Fluorouracil Accord

Kiedy nie stosować leku Fluorouracil Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na fluorouracyl lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - w przypadku znacznego osłabienia w wyniku długotrwałej choroby, - jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie (np. półpasiec, ospa wietrzna), - jeśli rak jest niezłośliwy, - jeśli szpik kostny został uszkodzony przez stosowanie innych rodzajów leczenia przeciwnowotworowego (w tym radioterapii), - jeśli pacjent przyjmuje brywudynę, sorywudynę lub ich chemicznie pokrewne analogi (leki przeciwwirusowe). Fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami. - jeśli pacjentka karmi piersią, - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby, - jeśli pacjent jest homozygotyczny pod względem enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), - jeśli u pacjenta występuje zmniejszona aktywność/niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, przed zastosowaniem tego leku należy poinformować o tym lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fluorouracil Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Należy zachować szczególną ostrożność: - jeśli szpik kostny nie wytwarza prawidłowo komórek krwi (lekarz wykona badanie krwi, aby to sprawdzić); - jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek zaburzenia wątroby, w tym żółtaczka (żółte zabarwienie skóry); - jeśli u pacjenta występuje dusznica bolesna (ból w klatce piersiowej) lub w przeszłości występowała choroba serca, ponieważ może być bardziej podatny na wystąpienie dusznicy bolesnej lub zawału serca, lub wystąpienie zaburzeń serca podczas wykonywania badania EKG; - jeśli pacjent był poddawany radioterapii miednicy przy użyciu dużych dawek; - jeśli doszło do rozsiewu komórek nowotworowych (przerzuty) do szpiku kostnego; - u pacjentów z ogólnie złym stanem zdrowia i znaczną utratą masy ciała; - jeśli pacjent miał zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 30 dni; - jeśli u pacjenta występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie jamy ustnej [zapalenie jamy ustnej], biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub krwotok w dowolnym miejscu; - jeśli u pacjenta rozpoznano częściowe zmniejszenie aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD); - jeśli pacjent ma choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia wystąpi ból w klatce piersiowej. - jeśli u członka rodziny pacjenta występuje częściowy lub całkowity niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD): niedobór DPD jest chorobą genetyczną, która zazwyczaj nie powoduje żadnych problemów zdrowotnych, dopóki pacjent nie otrzyma niektórych leków. Jeśli pacjent ma niedobór DPD i przyjmuje lek Fluorouracil Accord, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (wymienionych w punkcie 4 – “Możliwe działania niepożądane”). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wykonać u pacjenta badanie w celu sprawdzenia, czy nie występuje niedobór DPD. Jeśli u pacjenta stwierdzono brak aktywności tego enzymu, nie powinien on być leczony lekiem Fluorouracil Accord. Jeśli aktywność tego enzymu jest zmniejszona (częściowy niedobór enzymu), lekarz może przepisać zmniejszoną dawkę leku. Nawet jeśli wynik badania niedoboru DPD jest negatywny, nadal mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu pacjenta działania niepożądane. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pacjent obawia się któregokolwiek z działań niepożądanych lub jeśli zauważy jakiekolwiek dodatkowe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce (patrz punkt 4: Możliwe działania niepożądane). Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące objawy: występujące po raz pierwszy splątanie, dezorientacja lub inne zaburzenia psychiczne, zaburzenia równowagi lub koordynacji ruchów, zaburzenia widzenia. Mogą to być objawy encefalopatii, która może prowadzić do śpiączki i śmierci, jeśli nie jest leczona. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, przed zastosowaniem tego leku należy poinformować o tym lekarza. Fluorouracyl może powodować nadwrażliwość na światło słoneczne. Może to wywołać nasilone reakcje skórne. Aby temu zapobiec, podczas leczenia należy unikać bezpośredniego kontaktu ze światłem słonecznymi nie wolno używać lampy ani łóżka do opalania. Należy unikać ekspozycji na promieniowanie UV (np. naturalne światło słoneczne, solarium). Leczenie fluorouracylem może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia martwicy (obumierania tkanki lub skóry) spowodowanej promieniowaniem wskutek radioterapii. Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu ręka-stopa, charakteryzującego się uczuciem mrowienia dłoni i stóp, które w ciągu kilku dni może przejść w ból podczas trzymania przedmiotów lub chodzenia. Dłonie i podeszwy stają się opuchnięte i tkliwe. Lek Fluorouracil Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli pacjent przyjmuje/stosuje inne leki, ponieważ niektóre z nich mogą wchodzić w interakcje z lekiem Fluorouracil Accord: • Metotreksat, cyklofosfamid, cisplatyna, winorelbina (leki przeciwnowotworowe) • Metronidazol (antybiotyk) • Kwas folinowy (zwany również folinianem wapnia) – lek stosowany w celu zmniejszenia szkodliwego wpływu leków przeciwnowotworowych) • Allopurynol (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej) • Cymetydyna (lek stosowany w leczeniu owrzodzeń żołądka) • Warfaryna (lek przeciwzakrzepowy) • Interferon alfa (lek stosowany w leczeniu chłoniaków i przewlekłego zapalenia wątroby) • Brywudyna, sorywudyna i inne analogi (leki przeciwwirusowe) • Fenytoina (lek stosowany w leczeniu padaczki i (lub) ataków drgawkowych i nieregularnego rytmu serca) • Należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, ponieważ mogą one powodować ciężkie lub zakończone śmiercią zakażenia. