Endoxan

Kiedy nie stosować leku Endoxan • jeśli pacjent ma uczulenie na lek Endoxan (cyklofosfamid) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku. Reakcję uczuleniową można rozpoznać po takich objawach jak: duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg; • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego (zwłaszcza u pacjentów wcześniej poddanych chemioterapii lub radioterapii). Lekarz zleci badania krwi pozwalające ocenić czynność szpiku; • jeśli u pacjenta występuje zakażenie dróg moczowych, objawiające się bólem podczas oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego); • jeśli u pacjenta występuje zakażenie; • jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały problemy z nerkami lub pęcherzem moczowym na skutek wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii; • jeśli pacjent ma ograniczoną zdolność oddawania moczu (utrudnienie odpływu moczu). Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjent jest w trakcie lub był ostatnio leczony radioterapią lub chemioterapią; • pacjent ma cukrzycę; • pacjent ma problemy z wątrobą lub nerkami. Lekarz sprawdzi stan wątroby i nerek wykonując badanie krwi; • pacjent ma usunięte gruczoły nadnerczy; • pacjent ma problemy z sercem lub był poddawany radioterapii okolic serca; • ogólny stan zdrowia pacjenta jest zły lub pacjent jest osłabiony; • pacjent jest w podeszłym wieku. Ostrzeżenia i środki ostrożności • Cyklofosfamid może mieć wpływ na krew i układ odpornościowy. • Komórki krwi wytwarzane są w szpiku kostnym. Powstają trzy rodzaje komórek krwi: - krwinki czerwone, które przenoszą tlen po całym organizmie; - krwinki białe, które zwalczają zakażenia; - płytki krwi, które pomagają w krzepnięciu krwi. • Po przyjęciu cyklofosfamidu liczba trzech typów komórek we krwi spadnie. Jest to nieunikniony efekt działania cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba komórek krwi osiągana jest po 5-10 dniach od rozpoczęcia przyjmowania cyklofosfamidu i utrzymuje się aż do kilku dni po zakończeniu cyklu terapii. U większości osób liczba krwinek wraca do normy w ciągu 21 do 28 dni. Jeśli pacjent był w przeszłości wielokrotnie leczony chemioterapią, okres normalizacji zawartości liczby krwinek może potrwać trochę dłużej. • Kiedy liczba krwinek zmniejsza się, pacjent może być bardziej narażony na zakażenia. Powinien unikać bliskiego kontaktu z osobami, które mają kaszel, są przeziębione lub mają inne infekcje. Lekarz wdroży odpowiednie leczenie, jeśli uzna, że pacjent zachorował lub grozi mu zakażenie. • Przed rozpoczęciem podawania cyklofosfamidu i podczas leczenia, lekarz będzie sprawdzał czy ilość krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi jest wystarczająco duża. Może być konieczne zmniejszenie podawania dawki leku lub opóźnienia podania kolejnej dawki. • Cyklofosfamid może wpłynąć na gojenie się ran. Wszystkie skaleczenia należy utrzymywać w czystości, dbać aby były suche i obserwować, czy goją się prawidłowo. • Ważne jest, aby dbać o zdrowie dziąseł, ponieważ mogą wystąpić owrzodzenia i zakażenia jamy ustnej. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza. • Cyklofosfamid może uszkodzić tkankę wyściełającą pęcherz moczowy, powodując krwawienia z moczem oraz ból podczas oddawania moczu. Lekarz wie, że może to wystąpić i w razie potrzeby poda lek mesna, który działa ochronnie na pęcherz moczowy. • Lek mesna może być podany albo w postaci krótkiego wstrzyknięcia albo dodany do kroplówki z cyklofosfamidem lub też podany w postaci tabletek. • Więcej informacji o leku mesna można znaleźć w ulotce dla pacjenta opracowanej dla leku w postaci iniekcji i tabletek. • U większości osób przyjmujących cyklofosfamid razem z mesną nie pojawiają się żadne problemy z pęcherzem moczowym, ale lekarz może zdecydować o wykonaniu badania moczu na obecność krwi testem paskowym lub przy użyciu mikroskopu. • W przypadku stwierdzenia obecności krwi w moczu, należy niezwłocznie powiadomić lekarza, ponieważ może zajść konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. • Leki przeciwnowotworowe i radioterapia mogą zwiększać ryzyko rozwoju innych nowotworów; może to nastąpić nawet po kilku latach po zakończeniu leczenia. Cyklofosfamid zwiększa ryzyko powstania nowotworów w obrębie pęcherza moczowego. • Cyklofosfamid może uszkadzać serce lub wpływać na rytm bicia serca. Nasila się to przy dużych dawkach cyklofosfamidu, w przypadku, gdy pacjent leczony jest radioterapią lub innymi lekami chemioterapeutycznymi lub u pacjentów w podeszłym wieku. W trakcie leczenia lekarz będzie ściśle monitorował pracę serca. • Cyklofosfamid może spowodować zakażenie lub bliznowacenie płuc. Może to wystąpić po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia. W przypadku wystąpienia trudności w oddychaniu, należy niezwłocznie powiadomić lekarza. • Cyklofosfamid może wywierać zagrażający życiu wpływ na wątrobę. • W przypadku nagłego przybrania na wadze, bólu wątroby i żółtaczki, należy niezwłocznie powiadomić lekarza. • Może wystąpić wypadanie włosów prowadzące do ich przerzedzenia lub wyłysienia. Włosy zaczną odrastać normalnie, choć mogą mieć inną strukturę lub kolor. • Cyklofosfamid może powodować nudności i wymioty. Może to trwać przez około 24 godziny po przyjęciu cyklofosfamidu. Pacjent może wymagać podawania leków hamujących nudności i wymioty. Należy zapytać o to lekarza. Inne leki i Endoxan Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, również tych, które dostępne są bez recepty. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę zwłaszcza o przyjmowaniu następujących leków lub zastosowanych rodzajach leczenia, ponieważ mogą one zaburzać działanie cyklofosfamidu: Leki zmniejszające skuteczność cyklofosfamidu: • aprepitant (stosowany w zapobieganiu wymiotom) • bupropion (substancja przeciwdepresyjna) • busulfan, tiotepa (stosowane w leczeniu nowotworów) • ciprofloksacyna, chloramfenikol (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) • flukonazol, itrakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) • prasugrel (stosowany do rozrzedzenia krwi) • sulfonamidy, takie jak sulfadiazyna, sulfasalazyna, sulfametoksazol (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) Leki nasilające toksyczność cyklofosfamidu: • allopurinol (stosowany w leczeniu dny moczanowej) • azatiopryna (stosowana w celu zmniejszenia aktywności układu odpornościowego) • wodzian chloralu (stosowany w leczeniu bezsenności) • cimetydyna (stosowana w leczeniu nadkwaśności w żołądku) • disulfiram (stosowany w leczeniu alkoholizmu) • aldehyd glicerynowy (stosowany w leczeniu kurzajek) • inhibitory proteaz (stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych) • ondansetron (stosowany w zapobieganiu wymiotom) • leki zwiększające aktywność enzymów wątrobowych, takie jak: - rifampicyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych) - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (stosowane w leczeniu padaczki) - ziele dziurawca (ziołowy preparat na łagodne depresje) - kortykosteroidy (stosowane w leczeniu stanów zapalnych) • leki zwiększające działanie toksyczne na komórki krwi i układ odpornościowy − inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE; stosowane w leczeniu nadciśnienia) − natalizumab (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego) − paklitaksel (stosowany w leczeniu nowotworów) − tiazydowe leki moczopędne takie jak hydrochlorotiazyd lub chlortalidon (stosowane w leczeniu nadciśnienia lub zatrzymania wody w organizmie) − zidowudyna (stosowana w leczeniu zakażeń wirusowych) − klozapina (stosowana w leczeniu objawów niektórych zaburzeń chorób psychicznych) • leki zwiększające działanie toksyczne na serce − antybiotyki antracyklinowe, takie jak bleomycyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitomycyna (stosowane w leczeniu nowotworów) − cytarabina, pentostatyna, trastuzumab (stosowane w leczeniu nowotworów) − radioterapia okolic serca • leki zwiększające działanie toksyczne na płuca − amiodaron (stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca) − hormony G-CSF, GM-CSF (stosowane w celu zwiększenia liczby białych krwinek po chemioterapii) • leki zwiększające działanie toksyczne na nerki − amfoterycyna B (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych) − indometacyna (stosowana w leczeniu bólu i stanów zapalnych) Inne leki zaburzające działanie cyklofosfamidu lub których działanie jest zaburzane przez cyklofosfamid • etanercept (stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów) • metronidazol (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych i pierwotniakowych) • tamoksifen (stosowany w leczeniu raka piersi) • bupropion (stosowany pomocniczo w rzucaniu nałogu palenia) • kumaryny takie jak warfaryna (stosowane w celu rozrzedzenia krwi) • cyklosporyna (stosowana w celu zmniejszenia aktywności układu immunologicznego) • sukcynylocholina (stosowana w celu zwiotczenia mięśni w trakcie zabiegów medycznych) • digoksyna, β-acetylodigoksyna (stosowane w leczeniu chorób serca) • szczepionki • werapamil (stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dusznicy lub zaburzeń rytmu serca) Endoxan z jedzeniem i piciem Alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane cyklofosfamidem. Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja Nie należy zachodzić w ciążę w okresie stosowania cyklofosfamidu. Może on bowiem powodować poronienia lub uszkodzenia płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę powinna poinformować o tym lekarza. • Mężczyźni i kobiety nie powinni starać się o poczęcie dziecka w okresie leczenia ani przez co najmniej 6 do 12 miesięcy po leczeniu. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Należy zasięgnąć porady lekarza. • Cyklofosfamid może wpłynąć na zdolność poczęcia dziecka w przyszłości. Należy rozważyć wraz z lekarzem możliwość zamrożenia nasienia lub komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy karmić piersią podczas stosowania cyklofosfamidu. Należy zasięgnąć porady lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektóre działania niepożądane cyklofosfamidu mogą wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Lekarz zdecyduje czy pacjent może bezpiecznie wykonywać te czynności. Postępowanie po zgłoszeniu się do innego lekarza lub do szpitala w okresie leczenia W przypadku zgłoszenia się do innego lekarza lub do szpitala w okresie leczenia, niezależnie od przyczyny, należy poinformować personel medyczny o przyjmowanych lekach. Nie należy przyjmować innych leków, przed poinformowaniem lekarza o przyjmowaniu cyklofosfamidu.

