Irinotecan SUN

NIE stosować leku Irinotecan SUN, jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjenta. Należy poinformować lekarza, jeśli: - u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit - pacjent ma uczulenie na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - pacjentka karmi piersią - pacjent ma duże stężenie bilirubiny we krwi (ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy) - pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności szpiku kostnego - ogólny stan zdrowia pacjenta nie pozwala mu na wykonywanie czynności życia codziennego (stan sprawności wg WHO wyższy niż 2) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 - pacjent przyjmuje lub przyjmował w ostatnim czasie preparaty dziurawca zwyczajnego (ekstrakty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny) - pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował szczepionki zawierające żywe, atenuowane mikroorganizmy (szczepionki przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, zakażeniom rotawirusowym, grypie) oraz w okresie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. W przypadku stosowania leku Irinotecan SUN w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dołączonymi do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje zespół Gilberta, choroba dziedziczna, która może powodować podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu). Irinotecan SUN jest lekiem przeciwnowotworowym, będzie on podawany pacjentowi w wyspecjalizowanym ośrodku i pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Personel ośrodka wyjaśni pacjentowi, na co należy zwrócić szczególną uwagę w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Niniejsza ulotka może pomóc pacjentowi w zapamiętaniu tych informacji. Dzieci Lek ten przeznaczony jest wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Jeśli lek został przepisany do stosowania u dziecka, należy skonsultować to z lekarzem. Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku. Biegunka Lek Irinotecan SUN może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się w kilka godzin lub kilka dni po wlewie leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i ciężkich zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby w domu: - lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień - należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój gazowany lub zupa) - należy skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie. Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Lek może obniżać liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu. Może to zwiększyć ryzyko zakażenia. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, wystąpienie kaszlu lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z zakażeniem. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Monitorowanie krwi Jest prawdopodobne, iż przed rozpoczęciem terapii oraz podczas leczenia lekarz wykona badania krwi, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również być zmuszony zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę leku, a nawet zakończyć leczenie. Należy stawiać się na wszystkie wyznaczone terminy wizyt lekarskich i badań laboratoryjnych. Lek ten może zmniejszać liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak kwas acetylosalicylowy lub leki zawierające kwas acetylosalicylowy, warfaryna lub witamina E. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce. Nudności i wymioty W dniu podania leku lub w ciągu kilku dni po podaniu leku mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek zapobiegający nudnościom i wymiotom. Lekarz prawdopodobnie przepisze pacjentowi leki przeciwwymiotne, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć łatwo dostępne w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, gdyby z powodu nudności i wymiotów pacjent nie mógł doustnie przyjmować płynów. Ostry zespół cholinergiczny Lek może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ istnieją leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu. Zaburzenia czynności płuc U pacjentów przyjmujących ten lek w rzadkich przypadkach obserwuje się poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza o wystąpieniu lub nasileniu się kaszlu, trudnościach w oddychaniu i gorączce. Aby zaradzić tym problemom, lekarz może być zmuszony przerwać leczenie. Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie gorąca w ręce lub nodze. Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu. Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy skonsultować to z lekarzem. Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie monitorował pacjenta i DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie). Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan SUN w rzadkich przypadkach wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc); mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka. Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie, a nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból. W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku. Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zapoznać się również z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego. Irinotecan SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach, które wydawane są bez recepty. Irinotecan SUN może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami i suplementami, co może zwiększać lub zmniejszać stężenie tego leku we krwi. Należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent przyjmuje - leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) - leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna) - leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) - ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety) - żywe, atenuowane mikroorganizmy jako szczepionki - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) - leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna lub takrolimus) - leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid) - antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna) - leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) - 5-fluorouracyl/kwas folinowy - bewacyzumab (inhibitor wzrostu naczyń krwionośnych) - cetuksymab (inhibitor receptora EGF). Przed podaniem leku Irinotecan SUN należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii). DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Nie należy rozpoczynać ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan SUN bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Lek ten może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku nie należy przyjmować środków przeczyszczających i zmiękczających stolec. Istnieje możliwość, że również inne leki będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan SUN. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w celu sprawdzenia, czy inne leki, preparaty ziołowe i suplementy, a także alkohol, mogą wchodzić w interakcję z tym lekiem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża W przypadku stosowania w momencie poczęcia lub w czasie ciąży ten lek może powodować uszkodzenie płodu. Mężczyźni i kobiety, którzy przyjmują ten lek powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jaki rodzaj środków antykoncepcyjnych może być stosowany. W przypadku kobiet w ciąży leczenie tym lekiem należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących karmienia piersią, niemniej jednak lek ten przenika do mleka matki i może mieć wpływ na dziecko. Należy przerwać karmienie piersią na okres stosowania tego leku. Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku oraz możliwości zabezpieczenia pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W niektórych przypadkach Irinotecan SUN może powodować działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. W ciągu 24 godzin po zastosowaniu Irinotecan SUN mogą pojawić się zawroty głowy lub problemy z widzeniem. Jeśli wystąpią takie działania niepożądane, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn dopóki nie ustąpią. Irinotecan SUN zawiera sorbitol Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent nie może przyjmować tego leku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję fruktozy,musi poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia. Irinotecan SUN zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2). Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła. - biegunka (patrz punkt 2). - wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem, skurczami brzucha. (Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów). - późna biegunka: występuje później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent pozostawał w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety. Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę. Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość† występowania w terapii skojarzonej Nieprawidłowo mała liczba białych krwinek zwiększająca ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba czerwonych krwinek powodująca zmęczenie i skrócenie oddechu Bardzo często Bardzo często Zmniejszenie apetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość† występowania w terapii skojarzonej Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (które biorą udział w procesie krzepnięcia) będąca przyczyną powstawania siniaków lub krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób Częstość nieznana: częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych: - ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwaną (Clostridium difficile) - zakażenie krwi - odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) - reakcja alergiczna - chwilowe zaburzenia mowy w trakcie leczenia lub krótko po jego zakończeniu - mrowienie - wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) - problemy z sercem* - choroba płuc wywołująca świszczący oddech i skrócenie oddechu (patrz punkt 2) - czkawka - niedrożność jelit, - powiększenie jelita grubego - krwawienie z jelit - zapalenie jelita grubego - nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych - perforacja jelita - stłuszczenie wątroby - odczyny skórne - reakcje w miejscu podania leku - małe stężenie potasu we krwi - małe stężenie soli we krwi, związane głównie z biegunką i wymiotami - skurcze mięśni - problemy z nerkami* - niskie ciśnienie krwi* - zakażenia grzybicze DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 - zakażenia wirusowe. * Rzadkie przypadki tych zdarzeń obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub zakażeniami krwi. Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z cetuksymabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować wysypkę podobną do trądziku. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą cetuksymabu. Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: bardzo częste zakrzepy, częste reakcje alergiczne, zawał serca i gorączkę u pacjentów ze zmniejszoną liczbą krwinek białych. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny. Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: zmniejszenie liczby krwinek białych, zakrzepy, wysokie ciśnienie krwi i zawał serca. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny i bewacyzumabu. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) - Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego - Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO - Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 - Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: – u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności 2 według klasyfikacji WHO. – w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów. W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 modyfikować. W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin. Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. Oprócz antybiotykoterapii zaleca się podjęcie hospitalizacji w celu leczenia biegunki w następujących przypadkach: - gdy biegunce towarzyszy gorączka - gdy biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parenteralnego nawodnienia) - gdy biegunka utrzymuje się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w czasie poprzednich cyklów leczenia wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Hematologia W badaniach klinicznych częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha i (lub) miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4 niż u pacjentów ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Pacjent powinien zostać poddany hospitalizacji z zastosowaniem antybiotyków dożylnych o szerokim spektrum działania, w razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm3). DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów tych zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i związane z tym zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Przypadki nudności i wymiotów były często zgłaszane. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty, tj. irynotekan. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często dochodzi do przypadków śródmiąższowej choroby płuc przejawiającej się obecnością nacieków w płucach. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc mogą należeć: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2). Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Nie należy stosować leczenia irynotekanem w tej grupie pacjentów do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha i (lub) miednicy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji konieczna może być modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). W związku z tym, pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować; należy również podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Sorbitol Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) Przed podaniem produktu leczniczego należy z każdym pacjentem przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): - Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. - Ziele dziurawca: obniżenie stężenia metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu krwi. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. - Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki: ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego. Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane. Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza. Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). - Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina): ryzyko obniżenia ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabienia efektów farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych. Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. - Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w jednym z badań wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu - Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. - Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrożność podczas stosowania - Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć - Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. - Środki blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo- mięśniowe. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających. Inne skojarzenia - 5-Fluorouracyl/kwas folinowy jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. - Bewacyzumab wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. - Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.

Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m2 pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Gorączka Bardzo często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) - Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. - Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. - Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. - Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia). - Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. - Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm3) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm3. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. - Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. - Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku. Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem. Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m² pc. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m2 pc. co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Osłabienie Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) - Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli - Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). - Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. - Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia) - Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 - Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm3). - Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. - Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. - Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. - Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami. Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4). Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) - Posocznica - Zakażenia grzybicze* - Zakażenia wirusowe† Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego - Reakcje nadwrażliwości - Reakcje anafilaktyczne DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - Hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego - Przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu - Parestezje - Mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca - Nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji) - Zapaść krążeniowa‡ Zaburzenia naczyniowe - Niedociśnienie‡ Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) - duszność (patrz punkt 4.4); - Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit - Niedrożność jelit: - zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego - Okrężnica olbrzymia - Krwotok z przewodu pokarmowego - Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem - Zapalenie kątnicy - Niedokrwienne zapalenie jelita grubego - Wrzodziejące zapalenie jelita grubego - Zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów - Perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Stłuszczeniowe zapalenie wątroby - Choroba stłuszczeniowa wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym‡ - Niewydolność nerek‡ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Reakcje w miejscu infuzji Badania diagnostyczne - Zwiększenie aktywności amylazy - Zwiększenie aktywności lipazy DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005 - Hipokaliemia - Hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów - Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT) w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby — bardzo rzadko zgłaszane * Np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza układowa. † Np. półpasiec, grypa, wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego. ‡ W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.