Mycofit

OSTRZEŻENIE Mykofenolan powoduje wady wrodzone i poronienia. Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, która może zajść w ciążę, musi przedstawić ujemny test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia oraz musi przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania antykoncepcji. Lekarz porozmawia z pacjentką i przekaże jej pisemne informacje, w szczególności dotyczące wpływu mykofenolanu na nienarodzone dzieci. Należy uważnie przeczytać te informacje i postępować zgodnie z instrukcjami. Jeśli instrukcje nie są w pełni zrozumiałe, należy zwrócić się do lekarza, aby wyjaśnił je ponownie przed zastosowaniem mykofenolanu. Należy również zapoznać się z dalszymi informacjami przedstawionymi w tym punkcie, w części "Ostrzeżenia i środki ostrożności" i "Ciąża i karmienie piersią" Kiedy nie stosować leku Mycofit: − jeśli pacjent ma uczulenie na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), − jeśli pacjentka może być w ciąży i nie dostarczyła ujemnego wyniku testu ciążowego przed otrzymaniem pierwszej recepty, ponieważ mykofenolan powoduje wady wrodzone i poronienia. − jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. − jeśli pacjentka nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji (patrz: Antykoncepcja, ciąża i karmienie piersią). - jeśli pacjentka karmi piersią. Nie należy przyjmować leku, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Mycofit. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Mycofit należy natychmiast zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki: • jeżeli pacjent ma ponad 65 lat, ponieważ w porównaniu z młodszymi pacjentami może być narażony na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia wirusowe, krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc, • jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła, • jeżeli występują jakiekolwiek niespodziewane siniaki lub krwawienia, • jeżeli u pacjenta kiedykolwiek występowały lub występują problemy z układem pokarmowym, np. wrzody żołądka, • jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę lub zaszła w ciążę w czasie gdy ona lub jej partner stosowali mykofenolanu mofetylu, jeżeli u pacjenta występuje dziedziczny niedobór enzymów, takich jak zespół Lescha-Nyhana lub Kelley-Seegmillera. Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta (lub gdy pacjent nie jest tego pewny) należy, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mycofit, natychmiast porozmawiać z lekarzem. Promieniowanie słoneczne Lek Mycofit osłabia system obronny organizmu. W wyniku tego występuje zwiększone ryzyko raka skóry. Należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne i UV. Można to osiągnąć poprzez: • noszenie odzieży ochronnej zakrywającej także głowę, szyję, ramiona i nogi • stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Dzieci U dzieci, zwłaszcza w wieku poniżej 6 lat, wystąpienie niektórych działań niepożądanych może być bardziej prawdopodobne niż u dorosłych. Do działań takich należą: biegunka, wymioty, zakażenia, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi oraz, ewentualnie, nowotwór układu chłonnego lub skóry. Tabletki są odpowiednie tylko dla dzieci, które są w stanie połknąć lek w postaci stałej bez ryzyka zadławienia się. Dlatego lek należy podawać wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości dotyczących wszelkich kwestii związanych z leczeniem dziecka należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku. Inne leki i Mycofit Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio. Dotyczy to również leków otrzymywanych bez recepty, takich jak leki ziołowe. Jest to spowodowane tym, że Mycofit może wpływać na działanie niektórych leków. Również niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Mycofit. W szczególności, przed rozpoczęciem stosowania leku Mycofit, należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • azatiopryny lub innych leków, które hamują układ odpornościowy - podawanych po zabiegu transplantacji, • cholestyraminy stosowanej do leczenia wysokich stężeń cholesterolu • ryfampicyny – antybiotyku stosowanego w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia, takich jak gruźlica (TB), • leków zobojętniających sok żołądkowy lub inhibitorów pompy protonowej – stosowanych w przypadku problemów z kwasowością w żołądku, takich jak niestrawność, • leków wiążących fosforany - stosowanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w celu zmniejszenia wchłaniania fosforanów do krwi. • antybiotyki – stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych • izawukonazol – stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych • telmisartan – stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi Szczepionki W razie konieczności zaszczepienia się (żywą szczepionką) podczas przyjmowania leku Mycofit, należy wcześniej skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Lekarz powinien doradzić jaką szczepionkę należy podać. Nie wolno oddawać krwi podczas stosowania mykofenolanu mofetylu oraz co najmniej przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni nie mogą oddawać nasienia w trakcie stosowania mykofenolanu mofetylu oraz przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Mycofit z jedzeniem i piciem Przyjmowanie jedzenia i picia nie ma wpływu na leczenie produktem Mycofit. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja u kobiet przyjmujących lek Mycofit Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, która może zajść w ciążę, w trakcie leczenia lekiem Mycofit musi stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Dotyczy to okresu: • przed rozpoczęciem stosowania leku Mycofit; • w trakcie całego okresu terapii lekiem Mycofit; • przez 6 tygodni po zakończeniu przyjmowania leku Mycofit. Należy porozmawiać z lekarzem o najbardziej odpowiedniej metodzie antykoncepcji. Wybór będzie zależał od indywidualnej sytuacji pacjentki. Najlepiej, by pacjentka stosowała dwie metody antykoncepcji, ponieważ zmniejszy to ryzyko niezamierzonej ciąży. Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, jeśli pacjentka uważa, że antykoncepcja może nie być skuteczna lub jeśli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę antykoncepcyjną. Pacjentka nie jest zdolna do zajścia w ciążę, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów: • jest w okresie pomenopauzalnym, tzn. ma ponad 50 lat i od ponad roku nie miesiączkuje (jeśli miesiączkowanie zatrzymało się z powodu leczenia choroby nowotworowej, nadal istnieje możliwość zajścia w ciążę). • przebyła operację usunięcia jajowodów i obydwu jajników (obustronna resekcja przydatków). • przebyła operację usunięcia macicy (histerektomia). • jajniki pacjentki przestały funkcjonować (przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa). • urodziła się z jednym z następujących rzadkich zaburzeń, które uniemożliwiają zajście w ciążę: genotyp XY, zespół Turnera lub niewykształcenie macicy. • jest dzieckiem lub nastolatką, która nie rozpoczęła jeszcze miesiączkowania. Antykoncepcja u mężczyzn przyjmujących lek Mycofit Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko poronienia lub wad wrodzonych u dziecka, w przypadku, gdy ojciec przyjmuje mykofenolan. Jednak ryzyka tego nie można całkowicie wykluczyć. W ramach środków ostrożności zaleca się, by pacjent lub jego partnerka stosowali skuteczną antykoncepcję w okresie leczenia oraz przez 90 dni po zakończeniu przyjmowania leku Mycofit. Planując dziecko, należy porozmawiać z lekarzem na temat ryzyka i innych sposobach leczenia. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym z ciążą i innym leczeniu, które można podjąć, aby zapobiec odrzucaniu przeszczepionego narządu, jeśli: • pacjentka planuje ciążę. • u pacjentki nie wystąpiło krwawienie miesięczne lub wystąpiło nietypowe krwawienie miesięczne lub kobieta podejrzewa, że jest w ciąży. • pacjentka współżyła bez zastosowania skutecznej metody antykoncepcji. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mykofenolanem. Należy jednak w dalszym ciągu przyjmować lek Mycofit do czasu skontaktowania z lekarzem. Ciąża Mykofenolan bardzo często powoduje poronienia (50%) oraz ciężkie wady wrodzone u nienarodzonego dziecka (23-27%). Do zgłaszanych wad wrodzonych należały wady uszu, oczu, twarzy (rozszczep wargi/podniebienia), wady rozwojowe palców, serca, przełyku (przewód łączący gardło z żołądkiem), nerek i układu nerwowego (na przykład rozszczep kręgosłupa [nieprawidłowo uformowane kości kręgosłupa]). U dziecka może wystąpić jedna lub kilka spośród tych wad. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, musi przed rozpoczęciem leczenia dostarczyć ujemny wynik testu ciążowego oraz przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących antykoncepcji. Lekarz może poprosić o wykonanie przed rozpoczęciem leczenia więcej niż jednego testu, aby upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Karmienie piersią Nie należy stosować leku Mycofit w przypadku karmienia piersią, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwanie się narzędziami, czy na obsługę maszyn. Jeśli pacjent odczuwa senność, odrętwienie lub splątanie, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce i nie prowadzić pojazdów, ani nie posługiwać się narzędziami i nie obsługiwać maszyn do czasu poprawy samopoczucia. Lek Mycofit sawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące poważne działania niepożądane - mogą wymagać pilnego leczenia: • objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła • niewyjaśnione siniaki lub krwawienie • wysypka, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w oddychaniu – może to świadczyć o ciężkiej reakcji alergicznej na lek (takiej jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy). Typowe zaburzenia Do najczęściej spotykanych zaburzeń należą: biegunka, zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek we krwi, zakażenia i wymioty. Lekarz będzie regularnie zlecał wykonanie badania krwi, aby sprawdzać jakiekolwiek zmiany