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na nie może być osłabiona. • Radioterapia • Lewamizol (lek stosowany w leczeniu zakażeń pasożytniczych) • Tamoksyfen (lek stosowany w niektórych rodzajach raka piersi) • Klozapina (lek stosowany w niektórych zaburzeniach psychicznych) Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował te lub jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Fluorouracyl należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować o tym lekarza i zasięgnąć konsultacji genetycznej. Kobiety muszą unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Ponieważ nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia fluorouracylem. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza. Płodność Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesięce po jego zakończeniu. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej płodności, np. konserwacji komórek jajowych lub nasienia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie prowadzić pojazdów mechanicznych, nie posługiwać się żadnymi narzędziami, ani nie obsługiwać maszyn, ponieważ lek Fluorouracil Accord może powodować działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również powodować działania niepożądane dotyczące układu nerwowego i prowadzić do zmian widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią jakichkolwiek spośród wymienionych objawów, nie powinien prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać maszyn ani posługiwać się narzędziami, gdyż objawy te mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Fluorouracil Accord zawiera sód Lek Fluorouracil Accord zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu na maksymalną dawkę dobową (600 mg/m2 pc.). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli wystąpi jedno z poniższych: - ciężkie reakcje alergiczne – może wystąpić nagła swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg lub gardła (co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu), pacjent może się czuć osłabiony, - bóle w klatce piersiowej, - krwawe lub smoliste stolce, - ból i owrzodzenie warg, - drętwienie, mrowienie i drżenie dłoni lub stóp, - zawał serca lub inne problemy z sercem, takie jak przyspieszenie tętna i duszność, - objawy leukoencefalopatii (choroba mózgu) - osłabienie, zaburzenia koordynacji rąk i nóg, trudności w myśleniu/mowie, zaburzenia widzenia/pamięci, drgawki, bóle głowy, - duszność. Wymienione działania niepożądane są bardzo ciężkie. Pacjent może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej. Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy jak najszybciej poinformować o tym lekarza: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) • Ból gardła • Objawy niedokrwienia mięśnia sercowego w EKG • Mielosupresja (zaburzenie, w którym szpik kostny wytwarza zmniejszoną liczbę wszystkich rodzajów komórek krwi [pancytopenia]) • Neutropenia i leukopenia (zbyt mała liczba białych krwinek we krwi) • Małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi, co zmniejsza zdolność krwi do krzepnięcia) • Gwałtowne zmniejszenie liczby granulocytów we krwi (agranulocytoza) • Niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych) • Zwiększone ryzyko zakażenia z powodu immunosupresji • Świszczący oddech (skurcz oskrzeli) • Nudności • Wymioty • Biegunka • Zakażenia • Utrata apetytu • Opóźnione gojenie się ran • Zapalenie śluzówki jamy ustnej, gardła i przewodu pokarmowego, m.in. przełyku, odbytnicy lub odbytu • Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi • Krwawienie z nosa • Wypadanie włosów • Zespół ręka–stopa (toksyczna reakcja skórna z zaczerwienieniem i obrzękiem dłoni i stóp) • Zmęczenie, znużenie i brak energii • Ogólne osłabienie Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów): • Zakażenie krwi (posocznica) • Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa (silny ból w klatce piersiowej związany z niewystarczającym dopływem krwi do serca) • Mała liczba krwinek białych z jednoczesną gorączką • Zmiany w zapisie EKG (elektrokardiogram – badanie sprawdzające rytm serca i aktywność elektryczną) Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów): • Zaburzenia rytmu serca • Niewydolność serca • Niedokrwienie mięśnia sercowego (zmniejszona ilość tlenu dostarczanego do mięśnia sercowego) • Zapalenie mięśnia sercowego (choroba zapalna mięśnia sercowego) • Kardiomiopatia zastoinowa (rodzaj choroby serca, w której mięsień sercowy jest nieprawidłowo powiększony, pogrubiony i (lub) stwardniały) • Wstrząs kardiogenny • Niskie ciśnienie krwi • Senność • Odwodnienie • Uszkodzenie komórek wątroby • Owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego • Złuszczanie skóry • Krwotok z przewodu pokarmowego • Rytmiczne ruchy oczu (oczopląs) • Ból głowy • Zawroty głowy • Uczucie braku równowagi i chwiejność • Objawy choroby Parkinsona (postępujące zaburzenie ruchu charakteryzujące się drżeniem, sztywnością i powolnymi ruchami) • Objawy piramidowe • Zakażenie krwi (posocznica) • Zapalenie skóry • Zmiany skórne, np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, zaczerwienienie skóry, swędząca wysypka plamisto-grudkowa (swędząca, czerwona, wysypka) • Wykwity skórne towarzyszące niektórym chorobom zakaźnym • Pojawienie się swędzących pęcherzyków na skórze • Nadwrażliwość na światło • Wzmożona pigmentacja skóry • Przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył • Pigmentacja paznokci, zaburzenia łożyska paznokcia • Zanokcica (zapalenie tkanki otaczającej paznokieć) • Zapalenie macierzy paznokcia z powstawaniem ropy i złuszczaniem paznokcia • Zaburzenia wytwarzania plemników lub komórek jajowych • Zwiększone wydzielanie łez • Niewyraźne widzenie • Zapalenie lub zaczerwienienie gałki ocznej i powieki. • Zaburzenia ruchu gałek ocznych • Zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek) • Zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenia widzenia spowodowane zapaleniem nerwu wzrokowego) • Podwójne widzenie • Spadek ostrości widzenia • Nadmierna wrażliwość na światło i awersja na światło słoneczne lub na przebywanie w dobrze oświetlonych pomieszczeniach • Zwężenie kanalików łzowych • Wywijanie dolnej powieki na zewnątrz • Euforia Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów): • Niedokrwienie mózgu, jelit i obwodowe (kończyny) • Słabe krążenie krwi, które powoduje drętwienie oraz bladość palców rąk i nóg (zespół Raynauda) • Nadwrażliwość • Obrzęk (zapalenie) żyły spowodowane zakrzepem krwi • Ciężka reakcja alergiczna obejmująca cały organizm (anafilaksja) • Powstawanie zakrzepów w naczyniach krwionośnych (w tętnicach lub żyłach) • Splątanie umysłowe lub zaburzenia świadomości w odniesieniu do czasu, miejsca lub tożsamości • Splątanie • Niewydolność nerek • Zmiany czynności tarczycy – zwiększone stężenia T4 i T3 (tyroksyny całkowitej i trójjodotyroniny) Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów): • Zatrzymanie akcji serca (nagłe zatrzymanie rytmu i pracy serca) • Nagły zgon sercowy (niespodziewana śmierć z powodu schorzeń serca) • Objawy leukoencefalopatii (choroba wpływająca na istotę białą mózgu) w tym ataksja (utrata zdolności koordynacji ruchu mięśni) • Ostry zespół móżdżkowy • Trudności z artykulacją słów • Częściowa lub całkowita utrata zdolności porozumiewania się werbalnie lub za pomocą słów pisanych • Nietypowe osłabienie mięśni lub zmęczenie • Drgawki lub śpiączka u pacjentów przyjmujących duże dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) • Zapalenie pęcherzyka żółciowego • Uszkodzenie komórek wątroby (odnotowano przypadki śmierci) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zatrucie krwi (wstrząs septyczny) • Posocznica neutropeniczna (zagrażająca życiu reakcja na zakażenie, która może wystąpić u pacjentów z neutropenią – małą liczbą pewnego rodzaju białych krwinek, które działają jako część układu odpornościowego w walce z zakażeniem krwi) • Zapalenie płuc • Zakażenie dróg moczowych, zakażenie bakteryjne układu moczowego • Zakażenie bakteryjne skóry powodujące zaczerwienienie, obrzęki ból w zakażonym miejscu • Zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj białych krwinek) • Zmniejszony apetyt • Dezorientacja • Gorączka • Drętwienie lub osłabienie rąk i nóg • Napady drgawek • Encefalopatia hiperamonemiczna (dysfunkcja mózgu spowodowana zwiększonym stężeniem amoniaku) • Zakrzepy w komorach serca, które mogą pęknąć i zablokować tętnice w organizmie, co może np. spowodować udar lub brak dopływu krwi do kończyny • Zapalenie mięśnia sercowego • Zapalenie skóry powodujące czerwone, łuszczące się plamy, którym może towarzyszyć ból stawów i gorączka (toczeń rumieniowaty skórny [CLE, ang. cutaneous lupus erythematosus]) • Choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami głowy, omdleniami, nieregularną akcją serca (kardiomiopatia stresowa) • Krwawienie • Ciemny, lepki kał zawierający częściowo strawioną krew • Ból w klatce piersiowej • Gromadzenie się powietrza w ścianie jelita • Ciężki stan objawiający się trudnościami w oddychaniu, wymiotami i bólem brzucha ze skurczami mięśni (kwasica mleczanowa) • Choroba charakteryzująca się bólem głowy, dezorientacją, drgawkami i zmianami widzenia (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. reversible encephalopathy syndrome]) • Ciężkie powikłanie z szybkim rozpadem komórek nowotworowych, powodujące znaczne zwiększenie we krwi stężenia kwasu moczowego, potasu i fosforanów (zespół rozpadu guza) • Przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia • Duże stężenie we krwi triglicerydów (rodzaju tłuszczu) • Ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania wlewu, występujące podczas wstrzykiwania lub podawania wlewu albo wkrótce po (mogą być spowodowane nieprawidłowym podaniem zastrzyku do żyły) • Niedobór witaminy B1 i encefalopatia Wernickego (uszkodzenie mózgu spowodowane niedoborem witaminy B1) • Zapalenie jelita cienkiego i grubego powodujące ból i biegunkę, co może prowadzić do obumarcia tkanki jelita (zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzilanemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Produkt