Leuject

Kiedy nie stosować leku Leuject • jeśli pacjent ma uczulenie na kladrybinę lub którykolwiek z pozostałych składników leku Leuject (wymienionych w punkcie 6) • w ciąży lub w okresie karmienia piersią • u pacjentów w wieku poniżej 18 lat • u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby • po stosowaniu innych leków mających wpływ na produkcję komórek krwi w szpiku kostnym (mielosupresja). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leuject należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeżeli w dowolnym momencie w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu u pacjenta wystąpią wymienione niżej objawy, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce: niewyraźne widzenie, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności z mówieniem, osłabienie ręki lub nogi, zmiana sposobu chodzenia lub zaburzenia równowagi, utrzymujące się drętwienie, osłabienie lub utrata czucia, utrata pamięci lub uczucie splątania. One wszystkie mogą być objawami ciężkiej i mogącej zakończyć się śmiercią choroby mózgu, zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią. Jeżeli objawy te występowały u pacjenta przed leczeniem kladrybiną, należy powiedzieć lekarzowi o wszelkich zmianach tych objawów. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości: • choroby wątroby lub nerek • zakażenia • jeśli u pacjenta występuje zakażenie, należy je leczyć przed rozpoczęciem stosowania leku Leuject. • jeśli podczas leczenia lekiem Leuject pacjent zaobserwuje objawy zakażenia (takie jak objawy grypopodobne), należy natychmiast poinformować lekarza. • gorączka. Badania krwi Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekiem Leuject pacjent będzie miał regularnie wykonywane badania kontrolne krwi, aby upewnić się, że kontynuacja leczenia jest bezpieczna. Lekarz może zadecydować o konieczności przetoczenia krwi w celu poprawy ilości krwinek. Ponadto będzie kontrolowana czynność wątroby i nerek. Leuject a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które dostępne są bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające: • kortykosteroidy, zwykle stosowane do leczenia stanu zapalnego • leki przeciwwirusowe, stosowane do leczenia zakażeń wirusowych Nie wolno stosować leku Leuject z innymi lekami wpływającymi na produkcję komórek krwi w szpiku kostnym (mielosupresja). Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Leku Leuject nie wolno stosować w okresie ciąży. Należy stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy natychmiast poinformować lekarza. Nie wolno karmić piersią w trakcie leczenia lekiem Leuject i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka powinni poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną. Należy stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. Lekarz może udzielić porady dotyczącej możliwości przechowywania nasienia w stanie głęboko zamrożonym (kriokonserwacja). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Leuject wpływa silnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia senności, co może wystąpić z powodu małej liczby czerwonych krwinek spowodowanej leczeniem lekiem Leuject, lub zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Leuject zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, Leuject może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli w trakcie lub po zakończeniu leczenia lekiem Leuject u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji: • jakiekolwiek objawy zakażenia (takie jak objawy grypopodobne) • gorączka. Nie można wykluczyć powtórnego wystąpienia choroby nowotworowej (raka). Oznacza to, że ryzyko rozwoju u pacjenta choroby nowotworowej w przyszłości jest nieznacznie większe niż w przypadku zdrowych osób. To nieznacznie podwyższone ryzyko może być spowodowane białaczką włochatokomórkową lub terapiami stosowanymi do leczenia choroby, w tym przyjmowaniem leku Leuject. Mogą wystąpić poniższe działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • Zakażenia. • Gorączka. • Mała liczba niektórych białych krwinek (neutrofili i limfocytów) i płytek krwi w badaniach krwi. • Mała liczba czerwonych krwinek, mogąca prowadzić do niedokrwistości z takimi objawami jak zmęczenie i senność. • Zmniejszenie czynności układu immunologicznego. • Ból głowy, zawroty głowy. • Nieprawidłowe oddechy, nieprawidłowe szmery podczas osłuchiwania, kaszel. • Nudności, wymioty, zaparcie i biegunka. • Wykwity skórne (wysypka), obrzęk, zaczerwienienie i bolesność wokół miejsca wstrzyknięcia, pocenie. Reakcje skórne są najczęściej łagodne do umiarkowanych i zazwyczaj ustępują w przeciągu kilku dni. • Zmęczenie, dreszcze, zmniejszone łaknienie. • Osłabienie. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • Powtórne wystąpienie choroby nowotworowej (raka). • Mała liczba płytek krwi, mogąca powodować nietypowe krwawienia (na przykład z nosa lub ze skóry). • Bezsenność, lęk. • Zwiększona częstość akcji serca, nieprawidłowy ton serca, niskie ciśnienie krwi, zmniejszony dopływ krwi do mięśnia sercowego. • Duszność, obrzęk w tkance płucnej spowodowany zakażeniem, zapalenie jamy ustnej i języka. • Ból brzucha i nadmierna ilość gazów w żołądku lub jelitach, najczęściej łagodne zwiększenie wartości wskaźników laboratoryjnych czynności wątroby (bilirubiny, aminotransferaz), powracające do wartości normalnych po zakończeniu leczenia. • Świąd, swędzące wykwity skórne (pokrzywka), zaczerwienienie skóry oraz ból skórny. • Obrzęk tkanek, złe samopoczucie, ból (ból mięśni, ból stawów i ból kości). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • Anemia spowodowana zniszczeniem krwinek czerwonych. • Senność, drętwienie i mrowienie skóry, osłabienie/słabość, bezczynność, zaburzenia ze strony nerwów obwodowych, splątanie, zaburzenia koordynacji ruchowej. • Zapalenie oczu. • Ból gardła. • Zapalenie żyły. • Duży spadek wagi. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób) • Zmniejszenie czynności wątroby. • Zmniejszenie czynności nerek. • Powikłania spowodowane leczeniem przeciwnowotworowym z powodu rozpadu komórek nowotworowych. • Reakcja odrzucenia transfuzji krwi. • Zwiększona liczba określonych białych krwinek (eozynofili). • Udar. • Zaburzenia połykania i mowy. • Niewydolność serca. • Nieprawidłowy rytm pracy serca. • Niezdolność serca do utrzymania odpowiedniego krążenia krwi. • Niedrożność jelit. • Ciężkie reakcje alergiczne skórne (zespół Stevens-Johnsona lub zespół Lyella). Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) • Depresja, atak padaczkowy. • Obrzęk powieki. • Zakrzepy w płucach. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Zmniejszenie czynności narządów spowodowane dużą ilością pewnej substancji wytwarzanej przez organizm (glikoproteiny). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (> 6 punktów wg skali Child–Pugh) (patrz też punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego.

Kladrybina jest lekiem przeciwnowotworowymi immunosupresyjnym mogącym wywołać znaczne toksyczne działania niepożądane, takie jak mielo- i immunosupresja, długotrwała limfocytopenia, oraz zakażenia oportunistyczne. Pacjentów leczonych kladrybiną należy starannie kontrolować w kierunku objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Zalecana jest szczególna ostrożność oraz ocena ryzyka/korzyści, gdy rozważane jest zastosowanie kladrybiny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, jawną niewydolnością lub naciekiem szpiku kostnego, uprzednio leczonych lekami mielosupresyjnymi, jak również u pacjentów z podejrzewaną lub jawną niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentów z czynnym zakażeniem należy leczyć z powodu towarzyszącej choroby przed wdrożeniem leczenia kladrybiną. Pomimo że, przed leczeniem kladrybiną, generalnie nie zaleca się profilaktyki przeciwinfekcyjnej, może ona być korzystna u pacjentów z upośledzeniem czynności układu odpornościowego lub u pacjentów z wcześniej występującą agranulocytozą. W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności, lekarz powinien wziąć pod uwagę opóźnienie lub przerwanie podawania produktu leczniczego aż do ustąpienia ciężkich powikłań. W przypadku zakażeń należy podjąć wymagane leczenie antybiotykowe. Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladrybinę otrzymywali naświetlane produkty krwiopochodne/składniki krwi zawierające komórki krwi, aby zapobiec wystąpieniu reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Transfusion-related graft-versus-host disease, Ta-GVHD). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Po podawaniu kladrybiny obserwowano przypadki PML, w tym prowadzące do zgonu. Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię notowano od 6 miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia kladrybiną. W niektórych z tych przypadków stwierdzano ich związek z długotrwałą limfopenią. Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów, u których dojdzie do pojawienia się nowych lub pogorszenia już występujących podmiotowych lub przedmiotowych objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (ang. JC virus, JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie będzie możliwe postawienie alternatywnego rozpoznania, może być uzasadnione wykonanie dodatkowych badań kontrolnych i oceny. Jeśli u pacjenta podejrzewa się PML, nie należy go dalej leczyć kladrybiną. Nowotwory wtórne Tak jak w przypadku innych analogów nukleozydowych, leczenie kladrybiną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz silną i długotrwałą immunosupresją. Leczenie tymi lekami związane jest z występowaniem wtórnych nowotworów. U pacjentów z białaczką włochatokomórkową mogą wystąpić nowotwory wtórne. Częstość ich występowania jest bardzo zmienna i wynosi od 2% do 21%. Maksymalne ryzyko wystąpienia jest obserwowane po 2 latach od chwili rozpoznania, z medianą pomiędzy 40 a 66 miesiącami. Skumulowane częstości wystąpienia drugiego nowotworu wynoszą: 5%, 10–12% i 13–14% po odpowiednio 5, 10 i 15 latach od rozpoznania białaczki włochatokomórkowej. Po leczeniu kladrybiną częstość drugiego nowotworu wynosi 0–9,5% w średnim okresie obserwacji 2,8–8,5 lat. Częstość drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 3,4% u wszystkich 232 pacjentów z białaczką włochatokomórkową leczonych w ciągu 10 lat. Największa częstość występowania drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 6,5% po medianie obserwacji trwającej 8,4 roku. Dlatego pacjenci leczeni kladrybiną powinni być regularnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna W czasie pierwszego miesiąca po leczeniu zahamowanie czynności szpiku jest najbardziej widoczne i może być konieczne przetaczanie produktów czerwonokrwinkowych lub płytkowych. Pacjenci z objawami załamania czynności szpiku kostnego powinni być leczeni ostrożnie, gdyż należy się spodziewać dalszego zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne u pacjentów z czynnymi bądź spodziewanymi zakażeniami. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji wzrasta u pacjentów z białaczkowymi naciekami szpiku kostnego lub leczonych uprzednio lekami mielosupresyjnymi. W tych przypadkach jest wymagane zmniejszenie dawki produktu leczniczego i regularne monitorowanie pacjentów. Pancytopenia zazwyczaj jest odwracalna, natomiast intensywność aplazji szpiku kostnego jest zależna od dawki. Zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po leczeniu kladrybiną należy się spodziewać zwiększonej częstości występowania zakażeń oportunistycznych. Podstawowe znaczenie ma uważne i regularne monitorowanie obrazu krwi obwodowej zarówno podczas leczenia, jak i w okresie 2 do 4 miesięcy po leczeniu kladrybiną w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i wynikających z nich powikłań (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, zakażenia, hemoliza lub krwawienia), oraz w celu badania poprawy hematologicznej. U pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej często występuje gorączka o nieznanej przyczynie, która zazwyczaj jest obserwowana w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia. Przyczynę gorączki należy zbadać używając odpowiednich testów laboratoryjnych i radiologicznych. Z udokumentowanym zakażeniem jest związanych mniej niż jedna trzecia przypadków gorączki. W przypadku gorączki związanej z zakażeniami lub agranulocytozą, wskazane jest leczenie antybiotykami. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania kladrybiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Doświadczenie kliniczne jest bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania kladrybiny u tych pacjentów nie zostało dobrze zbadane (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczna jest ostrożność podczas leczenia. U wszystkich pacjentów leczonych kladrybiną zaleca się okresowe badanie czynności nerek i wątroby w miarę potrzeby klinicznej. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i czynność nerek i wątroby. Konieczna jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.2). Zapobieganie zespołowi rozpadu guza U pacjentów z dużą masą nowotworu należy, w celu kontroli stężeń kwasu moczowego w surowicy, 24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii, wdrożyć profilaktyczne leczenie allopurynolem wraz z adekwatnym lub zwiększonym nawadnianiem. Zaleca się dobową dawkę doustną 100 mg allopurynolu przez 2 tygodnie. W przypadku kumulacji kwasu moczowego w surowicy, przekraczającej granicę normy, można zwiększyć dawkę allopurynolu do 300 mg na dobę. Płodność Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie spłodzili dziecka przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady dotyczącej możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkty 4.6 i 5.3). Produkt leczniczy Leuject zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Z uwagi na potencjalne zwiększenie toksyczności hematologicznej i zahamowania czynności szpiku kostnego, nie wolno stosować kladrybiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Nie obserwowano wpływu kladrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych in vitro (np. doksorubicyna, winkrystyna, cytarabina czy cyklofosfamid) ani in vivo. Jednak jedno badanie in vitro uwidoczniło oporność krzyżową pomiędzy kladrybiną a iperytem azotowym (chlormetyną); jeden z autorów opisał także reakcję krzyżową in vivo z cytarabiną bez zmniejszenia aktywności. Z uwagi na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy, możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydowymi, takimi jak fludarabina lub 2'-deoksykoformycyna. Dlatego jednoczesne podawanie analogów nukleozydowych z kladrybiną nie jest zalecane. Wykazano, że kortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, gdy są stosowane w skojarzeniu z kladrybiną, i nie należy ich stosować w leczeniu jednoczesnym z kladrybiną. Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub inhibitorami wychwytu adenozyny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania ich z kladrybiną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bardzo częste działania niepożądane - obserwowane w czasie trzech najbardziej istotnych badań klinicznych kladrybiny, przeprowadzonych u 279 pacjentów leczonych z powodu różnych wskazań oraz u 62 pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej (HCL) - obejmowały mielosupresję, zwłaszcza ciężką neutropenię (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), ciężką trombocytopenię (21% (58/279), HCL 50% (31/62)} oraz ciężką anemię (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), a także ciężką immunosupresję/limfocytopenię (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), zakażenia (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i gorączkę (do 64%). Gorączka z ujemnymi wynikami posiewów po leczeniu kladrybiną występuje u 10–40% pacjentów z białaczką włochatokomórkową i jest rzadko obserwowana u pacjentów z innymi chorobami nowotworowymi. Wysypki skórne (2-31%) opisywano głównie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze o znanej zdolności wywoływania wysypek [antybiotyki i (lub) allopurynol]. W trakcie leczenia kladrybiną obserwowano działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak nudności (5-28%), wymioty (1-13%) oraz biegunka (3-12%), podobnie jak uczucie zmęczenia (2-48%), ból głowy (1-23%) i zmniejszenie łaknienia (1-22%). Kladrybina nie powinna wywoływać wypadania włosów; obserwowano łagodne i przemijające wypadanie włosów przez kilka dni u 4/523 pacjentów podczas leczenia, jednak objaw ten nie był jednoznacznie związany z kladrybiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Obserwowane objawy niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość objawów określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ciężkość objawów określono w tekście poniższej tabeli. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia* (np. zapalenie płuc*, posocznica*) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: nowotwory wtórne* Rzadko: zespół lizy guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: pancytopenia/mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia, anemia, limfopenia Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna* Rzadko: hipereozynofilia Bardzo rzadko: skrobiawica Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: immunosupresja* Rzadko: choroba graft-versus-host* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zmniejszenie łaknienia Niezbyt często: kacheksja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy Często: bezsenność, lęk Niezbyt często: senność, parestezje, letarg, polineuropatia, splątanie, ataksja Rzadko: udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak zaburzenia połykania i mowy Bardzo rzadko: depresja, drgawki padaczkowe Zaburzenia oka Niezbyt często: zapalenie spojówek Bardzo rzadko: zapalenie powiek Zaburzenia serca Często: tachykardia, szmer sercowy, niedociśnienie, krwawienie z nosa, niedokrwienie mięśnia sercowego* Rzadko: niewydolność serca, migotanie przedsionków, niewyrównana niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: plamica Często: wybroczyny, krwawienia* Niezbyt często: zapalenie żyły Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: nieprawidłowe odgłosy oddechowe, nieprawidłowe odgłosy osłuchowe, kaszel Często: płytki oddech, nacieki śródmiąższowe w płucach - zwykle spowodowane zakażeniem, zapalenie błon śluzowych Niezbyt często: zapalenie gardła Bardzo rzadko: zatory płucne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty, zaparcia, biegunka Często: ból brzucha, wzdęcie Rzadko: niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: odwracalne i najczęściej łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz Rzadko: niewydolność wątroby Bardzo rzadko: zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka, ograniczona osutka, nadmierna potliwość Często: świąd, ból skórny, rumień, pokrzywka Rzadko: zespół Stevens-Johnsona/zespół Lyella Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów, zapalenie stawów, ból kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, zmęczenie, dreszcze, osłabienie Często: obrzęk, złe samopoczucie, ból *patrz część opisowa poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane niehematologiczne Działania niepożądane niehematologiczne mają na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane. Leczenie nudności lekami przeciwwymiotnymi zazwyczaj nie jest konieczne. Reakcje niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej są najczęściej łagodne lub umiarkowane i przemijające, zazwyczaj ustępują w ciągu 30 dni. Morfologia Ponieważ pacjenci z czynną białaczką włochatokomórkową najczęściej mają małe wartości wyników morfologii, szczególnie zaś małą liczbę neutrofili, w ponad 90% przypadków występuje ciężka neutropenia (< 1,0 x 109/L). Zastosowanie czynników wzrostu linii szpiku nie powoduje poprawy liczby neutrofili ani nie zmniejsza częstości występowania gorączki. Ciężkie trombocytopenie (< 50 x 109/L) obserwowano u około 20–30% wszystkich pacjentów. Należy się spodziewać limfocytopenii trwającej kilka miesięcy oraz immunosupresji ze zwiększonym ryzykiem zakażeń. Odtworzenie cytotoksycznych limfocytów T i naturalnych komórek-zabójców występuje w ciągu 3 do 12 miesięcy. Całkowite odtworzenie komórek T-helper i limfocytów B występuje najpóźniej po 2 latach. Kladrybina powoduje ciężkie i przedłużone zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ oraz CD8+. Obecnie nie są znane dane o możliwych długookresowych skutkach tej immunosupresji. Zakażenia Obserwowano rzadko przypadki ciężkich, długotrwałych limfocytopenii, które jednak nie wiązały się z późnymi powikłaniami zakaźnymi. Bardzo częstymi ciężkimi powikłaniami (w niektórych przypadkach skutkującymi zgonem) są zakażenia oportunistyczne (np. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, wirusy Herpes, Cytomegalovirus oraz prątki atypowe). Zakażenia występują u 40% pacjentów leczonych kladrybiną w dawce 0,7 mg/kilogram masy ciała (kg mc.) na cykl leczenia. Zwykle są one cięższe niż zakażenia obserwowane u 27% wszystkich pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę 0,5 mg/kg mc. na cykl. Czterdzieści trzy procent pacjentów z białaczką włochatokomórkową doświadcza powikłań zakaźnych po standardowym schemacie dawkowania leku. Jedna trzecia tych zakażeń to przypadki ciężkie (np. posocznica, zapalenie płuc). Zgłoszono co najmniej 10 przypadków ostrej niedokrwistości hemolitycznej pochodzenia autoimmunologicznego. U wszystkich pacjentów uzyskano korzystny wynik leczenia kortykosteroidami. Rzadkie ciężkie działania niepożądane Ciężkie działania niepożądane, takie jak niedrożność jelit, ciężka niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niewydolność serca, migotanie przedsionków, niewyrównana niewydolność serca, udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak zaburzenia połykania i mowy, zespół lizy nowotworu z ostrą niewydolnością nerek, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) związana z przetoczeniem, zespół Stevens-Johnsona/zespół Lyella (martwica toksyczno-rozpływna naskórka), niedokrwistość hemolityczna oraz eozynofilia (z wysypką rumieniowatą, świądem i obrzękiem twarzy), są rzadkie. Skutek śmiertelny Większość przypadków zgonów związanych z podawaniem produktu leczniczego wynika z powikłań zakaźnych. Pozostałe przypadki powikłań ze skutkiem śmiertelnym obserwowane z związku z chemioterapią kladrybiną to nowotwory wtórne, zawały mózgowe i sercowo–naczyniowe, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi spowodowana przez liczne przetoczenia nienapromienianej krwi, oraz zespół lizy guza z hiperurykemią, kwasicą metaboliczną i ostrą niewydolnością nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.