Darunavir Accord
Dane pochodzą z oficjalnych ulotek i ChPL. Zostały wyodrębnione automatycznie (częściowo z użyciem AI), więc treści mogą być niepełne, przybliżone lub błędne. Wiążący jest zawsze oryginalny dokument. Brak informacji w serwisie nie oznacza, że jej nie ma. To nie jest porada medyczna, ranking ani polecenie leku: o wyborze i dawkowaniu decyduje lekarz lub farmaceuta. Nie odstawiaj leków na własną rękę. W razie nagłego, ciężkiego objawu dzwoń pod 112.
- Podmiot odpowiedzialny
- Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
- Substancje czynne
- Darunavirum: 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg
- Stan bazy na dzień
- 2026-10-22
Dostępne moce i opakowania · 6 pozycji
| Nazwa | Postać | Opakowania | Dostępność |
|---|---|---|---|
| Darunavir Accord 75 mg | Tabletki powlekane | 480 tabl. | na receptę (Rx) |
| Darunavir Accord 150 mg | Tabletki powlekane | 240 tabl. | na receptę (Rx) |
| Darunavir Accord 300 mg | Tabletki powlekane | 30 tabl., 120 tabl. | na receptę (Rx) |
| Darunavir Accord 400 mg | Tabletki powlekane | 60 tabl. | na receptę (Rx) |
| Darunavir Accord 600 mg | Tabletki powlekane | 60 tabl., 180 tabl. | na receptę (Rx) |
| Darunavir Accord 800 mg | Tabletki powlekane | 30 tabl., 90 tabl. | na receptę (Rx) |
Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 18 leków
Ta sama substancja, moc i postać; kolejność alfabetyczna według nazwy, potem podmiotu, to nie jest ranking. Zamiennik nie oznacza, że lek można zmienić bez konsultacji: decyzję podejmuje lekarz lub farmaceuta.
Darunavirum 75 mg (tabletki powlekane) · 2 leki
Darunavirum 150 mg (tabletki powlekane) · 2 leki
Darunavirum 300 mg (tabletki powlekane) · 1 lek
Darunavirum 400 mg (tabletki powlekane) · 3 leki
Darunavirum 600 mg (tabletki powlekane) · 5 leków
Darunavirum 800 mg (tabletki powlekane) · 5 leków
Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 1 lek
Wspólna lista dla wszystkich mocy na tej stronie (kolejność alfabetyczna według nazwy, to nie jest ranking); produkty o tej samej mocy i grupie postaci są wymienione przy odpowiedniej mocy powyżej.
| Nazwa | Postać | Substancja | Podmiot odpowiedzialny |
|---|---|---|---|
| Prezista | Zawiesina doustna | Darunavirum 100 mg/ml | Janssen-Cilag International N.V. |
Wskazania (wg ChPL 4.1)
-
HIV wskazanie z ChPL
źródło: „Produkt Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, …” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt Darunavir Accord, tabletki, 400 mg i 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które:” · ChPL, pkt 4.1 -
Niedobór odporności wskazanie z ChPL
źródło: „Produkt leczniczy Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i …” · ChPL, pkt 4.1
Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie
Dla: Darunavirum 75 mg (tabletki powlekane); Darunavirum 150 mg (tabletki powlekane); Darunavirum 300 mg (tabletki powlekane); Darunavirum 600 mg (tabletki powlekane)
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi:
- alfuzosyna
- amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
- astemizol, terfenadyna
- kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)
- pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)
- elbaswir z grazoprewirem
- cyzapryd
- dapoksetyna
- domperydon
- naloksegol
- lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)
- triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5)
- syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil
- symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)
- tikagrelor (patrz punkt 4.5).
Dla: Darunavirum 400 mg (tabletki powlekane); Darunavirum 800 mg (tabletki powlekane)
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:
- Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
- Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem:
- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą np.:
- alfuzosyna
- amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
- astemizol, terfenadyna
- kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)
- pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)
- elbaswir z grazoprewirem
- cyzapryd
- dapoksetyna
- domperydon
- naloksegol
- lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)
- triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5)
- syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil
- symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)
- tikagrelor (patrz punkt 4.5).