dotyczące: • liczby komórek krwi lub objawów infekcji U dzieci mogą wystąpić z większym prawdopodobieństwem niż u dorosłych, pewne działania niepożądane. Należą do nich biegunka, zakażenia, zmniejszona liczba krwinek białych oraz zmniejszona liczba krwinek czerwonych we krwi. Zwalczanie zakażeń Lek Mycofit osłabia system obronny organizmu. Działanie to hamuje proces odrzucenia przeszczepu. W wyniku tego, organizm nie będzie jednak zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak zwykle. Oznacza to, że pacjenci częściej niż zazwyczaj mogą zapadać na choroby zakaźne. Należą do nich zakażenia mózgu, skóry, jamy ustnej, żołądka i jelit, płuc i układu moczowego. Nowotwory tkanki limfoidalnej i skóry U bardzo małej liczby pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu rozwinęły się nowotwory tkanki limfoidalnej i skóry, co może się zdarzyć u pacjentów przyjmujących tego typu lek (immunosupresyjny). Ogólnoustrojowe działania niepożądane Pacjent może odczuwać ogólnoustrojowe działania niepożądane. Należą do nich ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy), gorączka, uczucie przemęczenia, zaburzenia snu, bóle takie jak: żołądka, w klatce piersiowej, stawowe lub mięśniowe,), bóle głowy, objawy grypopodobne, obrzęki. Pozostałe działania niepożądane mogą dotyczyć: Zaburzeń skórnych, takich jak • trądzik, opryszczka, półpasiec, przerost skóry, utrata włosów, wysypka, świąd. Zaburzeń układu moczowego, takich jak • obecność krwi w moczu. Zaburzeń układu pokarmowego i jamy ustnej, takich jak • obrzęk dziąseł i owrzodzenia jamy ustnej • zapalenie trzustki, jelita grubego lub żołądka • zaburzenia jelitowe, w tym krwawienie • zaburzenia wątroby, • biegunka, zaparcie, mdłości (nudności), niestrawność, utrata łaknienia, wzdęcia. Zaburzeń układu nerwowego, takich jak • zawroty głowy, senność, uczucie drętwienia, • drżenie, skurcze mięśniowe, drgawki, • lęk lub depresja, zaburzenia myślenia lub nastroju. Zaburzeń serca oraz naczyń krwionośnych, takich jak: • zmiana wartości ciśnienia tętniczego krwi, nieprawidłowa czynność serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zaburzeń ze strony płuc, takich jak: • zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli • zadyszka, kaszel, który może być spowodowany rozstrzeniem oskrzeli (stan w którym oskrzela są nienaturalnie rozszerzone) lub włóknienie płuc (bliznowacenie płuc), W przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności należy skontaktować się z lekarzem. • płyn w płucach lub w klatce piersiowej • dolegliwości ze strony zatok. Innych zaburzeń, takich jak: • zmniejszenie masy ciała, dna moczanowa, duże stężenie cukru we krwi, krwawienia, siniaki. Dodatkowe działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży U dzieci, zwłaszcza w wieku poniżej 6 lat, ryzyko wystąpienie niektórych działań niepożądanych jest większe niż u dorosłych. Są to: biegunka, wymioty, zakażenia, zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek we krwi, a także chłoniak lub rak skóry. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Produktu leczniczego Mycofit nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na ten produkt leczniczy (patrz punkt 4.8). Leczenie nie powinno być stosowane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Nie można rozpocząć leczenia u kobiety w wieku rozrodczym bez uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone zastosowanie leku w ciąży (patrz punkt 4.6). Leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Leczenia nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Nowotwory Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej produktami leczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i okresem trwania immunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiek konkretnego produktu leczniczego. Głównym zaleceniem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnymi mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażąjących życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.. Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy zmierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych. Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ immunologiczny Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu, leków towarzyszących, zakażeniami wirusowymi lub może być wynikiem współistnienia tych czynników. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi raz w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl), właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawienie mykofenolanu mofetylu. Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji PRCA przez mykofenolan mofetylu nie jest znany. PRCA może ustąpić poprzez zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia mykofenolanem mofetylu. Decyzję o zmianach w leczeniu preparatem należy podjąć po dokładnej obserwacji biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu (patrz punkt 4.8). Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności czynności szpiku. Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodu pokarmowego leczenie należy stosować ze szczególną ostrożnością. Mykofenolan jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo- guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera. Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA np. z cyklosporyny na inne produkty, które nie wywierają tego wpływu np. takrolimus, syrolimus, betalacept lub odwrotnie gdyż może to prowadzić do zmian w ogólnoustrojowym stężeniu MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować ostrożnie ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie mykofenolanu w osoczu i jego skuteczność (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań nad jednoczesnym stosowaniem tych leków. Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z syrolimusem (patrz punkt 4.5). Monitorowanie stężenia terapeutycznego W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Bardzo ograniczone dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu wskazują na większą częstość występowania u pacjentów w wieku poniżej 6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami następujących zdarzeń niepożądanych: • chłoniaki i inne nowotwory złośliwe, szczególnie potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna u pacjentów po przeszczepieniu serca. • zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym niedokrwistość i neutropenia u pacjentów po przeszczepieniu serca. Dotyczy to dzieci w wieku poniżej 6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami oraz w porównaniu z dziećmi i młodzieżą z grupy biorców przeszczepów wątroby/nerek. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologii krwi co tydzień w pierwszym miesiącu, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc w pierwszym roku. Jeśli wystąpi neutropenia, właściwe może być przerwanie lub zakończenie podawania mykofenolanu mofetylu. • zaburzenia żołądka i jelit, w tym biegunka i wymioty. Leczenie należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego. Pacjenci w podeszłym wieku W porównaniu z osobami młodszymi, pacjenci w podeszłym wieku mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba CMV), możliwe krwawienie z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po ekspozycji na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży odnotowano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) oraz wady wrodzone (szacowany odsetek od 23% do27%). Dlatego jest on przeciwwskazany u kobiet w ciąży, o ile nie istnieją odpowiednie alternatywne metody leczenia pozwalające zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i stosować się do zaleceń podanych w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcyjne, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem mofetylu. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan mofetylu zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji, a także potrzebę natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie podejrzewania w ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne W celu ułatwienia uniknięcia ekspozycji płodu na mykofenolan i dostarczenia dodatkowych ważnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny zapewni materiały edukacyjne dla personelu medycznego. Materiały edukacyjne podkreślą ostrzeżenia dotyczące teratogennego działania mykofenolanu, udzielą porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i wskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Pełna informacja dla pacjenta na temat ryzyka działania teratogennego oraz metod zapobiegania ciąży powinna zostać przekazana przez lekarza kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia oraz w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu mofetylu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z acyklowirem obserwowano większe stężenie acyklowiru w osoczu w porównaniu z podawaniem acyklowiru w monoterapii. Zmiany w farmakokinetyce (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie uważa się, że mają znaczenie kliniczne. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zwiększenie stężenia zarówno MPAG, jak i acyklowiru w osoczu, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo konkurencji o sekrecję cewkową między mykofenolanem mofetylu i acyklowirem, jak i jego prekursorami, np. walacyklowirem, wskutek czego może nastąpić dalsze zwiększenie stężenia obu substancji. Leki zobojętniające oraz inhibitory pompy protonowej (IPP): podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających takich jak wodorotlenki glinu i magnezu oraz inhibitorów pompy protonowej w tym lansoprazolu i pantoprazolu z mykofenolanem mofetylu obserwowano zmniejszoną ekspozycję na MPA. Porównując odsetek odrzuconych przeszczepów lub odsetek utraty przeszczepu pomiędzy pacjentami przyjmującymi jednocześnie mykofenolan mofetylu i inhibitory pompy protonowej, a pacjentami przyjmującymi tylko mykofenolan mofetylu nie stwierdzono istotnych różnic. Dane te pozwalają odnieść powyższe w stosunku do wszystkich leków