leczniczy Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku: • Nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Potencjalnie ciężkich zakażeń (np. półpasiec, ospa wietrzna) • U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym • U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych • Leczenia chorób niezłośliwych • Ciężkich zaburzeń czynności wątroby • Jeśli pacjent był leczony brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznymi analogami, które są silnymi inhibitorami enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny (ang. dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD) (patrz punkt 4.5). Fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami. • Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotyczym względem dehydrogenazy dihydropirymidyny. • U kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6). • U pacjentów z rozpoznanym całkowitym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. Zaburzenia hematologiczne Fluorouracyl może powodować mielosupresję (w tym m.in. leukopenię, granulocytopenię, pancytopenię i trombocytopenię). Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm3 lub WBC poniżej 3500/mm3. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza, gdy wystąpi granulocytopenia. Ciężka mielosupresja prowadzi do zakażeń. Zakażenia te mogą być łagodne, ale także ciężkie, a czasami zakończone zgonem. Wpływ na przewód pokarmowy Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Pacjenci szczególnego ryzyka Fluorouracyl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących, a także u pacjentów z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe. Leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną promieniowaniem. Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku lub osłabionych, ponieważ u tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzenia czynności wątroby lub żółtaczką. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracylu w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Działanie immunosupresyjne Należy unikać zastosowania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl ze względu na ryzyko ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Zespół ręka-stopa Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, zwanego także zespołem ręka-stopa. Fluorouracyl podawany w ciągłym wlewie może zwiększać częstość występowania i nasilenie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Po przerwaniu leczenia objawy ustępują stopniowo w ciągu 5 do 7 dni. Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [ang posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES), encefalopatii Wernickiego] związanych z leczeniem 5- fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B1 w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość lub niedobór witaminy B1, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fluorouracyl do obrotu zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, dużą masą guza, szybką progresją choroby). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. (patrz „Badanie niedoboru DPD” powyżej). Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Reakcje nadwrażliwości na światło U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę. Sód Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m2 powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Brywudyna i sorywudyna Brywudyna, sorywudyna lub ich chemicznie pokrewne analogi nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Dlatego można zastosować inną terapię przeciwwirusową lub pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę (patrz punkt 4.3). W razie przypadkowego podania analogów nukleozydów hamujących aktywność DPD pacjentom leczonym fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności fluorouracylu. Zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja. Leki cytotoksyczne Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych produktów leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa i allopurynol. Folinian wapnia (kwas folinowy) Kwas folinowy zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała [podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu] w skojarzeniu z kwasem folinowym. W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczne jest dostosowanie dawki. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może się zwiększyć. Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną. Fenytoina U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może również zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki fenytoiny. Zgłaszano toksyczność związaną ze zwiększonym stężeniem fenytoiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny z fluorouracylem lub jego analogami. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji leków z fenytoiną, ale przypuszcza się, że mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl (patrz punkt 4.4). Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną, po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłaszano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio). U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny. Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny). U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością.

Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Mielosupresja Neutropenia Małopłytkowość Leukopenia Agranulocytoza Niedokrwistość Pancytopenia Często Gorączka neutropeniczna Częstość nieznana Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Skurcz oskrzeli Immunosupresja Rzadko Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Wstrząs anafilaktyczny Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia Zapalenie gardła Często Posocznica Częstość nieznana Wstrząs septyczny Posocznica neutropeniczna Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowych Zapalenie tkanki łącznej Badania laboratoryjne Często Zmiany w zapisie EKG Zaburzenia hormonalne Rzadko Zwiększone stężenie tyroksyny Zwiększone stężenie trójjodotyroniny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperurykemia Niezbyt często Odwodnienie organizmu Częstość nieznana Zmniejszony apetyt Kwasica mleczanowa Zespół rozpadu guza Hipertriglicydermia Niedobór witaminy B1 Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Nastrój euforyczny Rzadko Stan splątania Bardzo rzadko Dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Oczopląs Ból głowy Zawroty głowy Objawy choroby Parkinsona Objawy piramidowe Senność Bardzo rzadko Leukoencefalopatia Zespół móżdżkowy Dyzartria Miastenia Afazja Drgawki Śpiączka Częstość nieznana Neuropatia obwodowa Padaczka Encefalopatia hiperamonemiczna Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Encefalopatia Wernickiego Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Niewydolność nerek Zaburzenia oka Niezbyt często Zwiększone łzawienie Niewyraźne widzenie Zaburzenia ruchu gałek ocznych Zapalenie nerwu wzrokowego Podwójne widzenie Zmniejszenie ostrości widzenia Światłowstręt Zapalenie spojówek Zapalenie powiek Odwinięcie powieki Niedrożność kanalika łzowego Zaburzenia serca Bardzo często EKG z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego Często Zawał mięśnia sercowego Dusznica bolesna Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca Niedokrwienie mięśnia sercowego Zapalenie mięśnia sercowego Niewydolność serca Kardiomiopatia zastoinowa Wstrząs kardiogenny Bardzo rzadko Zatrzymanie akcji serca Nagła śmierć sercowa Częstość nieznana Zakrzep wewnątrzsercowy Zapalenie osierdzia Zespół takotsubo (kardiomiopatia stresowa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie Rzadko Niedokrwienie mózgu Niedokrwienie jelit Niedokrwienie obwodowe Zespół Raynauda Choroba zakrzepowo-zatorowa Zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie odbytnicy) Jadłowstręt Biegunka Nudności Wymioty Niezbyt często Wrzody żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Złuszczanie błony śluzowej przewodu pokarmowego Częstość nieznana Smoliste stolce Odma pęcherzykowa jelit Zapalenie jelit Zapalenie jelita grubego (w tym martwicze zapalenie jelita grubego) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko Martwica wątroby Stwardnienie dróg żółciowych Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa) Niezbyt często Zapalenie skóry Sucha skóra Powstawanie nadżerek i szczelin Rumień Swędząca wysypka grudkowo-plamista Wysypka Pokrzywka Wrażliwość na światło Przebarwienia skóry Przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył Pigmentacja paznokci Dystrofia paznokci Zaburzenia łożyska paznokcia Zanokcica Onycholiza Częstość nieznana Toczeń rumieniowaty (postać skórna) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Azoospermia Zaburzenia owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Opóźnione gojenie się ran Krwawienie z nosa Złe samopoczucie Astenia Zmęczenie Częstość nieznana Gorączka Ból w klatce piersiowej Odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia Reakcja miejscowa spowodowana wynaczynieniem (ból, obrzęk, rumień) Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Obserwowany początek mielosupresji występował między 7-10 dniem, nadir między 9-14 dniem, a normalizacja nastąpiła między 21-28 dniem. Zaburzenia serca Zdarzenia niepożądane o charakterze kardiotoksycznym występują najczęściej podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia. Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności występuje u pacjentów z przebytą chorobą wieńcową lub kardiomiopatią (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki martwicy wątroby zakończone zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.