Darunavirum 75 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (white) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk 3350 (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (white) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (orange-1) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 10,42 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 20,84 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 41,66 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 83,33 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 75 mg: biały kapsułkowy nadruk: 75
Biała tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 150 mg: biały owalny nadruk: 150
Biała, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 300 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 300
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 600 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 600
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
167 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: biegunka
- często: cukrzyca; hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; ból głowy; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; wymioty; nudności; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie
- niezbyt często: wirus opryszczki; małopłytkowość; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; nadwrażliwość (na lek); niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; zawał mięśnia sercowego; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy; zapalenie wątroby; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; nadmierne pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; bóle mięśni; martwica kości; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; ostra niewydolność nerek; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; gorączka; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: pragnienie; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 15 kg
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).” · ChPL, pkt 4.2 - nie stosować poniżej 3 lat
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie stosować poniżej 15 kg
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
źródło: „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).” · ChPL, pkt 4.2 - 800 mg na dobę · pacjentów dorosłych
źródło: „Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, która wynosi 800 mg leku Darunavir Accord i 100 mg rytonawiru raz na dobę.” · Ulotka, pkt 3
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.”Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki. Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Accord i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - Zaburzenia czynności nerek: „Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Midazolam (doustnie) Triazolam niż jedną dawkę midazolamu.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„Schemat przyjmowania produktu Darunavir Accord raz na dobę z rytonawirem i z posiłkiem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi” - jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie
| Masa ciała | Jedna dawka darunaviru | Jedna dawka rytonawirua |
|---|---|---|
| 15-30 kilogramów | 600 miligramów | 100 miligramów |
| 30-40 kilogramów | 675 miligramów | 100 miligramów |
| >40 kilogramów | 800 miligramów | 100 miligramów |
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 6
| Masa ciała | Jedna dawka wynosi |
|---|---|
| 15-30 kilogramów | 375 miligramów darunaviru + 50 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| 30-40 kilogramów | 450 miligramów darunaviru + 60 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| >40 kilogramów* | 600 miligramów darunaviru + 100 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
* Dla dzieci w wieku powyżej 12 lat ważących co najmniej 40 kg lekarz prowadzący ustali, czy można
zastosować lek Darunavir Accord 800 mg raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tabletek
zawierających 75 mg. Dostępne są inne moce darunaviru.
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 7
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja | |
|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia | ||
|---|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) | Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 375 mg produktu Darunavir Accord z 50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 450 mg produktu Darunavir Accord z 60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym lekach przyjmowanych
doustnie, wziewnie, wstrzykiwanych lub stosowanych na skórę.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli
którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (używane np. w leczeniu niektórych
zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Nie należy stosować leku Darunavir Accord u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej
15 kilogramów.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i rytonawiru
z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami
proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków.
Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko
zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego przyjmowania innych
leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (lekiprzeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków;
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w
krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą
przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol
propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem
podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum
perforatum) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi,
których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu
powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między
innymi:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej
dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych oraz w skojarzeniu z innymi
preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka
i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem
i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem
bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania
laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie
częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia
darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby,
marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby
(w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów,
jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy
niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenia leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej
jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia
badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach
klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano
reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od
optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu
z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na
dobę (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę
jednowodną.
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit
powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów,
potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów
przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których
zwiększona ekspozycja układowawiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu
zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako lekiem, który zwiększa
jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru
z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid,
propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co
może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie
darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9
(takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty
lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir)
spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru
i rytonawiru w osoczu.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować
zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w
osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli.
Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu
80-125%, (ND – nie badano).
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się
z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania
informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych
działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
Skojarzone podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru
i dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Darunawir z małą dawką
rytonawiru w skojarzeniu
raltegrawirem można stosować bez
modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu darunawiru
przyjmowanego podczas posiłku.
Tenofowir
dyzoproksyl
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to 200
mg z 10 mg raz na dobę podczas
stosowania darunawiru
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru .
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
darunawirem w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru a innymi lekami
z grupy NRTI.
Darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu
razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i produktami złożonymi
zawierającymi lopinawir/rytonawir
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem w małej
dawce i alfuzosyny jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A i dlatego może być
hamowany przez darunawir
stosowany z rytonawirem w małej
dawce.
Jednoczesne stosowanie
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce może
wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenia
leków przeciwarytmicznych
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce.
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i darunawiru stosowanym
z rytonawirem w małej dawce jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce jeśli pacjent
otrzymuje darunawir
z rytonawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małej dawce.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z
doustnym lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
Tikagrelor
Klopidogrel
Eteksylan dabigatranu (150 mg:
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Darunawir/rytonawir:
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może wpływać na
stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny
z darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru
z klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
Jednoczesne podawanie darunawiru
z rytonawirem w małej dawce i tych
leków przeciwdepresyjnych może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu z darunawirem z
rytonawirem w małej dawce zaleca
się dobierane dawki leku
przeciwdepresyjnego w oparciu o
kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie darunawirem
z rytonawirem w małej dawce
należy monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
z darunawirem z rytonawirem w
małej dawce zaleca się obserwację
kliniczną i może być konieczna
zmiana dawkowania leku.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu w
osoczu (indukcja enzymów
CYP450).