zobojętniających, ponieważ zmniejszona ekspozycja na lek podczas podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z wodorotlenkami glinu i magnezu jest znacznie niższa niż podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej. Produkty lecznicze wpływające na krążenie wrotne wątroby (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki): należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wpływają na krążenie wrotne wątroby, z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Cholestyramina: po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym osobom, wcześniej leczonych cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, nastąpiło zmniejszenie wartości AUC dla MPA o 40% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne ryzyko obniżenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC dla MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków: Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję . Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mykofenolan mofetylu Accord. Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji MPA (AUC0-∞) o 35%. Telmisartan: Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator- activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’- difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir: w oparciu o wyniki badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (które konkurują ze sobą o mechanizmy sekrecji cewkowej) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z gancyklowirem lub jego prekursorami, np. walgancyklowirem, należy dokładnie stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjentów uważnie monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne: podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie wpływu na ich farmakokinetykę ani farmakodynamikę (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji (AUC0-12h) na MPA o 18% do 70%. Zaleca się monitorowanie ekspozycji na MPA i odpowiednie dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania klinicznej skuteczności, gdy równocześnie podaje się ryfampicynę. Sewelamer: zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, obserwowano podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem; nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zmniejszenia wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże, zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% stwierdzono po podaniu dawek wielokrotnych mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby przyjmującym takrolimus. Mykofenolan mofetylu wydaje się natomiast nie wpływać na stężenie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz również punkt 4.4.). Żywe szczepionki: pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być obniżone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu z mykofenolanem mofetylu u małp powoduje trzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG w osoczu. W ten sposób inne leki wydzielane drogą sekrecji cewkowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może skutkować zwiększeniem stężenia MPAG w osoczu lub stężenia drugiego leku podlegającego sekrecji cewkowej.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 10 Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących leczenia mykofenolanem mofetylu u dorosłych i młodzieży lub odnotowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Bardzo często: Zakażenia bakteryjne Często: Zakażenia grzybicze Bardzo często: Zakażenia grzybicze Niezbyt często: Zakażenia pierwotniacze Bardzo często: Zakażenia wirusowe Często: Łagodny nowotwór skóry Niezbyt często: Chłoniak Niezbyt często: Choroba limfoproliferacyjna Często: Nowotwór Często: Rak skóry Niezbyt często: Rak skóry Bardzo często: Niedokrwistość Niezbyt często: Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często: Niewydolność szpiku kostnego Często: Krwawy wylew podskórny Bardzo często: Krwawy wylew podskórny Często: Leukocytoza Bardzo często: Leukocytoza Bardzo często: Leukopenia Często: Pancytopenia Niezbyt często: Pancytopenia Niezbyt często: Chłoniak rzekomy Często: Chłoniak rzekomy Często: Małopłytkowość Bardzo często: Małopłytkowość Często: Kwasica Bardzo często: Kwasica Bardzo często: Hipercholesterolemia Często: Hipercholesterolemia Często: Hiperglikemia Bardzo często: Hiperglikemia Często: Hiperkaliemia Bardzo często: Hiperkaliemia Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często 11 Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Często Często: Często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Bardzo często: Często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Bardzo często: Często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Bardzo często: Niezbyt często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Często Często: Często Bardzo często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Bardzo często: Niezbyt często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Bardzo często: Niezbyt często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Bardzo często: Często Często: Często Często: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Często Często: Często Bardzo często: Często Krwotok z przewodu Często Często Często 12 Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Często Często: Niezbyt często Często: Bardzo rzadko Często: Bardzo rzadko Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Niezbyt często Często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Bardzo często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Często: Niezbyt często syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często 13 Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. 