypadku niektórych działań niepożądanych opublikowane piśmiennictwo dostarcza danych umożliwiających wiarygodne oszacowanie częstości występowania i stworzenie poniższego podsumowania. Opis częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono od najcięższych do najlżejszych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Methemoglobinemia: wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki. Jest to częste powikłanie inhalacji NO w wysokich stężeniach. Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (< 1/10 000). Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. Hemostaza: wprawdzie w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, jednak badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Brak odpowiedzi: brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. Tworzenie NO2: reakcja NO z O2, w wyniku której powstaje NO2, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna. U zwierząt podwyższony poziom NO2 (> 10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (< 1/10 000) powikłaniem. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm. Efekt z odbicia: gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (> 1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami. U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii. Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotne zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.