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru,
chyba, że zastosowanie
worykonazolu jest uzasadnione w
oparciu o ocenę stosunku korzyści
do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
idarunawiru z rytonawirem w małej
dawce może spowodować
zwiększenie stężenia darunawiru i
(lub) klotrymazolu w osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru może
zwiększyć narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkty 4.3
i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwnowotworowych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu z
darunawirem z małą dawką
rytonawiru, co może skutkować
nasileniem zdarzeń niepożądanych
zwykle towarzyszących tym
produktom leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i darunawiru z małą dawką
rytonawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że darunawir będzie
zwiększać stężenia tego leku
przeciwpsychotycznego w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków beta- adrenolitycznych w
osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir jest stosowany
jednocześnie z lekami beta-
adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru może zwiększać
stężenie antagonistów wapnia
w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie z darunawirem
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu w dawce 50
mikrogramów (cztery razy na dobę)
przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu z darunawirem w
skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem
w małych dawkach i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podawania) metabolizowanych
przy udziale CYP3A może
zwiększać ryzyko układowych
działań kortykosteroidów, w tym
zespołu Cushinga i zahamowania
czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach,
zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i darunawiru stosowanego
z rytonawirem w małych dawkach,
może spowodować zwiększenie
stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z
grazoprewirem
Darunawir z rytonawirem w małych
dawkach może zwiększać ekspozycję
na grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie darunawiru z małą
dawką rytonawiru i elbaswiru z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir z
pibrentaswirem
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru i rytonawiru w osoczu.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować darunawiru
stosowanego w skojarzeniu
z rytonawirem w małych dawkach,
z produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie darunawiru
przyjmowanego z rytonawirem
w małych dawkach z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
#darunawir/rytonawir
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny z darunawirem
przyjmowanym z rytonawirem
w małych dawkach jest konieczne,
zaleca się rozpoczęcie leczenia od
dawki 10 mg jeden raz na dobę dla
atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
prawastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
rozuwastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małą
dawką rytonawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i darunawiru
stosowanego z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
Nie zaleca się podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru w skojarzeniu z
salmeterolem. To skojarzenie może
skutkować zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R(-) metadon AUC ↓ 16%
R(-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Skojarzone podawanie darunawiru
z rytonawirem i metadonu nie
wymaga dostosowania dawki
metadonu. Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu, ponieważ rytonawir
nasila metabolizm metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z
naloksonem
8/2 mg - 16/4 mg
jeden raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania z
darunawirem z rytonawirem, lecz
nalokson Cmax ↔ zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
Brak badań z darunawirem
z rytonawirem.
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
razem z darunawirem i z małą
dawką rytonawiru stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
z darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru. Jeśli wskazane jest,
aby darunawir z małymi dawkami
rytonawiru stosować
jednocześnie z syldenafilem,
wardenafilem lub tadalafilem,
zalecane jest, aby dawka
pojedyncza dla syldenafilu nie
przekraczała 25 mg na 48 godzin,
wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny
lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia syldenafilu lub
tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru .
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie z darunawirem i małymi
dawkami rytonawiru może
powodować znaczne zwiększenie
stężenia tych leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru, może to skutkować
znacznym zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest jednocześnie
podawany z tymi lekami
sedatywnymi lub nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest przyjmowany z
midazolamem podawanym
pozajelitowo, powinno to odbywać
się tylko na oddziałach intensywnej
terapii bądź w podobnych
miejscach, które zapewniają
monitorowanie kliniczne i
odpowiednią opiekę medyczną w
przypadku zatrzymania oddychania
i (lub) długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem
z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na
podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące
populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Darunavirum 150 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (white) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk 3350 (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (white) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (orange-1) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 10,42 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 20,84 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 41,66 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 83,33 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 75 mg: biały kapsułkowy nadruk: 75
Biała tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 150 mg: biały owalny nadruk: 150
Biała, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 300 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 300
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 600 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 600
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
167 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: biegunka
- często: cukrzyca; hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; ból głowy; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; wymioty; nudności; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie
- niezbyt często: wirus opryszczki; małopłytkowość; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; nadwrażliwość (na lek); niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; zawał mięśnia sercowego; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy; zapalenie wątroby; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; nadmierne pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; bóle mięśni; martwica kości; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; ostra niewydolność nerek; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; gorączka; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: pragnienie; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 15 kg
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).” · ChPL, pkt 4.2 - nie stosować poniżej 3 lat
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie stosować poniżej 15 kg
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
źródło: „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).” · ChPL, pkt 4.2 - 800 mg na dobę · pacjentów dorosłych
źródło: „Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, która wynosi 800 mg leku Darunavir Accord i 100 mg rytonawiru raz na dobę.” · Ulotka, pkt 3
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.”Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki. Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Accord i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - Zaburzenia czynności nerek: „Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Midazolam (doustnie) Triazolam niż jedną dawkę midazolamu.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„Schemat przyjmowania produktu Darunavir Accord raz na dobę z rytonawirem i z posiłkiem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi” - jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie
| Masa ciała | Jedna dawka darunaviru | Jedna dawka rytonawirua |
|---|---|---|
| 15-30 kilogramów | 600 miligramów | 100 miligramów |
| 30-40 kilogramów | 675 miligramów | 100 miligramów |
| >40 kilogramów | 800 miligramów | 100 miligramów |
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 6
| Masa ciała | Jedna dawka wynosi |
|---|---|
| 15-30 kilogramów | 375 miligramów darunaviru + 50 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| 30-40 kilogramów | 450 miligramów darunaviru + 60 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| >40 kilogramów* | 600 miligramów darunaviru + 100 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
* Dla dzieci w wieku powyżej 12 lat ważących co najmniej 40 kg lekarz prowadzący ustali, czy można
zastosować lek Darunavir Accord 800 mg raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tabletek
zawierających 75 mg. Dostępne są inne moce darunaviru.
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 7
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja | |
|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia | ||
|---|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) | Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 375 mg produktu Darunavir Accord z 50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 450 mg produktu Darunavir Accord z 60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym lekach przyjmowanych
doustnie, wziewnie, wstrzykiwanych lub stosowanych na skórę.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli
którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (używane np. w leczeniu niektórych
zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Nie należy stosować leku Darunavir Accord u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej
15 kilogramów.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i rytonawiru
z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami
proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków.
Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko
zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego przyjmowania innych
leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (lekiprzeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków;
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w
krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą
przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol
propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem
podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum
perforatum) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi,
których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu
powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między
innymi:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej
dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych oraz w skojarzeniu z innymi
preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka
i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem
i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem
bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania
laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie
częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia
darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby,
marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby
(w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów,
jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy
niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenia leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej
jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia
badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach
klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano
reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od
optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu
z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na
dobę (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę
jednowodną.
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit
powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów,
potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów
przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których
zwiększona ekspozycja układowawiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu
zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako lekiem, który zwiększa
jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru
z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid,
propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co
może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie
darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9
(takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty
lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir)
spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru
i rytonawiru w osoczu.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować
zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w
osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli.
Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu
80-125%, (ND – nie badano).
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się
z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania
informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych
działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
Skojarzone podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru
i dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Darunawir z małą dawką
rytonawiru w skojarzeniu
raltegrawirem można stosować bez
modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu darunawiru
przyjmowanego podczas posiłku.
Tenofowir
dyzoproksyl
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to 200
mg z 10 mg raz na dobę podczas
stosowania darunawiru
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru .
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
darunawirem w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru a innymi lekami
z grupy NRTI.
Darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu
razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i produktami złożonymi
zawierającymi lopinawir/rytonawir
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem w małej
dawce i alfuzosyny jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A i dlatego może być
hamowany przez darunawir
stosowany z rytonawirem w małej
dawce.
Jednoczesne stosowanie
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce może
wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenia
leków przeciwarytmicznych
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce.
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i darunawiru stosowanym
z rytonawirem w małej dawce jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce jeśli pacjent
otrzymuje darunawir
z rytonawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małej dawce.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z
doustnym lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
Tikagrelor
Klopidogrel
Eteksylan dabigatranu (150 mg:
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Darunawir/rytonawir:
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może wpływać na
stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny
z darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru
z klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
Jednoczesne podawanie darunawiru
z rytonawirem w małej dawce i tych
leków przeciwdepresyjnych może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu z darunawirem z
rytonawirem w małej dawce zaleca
się dobierane dawki leku
przeciwdepresyjnego w oparciu o
kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie darunawirem
z rytonawirem w małej dawce
należy monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
z darunawirem z rytonawirem w
małej dawce zaleca się obserwację
kliniczną i może być konieczna
zmiana dawkowania leku.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu w
osoczu (indukcja enzymów
CYP450).