14 Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów Leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowoszkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego. Szczególe grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych oceniano w długoterminowym badaniu klinicznym, do którego włączono 33 biorców przeszczepów nerek z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 18 lat, którym doustnie podawano mykofenolan mofetylu w dawce 23 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u tych 33 dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów narządów miąższowych Podobne obserwacje poczyniono w innym badaniu klinicznym, do którego włączono 100 biorców przeszczepu nerki z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 18 lat. Rodzaj i częstość działań niepożądanych u pacjentów, którym doustnie podawano mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m2 pc. , maksymalnie 1 g/m2 pc. dwa razy na dobę były na ogół porównywalne z rodzajem i częstością działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych pacjentów, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę. Podsumowanie częściej występujących działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2 poniżej: Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych obserwowanych częściej w badaniu oceniającym mykofenolan mofetylu u 100 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki (dawkowanie ustalane w oparciu o wiek/powierzchnię ciała [600 mg/m2 pc., do 1 g/m2 BID.]) Często: <6 lat (n=33) Często: 6-11 lat (n=34) Często: 12-18 lat (n=33) Klasyfikacja układów i narządów 15 Bardzo często: Bardzo często (30,3%) Bardzo często: Bardzo często (29,4%) Bardzo często: Bardzo często (12,1%) Bardzo często: Bardzo często (51,5%) Bardzo często: Bardzo często (32,4%) Bardzo często: Bardzo często (27,3%) Bardzo często: Bardzo często (87,9%) Bardzo często: Bardzo często (67,6%) Bardzo często: Bardzo często (30,3%) Bardzo często: Bardzo często (69,7%) Bardzo często: Bardzo często (44,1%) Bardzo często: Bardzo często (36,4%) (69,7%) (44,1%) (36,4%) Na podstawie ograniczonych danych dla podzbioru (tj. 33 ze 100 pacjentów) stwierdzono większą częstość występowania ciężkiej biegunki (często, 9,1%) oraz kandydozy śluzówkowo-skórnej (bardzo często, 21,2%) u dzieci w wieku poniżej 6 lat w porównaniu z kohortą starszych dzieci i młodzieży, w której nie zgłoszono żadnego przypadku ciężkiej biegunki (0,0%), a kandydoza śluzówkowo-skórna występowała często (7,5%). Przegląd dostępnego piśmiennictwa medycznego dotyczącego biorców przeszczepów wątroby i serca z populacji dzieci i młodzieży wykazuje, że rodzaj i częstość zgłaszanych działań niepożądanych są zgodne z tymi obserwowanymi u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych po transplantacji nerki. Bardzo ograniczone dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu wskazują na większą częstość występowania następujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku poniżej 6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami (patrz punkt 4.4): − chłoniaki i inne nowotwory złośliwe, szczególnie potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna u pacjentów po przeszczepieniu serca − zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym niedokrwistość i neutropenia u pacjentów po przeszczepieniu serca w wieku poniżej 6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami oraz w porównaniu z dziećmi i młodzieżą z grupy biorców przeszczepów wątroby/nerek − zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka i wymioty. Pacjenci w wieku poniżej 2 lat po przeszczepieniu nerki mogą być bardziej narażeni na zakażenia i zdarzenia w obrębie układu oddechowego w porównaniu ze starszymi pacjentami. Jednak dane te należy interpretować ostrożnie z uwagi na bardzo ograniczoną liczbę zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu dotyczących tych samych pacjentów cierpiących na wiele zakażeń. W razie wystąpienia działań niepożądanych można rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli będzie to konieczne klinicznie. Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosupresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C 16 PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa : https ://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.