Jak każdy lek, Endoxan może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Przy stosowaniu tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych, należy niezwłocznie poinformować lekarza: • reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg; • pojawianie się siniaków powstających bez uderzenia, lub krwawienie dziąseł. Może to być objaw wskazujący na zbyt niską liczbę płytek krwi; • zmniejszenie liczby białych krwinek, lekarz będzie to kontrolował w trakcie leczenia. Nie spowoduje to wystąpienia żadnych widocznych objawów, ale pacjent będzie bardziej podatny na zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia (wysoka temperatura, uczucie zimna i dreszcze lub uczucie gorąca i poty, lub jakikolwiek objaw zakażenia taki jak kaszel lub piekący ból podczas oddawania moczu) pacjent może wymagać podania antybiotyków do zwalczenia zakażenia, ponieważ liczba krwinek jest mniejsza niż zwykle; • wyraźna bladość, ospałość, zmęczenie. Mogą to być oznaki małej ilości czerwonych krwinek (niedokrwistości). Zazwyczaj nie jest wymagane żadne leczenie, organizm w końcu wytworzy ponownie czerwone krwinki. Jeśli niedokrwistość będzie poważna, może być potrzebne przetoczenie krwi; • krew w moczu, ból lub mniejsza ilość wydalanego moczu. Inne możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić: Układ immunologiczny • reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg. Układ pokarmowy • nudności i wymioty. Mogą utrzymywać się przez około 24 godziny po przyjęciu cyklofosfamidu. Pacjent może wymagać podania leków hamujących nudności i wymioty. Należy zapytać o to lekarza; • zapalenie błony śluzowej jamy ustnej włączając owrzodzenia; • silny bóle brzucha i pleców (zapalenie trzustki). Skóra i włosy • utrata włosów. Pacjent może zauważyć podczas czesania lub mycia nieznacznie zwiększone wypadanie włosów, może też utracić większość lub wszystkie włosy. Stopień utraty włosów zależy od dawki cyklofosfamidu, gęstości włosów oraz jednoczesnego stosowania innych leków przeciwnowotworowych. W przypadku stosowania cyklofosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi prawdopodobieństwo utraty włosów znacznie wzrasta w stosunku do stosowania samego cyklofosfamidu; • zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka), spowodowane problemami z wątrobą; • bladość (niedokrwistość), spowodowana niską liczbą czerwonych krwinek. Lekarz będzie monitorował to w trakcie leczenia; • wzmożona skłonność do powstawania siniaków, spowodowana powolnym krzepnięciem krwi; • zmiany koloru paznokci i skóry. Układ moczowy • uczucie pieczenia lub ból podczas oddawania moczu; • blizny i obkurczenie pęcherza moczowego (ból i częsta potrzeba oddawania moczu); • nowotwór krwi (białaczka); • problemy z nerkami, włączając niewydolność. Klatka piersiowa • duszność; • zapalenie płuc, powodujące duszność, kaszel i podwyższoną temperaturę; • bliznowacenie płuc, powodujące duszność. Serce i układ krążenia • przyspieszenie bicia serca, zawał serca; • zmiany w rytmie i czynności serca przy zastosowaniu wyższych dawek, będą one widoczne dla lekarza w badaniu EKG (na elektrokardiogramie). Układ rozrodczy • brak plemników w nasieniu (w niektórych przypadkach nieodwracalnie); • nasilenie krwawienia miesiączkowego u kobiet; • brak miesiączki (w niektórych przypadkach nieodwracalnie). Ogólne • osłabienie; • utrata apetytu; • wtórne nowotwory (czasem w obrębie pęcherza moczowego); • wzdęcia i obrzęki (zatrzymanie wody w organizmie); • wysokie stężenie cukru we krwi (pragnienie, łatwe męczenie się, podenerwowanie); • niskie stężenie cukru we krwi (splątanie, wzmożone pocenie się); • powiększone krwinki czerwone. Mogą również wystąpić zmiany w wynikach niektórych badań laboratoryjnych krwi: • zwiększone stężenie pewnych substancji chemicznych zwanych enzymami • niskie stężenie sodu we krwi. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: • nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; • obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia • Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. • Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. • Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. • Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. • W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. • W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. • W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. • Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją. • O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). • U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. • Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. • Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach. • Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów, leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. • W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi - Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe • Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/ martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza. • Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. • W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). • Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. • Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. • Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. • Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. • Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. • Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki. • Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. • Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. • W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. • Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. • W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność , stosowanie u pacjentów z chorobami serca • W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. • Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. • Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. • U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. • Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca • W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej. • Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. • Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. • Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory • Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. • Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki. • W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. • Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby • U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). • Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią /żółtaczką. • Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. • Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. • Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: − istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, − uprzednia radioterapia brzucha oraz − obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność • Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. • Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. • Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. • Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność • Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. • Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. • U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna. Kobiety • U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. • U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. • W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. • Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. • Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. • Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia). Mężczyźni • U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. • U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. • Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. • W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. • Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. • Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje a n afilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów • Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. • Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. • Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty • Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. • Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. • Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej • Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. • Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek • U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby • Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. I n t e r akcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów • Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. – ciprofloksacyna : Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. • Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. – inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). • ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. • Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny • Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu • Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF . • Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne . • Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje • alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. • etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. • metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu . • tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. I n t e r akcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków • bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. • kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny . • cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. • depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu . Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. • digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. • szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie. Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. • werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.

Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 - < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 - < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 - < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplasty czne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologic znego Immunosupresja Reakcje rzekomoanafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niemiarowość Migotanie przedsionków Częstoskurcz Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 - < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 - < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 - < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia komorowy Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa- Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 - < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 - < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 - < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPA T AlA T gamma-GT (Gamma- glutamylotrans peptydaza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.