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru,
chyba, że zastosowanie
worykonazolu jest uzasadnione w
oparciu o ocenę stosunku korzyści
do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
idarunawiru z rytonawirem w małej
dawce może spowodować
zwiększenie stężenia darunawiru i
(lub) klotrymazolu w osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru może
zwiększyć narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkty 4.3
i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwnowotworowych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu z
darunawirem z małą dawką
rytonawiru, co może skutkować
nasileniem zdarzeń niepożądanych
zwykle towarzyszących tym
produktom leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i darunawiru z małą dawką
rytonawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że darunawir będzie
zwiększać stężenia tego leku
przeciwpsychotycznego w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków beta- adrenolitycznych w
osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir jest stosowany
jednocześnie z lekami beta-
adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru może zwiększać
stężenie antagonistów wapnia
w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie z darunawirem
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu w dawce 50
mikrogramów (cztery razy na dobę)
przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu z darunawirem w
skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem
w małych dawkach i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podawania) metabolizowanych
przy udziale CYP3A może
zwiększać ryzyko układowych
działań kortykosteroidów, w tym
zespołu Cushinga i zahamowania
czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach,
zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i darunawiru stosowanego
z rytonawirem w małych dawkach,
może spowodować zwiększenie
stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z
grazoprewirem
Darunawir z rytonawirem w małych
dawkach może zwiększać ekspozycję
na grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie darunawiru z małą
dawką rytonawiru i elbaswiru z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir z
pibrentaswirem
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru i rytonawiru w osoczu.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować darunawiru
stosowanego w skojarzeniu
z rytonawirem w małych dawkach,
z produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie darunawiru
przyjmowanego z rytonawirem
w małych dawkach z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
#darunawir/rytonawir
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny z darunawirem
przyjmowanym z rytonawirem
w małych dawkach jest konieczne,
zaleca się rozpoczęcie leczenia od
dawki 10 mg jeden raz na dobę dla
atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
prawastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
rozuwastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małą
dawką rytonawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i darunawiru
stosowanego z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
Nie zaleca się podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru w skojarzeniu z
salmeterolem. To skojarzenie może
skutkować zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R(-) metadon AUC ↓ 16%
R(-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Skojarzone podawanie darunawiru
z rytonawirem i metadonu nie
wymaga dostosowania dawki
metadonu. Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu, ponieważ rytonawir
nasila metabolizm metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z
naloksonem
8/2 mg - 16/4 mg
jeden raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania z
darunawirem z rytonawirem, lecz
nalokson Cmax ↔ zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
Brak badań z darunawirem
z rytonawirem.
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
razem z darunawirem i z małą
dawką rytonawiru stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
z darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru. Jeśli wskazane jest,
aby darunawir z małymi dawkami
rytonawiru stosować
jednocześnie z syldenafilem,
wardenafilem lub tadalafilem,
zalecane jest, aby dawka
pojedyncza dla syldenafilu nie
przekraczała 25 mg na 48 godzin,
wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny
lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia syldenafilu lub
tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru .
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie z darunawirem i małymi
dawkami rytonawiru może
powodować znaczne zwiększenie
stężenia tych leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru, może to skutkować
znacznym zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest jednocześnie
podawany z tymi lekami
sedatywnymi lub nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest przyjmowany z
midazolamem podawanym
pozajelitowo, powinno to odbywać
się tylko na oddziałach intensywnej
terapii bądź w podobnych
miejscach, które zapewniają
monitorowanie kliniczne i
odpowiednią opiekę medyczną w
przypadku zatrzymania oddychania
i (lub) długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem
z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na
podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące
populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Darunavirum 300 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (white) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk 3350 (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (white) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (orange-1) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 10,42 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 20,84 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 41,66 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 83,33 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 75 mg: biały kapsułkowy nadruk: 75
Biała tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 150 mg: biały owalny nadruk: 150
Biała, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 300 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 300
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 600 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 600
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
167 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: biegunka
- często: cukrzyca; hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; ból głowy; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; wymioty; nudności; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie
- niezbyt często: wirus opryszczki; małopłytkowość; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; nadwrażliwość (na lek); niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; zawał mięśnia sercowego; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy; zapalenie wątroby; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; nadmierne pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; bóle mięśni; martwica kości; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; ostra niewydolność nerek; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; gorączka; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: pragnienie; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 15 kg
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).” · ChPL, pkt 4.2 - nie stosować poniżej 3 lat
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie stosować poniżej 15 kg
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
źródło: „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).” · ChPL, pkt 4.2 - 800 mg na dobę · pacjentów dorosłych
źródło: „Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, która wynosi 800 mg leku Darunavir Accord i 100 mg rytonawiru raz na dobę.” · Ulotka, pkt 3
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.”Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki. Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Accord i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - Zaburzenia czynności nerek: „Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Midazolam (doustnie) Triazolam niż jedną dawkę midazolamu.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„Schemat przyjmowania produktu Darunavir Accord raz na dobę z rytonawirem i z posiłkiem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi” - jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie
| Masa ciała | Jedna dawka darunaviru | Jedna dawka rytonawirua |
|---|---|---|
| 15-30 kilogramów | 600 miligramów | 100 miligramów |
| 30-40 kilogramów | 675 miligramów | 100 miligramów |
| >40 kilogramów | 800 miligramów | 100 miligramów |
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 6
| Masa ciała | Jedna dawka wynosi |
|---|---|
| 15-30 kilogramów | 375 miligramów darunaviru + 50 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| 30-40 kilogramów | 450 miligramów darunaviru + 60 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| >40 kilogramów* | 600 miligramów darunaviru + 100 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
* Dla dzieci w wieku powyżej 12 lat ważących co najmniej 40 kg lekarz prowadzący ustali, czy można
zastosować lek Darunavir Accord 800 mg raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tabletek
zawierających 75 mg. Dostępne są inne moce darunaviru.
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 7
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja | |
|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia | ||
|---|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) | Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 375 mg produktu Darunavir Accord z 50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 450 mg produktu Darunavir Accord z 60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym lekach przyjmowanych
doustnie, wziewnie, wstrzykiwanych lub stosowanych na skórę.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli
którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (używane np. w leczeniu niektórych
zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Nie należy stosować leku Darunavir Accord u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej
15 kilogramów.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i rytonawiru
z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami
proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków.
Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko
zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego przyjmowania innych
leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (lekiprzeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków;
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w
krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą
przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol
propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem
podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum
perforatum) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi,
których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu
powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między
innymi:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej
dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych oraz w skojarzeniu z innymi
preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka
i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem
i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem
bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania
laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie
częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia
darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby,
marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby
(w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów,
jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy
niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenia leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej
jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia
badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach
klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano
reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od
optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu
z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na
dobę (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę
jednowodną.
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit
powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów,
potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów
przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których
zwiększona ekspozycja układowawiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu
zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako lekiem, który zwiększa
jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru
z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid,
propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co
może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie
darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9
(takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty
lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir)
spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru
i rytonawiru w osoczu.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować
zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w
osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli.
Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu
80-125%, (ND – nie badano).
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się
z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania
informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych
działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
Skojarzone podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru
i dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Darunawir z małą dawką
rytonawiru w skojarzeniu
raltegrawirem można stosować bez
modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu darunawiru
przyjmowanego podczas posiłku.
Tenofowir
dyzoproksyl
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to 200
mg z 10 mg raz na dobę podczas
stosowania darunawiru
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru .
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
darunawirem w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru a innymi lekami
z grupy NRTI.
Darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu
razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i produktami złożonymi
zawierającymi lopinawir/rytonawir
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem w małej
dawce i alfuzosyny jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A i dlatego może być
hamowany przez darunawir
stosowany z rytonawirem w małej
dawce.
Jednoczesne stosowanie
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce może
wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenia
leków przeciwarytmicznych
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce.
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i darunawiru stosowanym
z rytonawirem w małej dawce jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce jeśli pacjent
otrzymuje darunawir
z rytonawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małej dawce.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z
doustnym lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
Tikagrelor
Klopidogrel
Eteksylan dabigatranu (150 mg:
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Darunawir/rytonawir:
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może wpływać na
stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny
z darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru
z klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
Jednoczesne podawanie darunawiru
z rytonawirem w małej dawce i tych
leków przeciwdepresyjnych może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu z darunawirem z
rytonawirem w małej dawce zaleca
się dobierane dawki leku
przeciwdepresyjnego w oparciu o
kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie darunawirem
z rytonawirem w małej dawce
należy monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
z darunawirem z rytonawirem w
małej dawce zaleca się obserwację
kliniczną i może być konieczna
zmiana dawkowania leku.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu w
osoczu (indukcja enzymów
CYP450).
