Irinotecan Kabi

Kiedy nie stosować leku Irinotecan Kabi: − jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit; − jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymieniony w punkcie 6. „Zawartość opakowania i inne informacje”); − jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2.); − jeśli pacjent ma stężenie bilirubiny 3-krotnie większe niż górna granica normy; − jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego; − jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym (stan sprawności wg. WHO wyższy niż 2); − jeśli pacjent stosuje lub niedawno stosował ziele dziurawca (ekstrakt ziołowy zawierający dziurawiec zwyczajny); − jeśli pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował żywe, atenuowane szczepionki (przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie) oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. IE/H/0742/001/IB/059 2 W przypadku stosowania leku Irinotecan Kabi w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dołączoną do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Irinotecan Kabi. Stosowanie leku Irinotecan Kabi należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. U pacjentów z zespołem Gilberta, chorobą dziedziczną, może wystąpić podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczka (żółtawe zabarwienie skóry i oczu). Biegunka Irinotecan Kabi może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się kilka godzin lub kilka dni po infuzji leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby. • Lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień. • Należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój lub zupa). • Należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny, lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie. Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Ten lek może obniżyć liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu leku. Może to zwiększyć ryzyko infekcji. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki infekcji, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z infekcją. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy infekcji. Monitorowanie krwi Lekarz prawdopodobnie przeprowadzi badania krwi przed i podczas leczenia, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę tego leku, lub nawet zakończyć leczenie. Należy zachować wszystkie terminy wizyt lekarskich i wyniki testów laboratoryjnych. Ten lek może obniżyć liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak aspiryna lub leki zawierające aspirynę, warfaryna lub witamina E. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce. Nudności i wymioty W dniu podania leku, lub w ciągu kilku dni po nim, mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Lekarz IE/H/0742/001/IB/059 3 prawdopodobnie przepisze leki przeciw nudnościom, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć „pod ręką”, w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli z powodu nudności i wymiotów pacjent nie może doustnie przyjmować płynów. Ostry zespół cholinergiczny Lek ten może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ są leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu. Zaburzenia czynności płuc Pacjenci przyjmujący ten lek mają rzadko poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi nowy lub nasilający się kaszel, trudności w oddychaniu i gorączka. Lekarz może przerwać leczenie, aby poradzić sobie z tym problemem. Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie ciepła w ręce lub nodze. Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu. Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może mieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy skonsultować to z lekarzem. Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent cierpi/cierpiał na chorobę serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie ściśle monitorował pacjenta i omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie). Zaburzenia naczyniowe Irinotecan Kabi jest rzadko związany z zaburzeniami przepływu krwi (skrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc) i mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka. Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie lub nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból. Informacje na temat antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się poniżej, w punkcie Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność. W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku. Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy upewnić się, IE/H/0742/001/IB/059 4 że pacjent zapoznał się z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku. Irinotecan Kabi a inne leki Irinotecan Kabi może wchodzić w interakcje z innymi lekami i suplementami, które mogą podwyższyć lub obniżyć poziom leku we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje, ostatnio stosował lub mógł zastosować którykolwiek z poniższych leków lub suplementów: • leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina); • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol); • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna); • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna); • ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety); • żywe, atenuowane szczepionki; • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne); • leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna i takrolimus); • leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid); • antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna); • leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium); • 5-fluorouracyl/kwas folinowy; • bewacyzumab (inhibitor powstawania naczyń krwionośnych); • cetuksymab (inhibitor receptora EGF). Przed podaniem leku Irinotecan Kabi należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii). Nie należy rozpoczynać, ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan Kabi bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Ten lek może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku należy unikać środków przeczyszczających i zmiękczających stolec. Istnieje możliwość, że inne leki również będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan Kabi. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w przypadku stosowania innych leków, ziół i suplementów oraz możliwości wchodzenia alkoholu w interakcję z tym lekiem. Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jakie środki antykoncepcyjne można stosować w przypadku tego leku. Ciąża Ten lek może powodować problemy u płodu, jeśli był stosowany w momencie poczęcia lub w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania leku, lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna IE/H/0742/001/IB/059 5 poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Irynotekan oraz jego metabolit zostały oznaczone w ludzkim mleku. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania tego leku. Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku i możliwości, które mogą zabezpieczyć pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu 24 godzin po zastosowaniu tego leku mogą pojawić się zawroty głowy i (lub) problemy z widzeniem. Jeśli występują takie działania niepożądane nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Irinotecan Kabi zawiera sorbitol i sód Ten lek zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie wolno przyjmować tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na rzadkie zaburzenie genetyczne, dziedziczną nietolerancję fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą metabolizować fruktozy, co może powodować poważne działania niepożądane. Należy poinformować lekarza przed zastosowaniem tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może przyjmować słodkich pokarmów lub napojów ze względu na mdłości, wymioty lub nieprzyjemne reakcje, takie jak wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia. Niektóre działania niepożądane mogą być poważne. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2.). Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła. • Biegunka (patrz punkt 2.). • Wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem i skurczami brzucha. Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku, należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów. • Późna biegunka: występująca później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent był w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety. Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę. Działania niepożądane Częstość* występowania w monoterapii Częstość† występowania w terapii skojarzonej Nieprawidłowo niska liczba białych krwinek, zwiększająca ryzyko infekcji Bardzo często Bardzo często IE/H/0742/001/IB/059 7 Niska liczba czerwonych krwinek, powodująca zmęczenie i duszność Bardzo często Bardzo często Utrata aptetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Niska liczba płytek krwi (komórki krwi, które biorą udział w krzepnięciu) będąca przyczyną powstawania siniaków i krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Infekcja Często Często Niska liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwane Clostridium difficile • Zakażenie krwi • Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) • Zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) • Reakcja alergiczna • Chwilowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po leczeniu • Mrowienie • Wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) • Problemy z sercem* • Choroba płuc wywołująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2.) • Czkawka • Niedrożność jelit IE/H/0742/001/IB/059 8 • Powiększenie jelita grubego • Krwawienie z jelit • Zapalenie jelita grubego • Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych • Perforacja jelita • Stłuszczenie wątroby • Reakcje skórne • Reakcje w miejscu podania leku • Niski poziom potasu we krwi • Niski poziom soli we krwi związany głównie z biegunką i wymiotami • Skurcze mięśni • Problemy z nerkami* • Niskie ciśnienie krwi* • Infekcje grzybicze • Infekcje wirusowe. * Rzadkie przypadki tych objawów obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub infekcjami krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

− Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). − Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). − Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna górna granica normy (patrz punkt 4.4). − Ciężka niewydolność szpiku kostnego. − Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO. − Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5). − Szczepionki żywe, atenuowane. Informacje o dodatkowych przeciwwskazaniach dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu, lub IE/H/0742/001/IB/059 4 kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

Stosowanie produktu leczniczego Irinotecan Kabi powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, Irinotecan Kabi w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: − u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; − w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Podczas stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w monoterapii, zazwyczaj przepisuje się go zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie, przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i (lub) miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin. Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³). Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: − biegunka powiązana z gorączką; IE/H/0742/001/IB/059 5 − ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); − biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2). Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl. W trakcie leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy GGN nie wolno podawać irynotekanu (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² pc. lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). IE/H/0742/001/IB/059 6 Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8). Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu. U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Zaburzenia ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego. Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi przed wyleczeniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). IE/H/0742/001/IB/059 7 Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami albo z posocznicą. Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn: Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.6). Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Ten produkt leczniczy zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i nie powinny być u nich stosowane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, IE/H/0742/001/IB/059 8 stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem. Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4): Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne. Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio). Należy rozważyć jednoczesne stosowanie Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową. Inne połączenia IE/H/0742/001/IB/059 9 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego IE/H/0742/001/IB/059 10 z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). MONOTERAPIA Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m2 pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m2 pc. w schemacie co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenie skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi IE/H/0742/001/IB/059 11 Często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm3, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm3. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm3 i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebiegu mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. TERAPIA SKOJARZONA Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak trądzikowe zapalenie skóry, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. IE/H/0742/001/IB/059 12 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i(lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: nadwrażliwość, niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i(lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu. Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA. Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc. Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m2 pc. w schemacie co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) IE/H/0742/001/IB/059 13 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm3, w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 500 komórek/mm3. W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon. Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm3). Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Astenia miała ciężki przebiegu 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo- skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami. IE/H/0742/001/IB/059 14 INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH, W KTÓRYCH IRYNOTEKAN BYŁ PODAWANY W SCHEMACIE TYGODNIOWYM Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic obwodowych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4). Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze − rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) − posocznica − zakażenia grzybicze* − zakażenia wirusowe† Zaburzenia krwi i układu chłonnego − małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego − nadwrażliwość − reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania − odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) − hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego − przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu − parestezje − mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca − nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); − zapaść krążeniowa†* Zabuczenia naczyń − niedociśnienie†* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia − śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność (patrz punkt 4.4) − duszność (patrz punkt 4.4) − czkawka Zaburzenia żołądka i jelit − niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego − okrężnica olbrzymia − krwotok z przewodu pokarmowego − zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem − zapalenie kątnicy IE/H/0742/001/IB/059 15 − niedokrwienne zapalenie okrężnicy − wrzodziejące zapalenie okrężnicy − zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów − perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych − stłuszczeniowe zapalenie wątroby − stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej − reakcja skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej − skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych − zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z infekcją i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny żołądkowo-jelitowe‡ − niewydolność nerek‡ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania − reakcja w miejscu infuzji Badania diagnostyczne − zwiększenie aktywności amylazy − zwiększenie aktywności lipazy − hipokaliemia − hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów − zwiększenie aktywności aminotransferaz (t.j. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, ogólnoustrojowa kandydoza. † np. półpasiec, grypa, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii. ‡ Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub zapaści sercowo- naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.