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru,
chyba, że zastosowanie
worykonazolu jest uzasadnione w
oparciu o ocenę stosunku korzyści
do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
idarunawiru z rytonawirem w małej
dawce może spowodować
zwiększenie stężenia darunawiru i
(lub) klotrymazolu w osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru może
zwiększyć narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkty 4.3
i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwnowotworowych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu z
darunawirem z małą dawką
rytonawiru, co może skutkować
nasileniem zdarzeń niepożądanych
zwykle towarzyszących tym
produktom leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i darunawiru z małą dawką
rytonawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że darunawir będzie
zwiększać stężenia tego leku
przeciwpsychotycznego w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków beta- adrenolitycznych w
osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir jest stosowany
jednocześnie z lekami beta-
adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru może zwiększać
stężenie antagonistów wapnia
w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie z darunawirem
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu w dawce 50
mikrogramów (cztery razy na dobę)
przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu z darunawirem w
skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem
w małych dawkach i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podawania) metabolizowanych
przy udziale CYP3A może
zwiększać ryzyko układowych
działań kortykosteroidów, w tym
zespołu Cushinga i zahamowania
czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach,
zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i darunawiru stosowanego
z rytonawirem w małych dawkach,
może spowodować zwiększenie
stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z
grazoprewirem
Darunawir z rytonawirem w małych
dawkach może zwiększać ekspozycję
na grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie darunawiru z małą
dawką rytonawiru i elbaswiru z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir z
pibrentaswirem
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru i rytonawiru w osoczu.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować darunawiru
stosowanego w skojarzeniu
z rytonawirem w małych dawkach,
z produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie darunawiru
przyjmowanego z rytonawirem
w małych dawkach z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
#darunawir/rytonawir
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny z darunawirem
przyjmowanym z rytonawirem
w małych dawkach jest konieczne,
zaleca się rozpoczęcie leczenia od
dawki 10 mg jeden raz na dobę dla
atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
prawastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
rozuwastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małą
dawką rytonawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i darunawiru
stosowanego z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
Nie zaleca się podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru w skojarzeniu z
salmeterolem. To skojarzenie może
skutkować zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R(-) metadon AUC ↓ 16%
R(-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Skojarzone podawanie darunawiru
z rytonawirem i metadonu nie
wymaga dostosowania dawki
metadonu. Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu, ponieważ rytonawir
nasila metabolizm metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z
naloksonem
8/2 mg - 16/4 mg
jeden raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania z
darunawirem z rytonawirem, lecz
nalokson Cmax ↔ zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
Brak badań z darunawirem
z rytonawirem.
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
razem z darunawirem i z małą
dawką rytonawiru stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
z darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru. Jeśli wskazane jest,
aby darunawir z małymi dawkami
rytonawiru stosować
jednocześnie z syldenafilem,
wardenafilem lub tadalafilem,
zalecane jest, aby dawka
pojedyncza dla syldenafilu nie
przekraczała 25 mg na 48 godzin,
wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny
lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia syldenafilu lub
tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru .
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie z darunawirem i małymi
dawkami rytonawiru może
powodować znaczne zwiększenie
stężenia tych leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru, może to skutkować
znacznym zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest jednocześnie
podawany z tymi lekami
sedatywnymi lub nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest przyjmowany z
midazolamem podawanym
pozajelitowo, powinno to odbywać
się tylko na oddziałach intensywnej
terapii bądź w podobnych
miejscach, które zapewniają
monitorowanie kliniczne i
odpowiednią opiekę medyczną w
przypadku zatrzymania oddychania
i (lub) długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem
z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na
podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące
populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Darunavirum 400 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-2) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (red) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Żelaza tlenek czerwony (E172); Talk (E553b); Tytanu dwutlenek (E171)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (orange-2) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (red) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 55,55 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 111,1 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały owalny nadruk: 400 nadruk: 800
Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane Jedna lub trzy butelki zawierające 30 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 400 mg: owalny nadruk: 400
Jasnopomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 800 mg: owalny nadruk: 800
Ciemnoczerwona, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały owalny nadruk: 400 nadruk: 800
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
177 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
- często: hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie; hipertriglycerydemia; nietypowe sny; wzdęcie brzucha; wzdęcia; zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; ból mięśni
- niezbyt często: wirus opryszczki; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne pragnienie); zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; bóle mięśni; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból; ostre zapalenie trzustki
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*; zespół Stevens-Johnson’a*; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: biegunka; nudności; wysypka; ból głowy; wymioty; ostra niewydolność nerek; zawał mięśnia sercowego; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; małopłytkowość; martwica kości; zapalenie wątroby; gorączka; cukrzyca; nadwrażliwość (na lek); pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 12 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg.” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie zaleca się poniżej 12 lat (dzieci, młodzież)
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.”Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową
„Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następujące schematy dawkowania: • U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru u dzieci: - poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub - poniżej 15 kg masy ciała, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Darunawiru przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Tabletki Darunavir Accord o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności nerek
„Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„• U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRVRAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej).” - źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na kobicystat lub rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek
z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (stosowane np. w leczeniu
niektórych zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Lek Darunavir Accord, 400 mg, 800 mg w postaci tabletek nie jest przeznaczony dla dzieci poniżej
3 lat i masie ciała poniżej 40 kg.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez
pacjenta obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i kobicystatu
lub rytonawiru z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu
z innymi inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany
dawkowania innych leków. Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu
innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego
przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (leki przeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu
w krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne);
- metforminy (lek przeciw cukrzycy typu 2).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na
spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty
działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:
− Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
− Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia
stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i
możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem:
− Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir
wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest
przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc
do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i
fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych,
których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na
jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie
z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub)
zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem).
Do tych substancji czynnych należą np.:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z
kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości
farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi
(patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord
należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę
w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin
zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może
skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne
zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego
i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy
rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę
w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz
punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i
(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy
zawierające darunawir z raltegrawirem niż u pacjentów otrzymujących darunawir bez raltegrawiru lub
raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera część sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu
Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie
leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu
paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem
w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub
u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności
wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów
takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem
lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do
umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów
poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem
u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny
w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom,
u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie
podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).
Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru
dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek
w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego
wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do
przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo
w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce
obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem:
− Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A, dlatego
przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem oraz silnych
induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a niezalecane jest jednoczesne stosowanie słabych
i umiarkowanych induktorów CYP3A jest (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem z silnymi induktorami CYP3A takimi
jak lopinawir z rytonawirem, ryfampicyna i produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
− W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie działa indukująco na enzymy lub białka
transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z
rytonawiru na kobicystat konieczna jest ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach leczenia
darunawirem z kobicystatem, zwłaszcza jeśli dawki któregokolwiek jednocześnie
stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako
wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie
dawki jednocześnie stosowanego leku.
Podawanie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować suboptymalne
stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem,
należy zastosować schemat dawkowania produktu Darunavir Accord z rytonawirem 600 mg ze
100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Accord, 75 mg,
150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która
może powodować wystąpienie reakcji alergicznej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci
z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E 1520)
w każdej tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów
leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania
leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja
wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie
produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru
i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc
w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty
4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny
i lopinawir.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do
zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami
opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak
klotrymazol).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako jako substancja
wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami
CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony
kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem:
jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi
induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital
i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru
z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna,
newirapina, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia
niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których
klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowawiąże się z
wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik
terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny
metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych
metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji
poniżej).
Po podaniu rytonawiru, łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry
farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon,
metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać
i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru
i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak
warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem
Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są podobne do zaleceń darunawiru
wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P,
OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w
dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry
farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).
W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego
kobicystatu.
Tabela interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów
leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone
z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia,
chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego
kobicystatu.
Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-
125%, (ND – nie badano).
W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się
różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką
rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.
Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego
należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem
Darunavir Accord w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji,
potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania
jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Skojarzone podawanie
wzmocnioncego darunawiru
z dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Wzmocniony darunawir
w skojarzeniu raltegrawirem można
stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnioncego darunawiru
z dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu wzmocnionego
darunawiru przyjmowanego
podczas posiłku.
Dyzoproksyl
tenofowiru
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli wzmocniony darunawir podaje
się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Darynawir podawany jednocześnie
z kobicystatem zmniejsza klirens
kreatyniny. Należy zapoznać się z
punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny
stosuje się w celu dostosowania
dawki dyzoproksylu tenofowiru.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to
200/10 mg raz na dobę podczas
stosowania wzmocnionego
darunawiru.
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
wzmocnionym darunawirem
a innymi lekami z grupy NRTI.
Wzmocniony darunawir można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
Darunawir podawany jednocześnie
z kobicystatem zmniejsza klirens
kreatyniny. Należy zapoznać się z
punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny
stosuje się w celu dostosowania
dawki emtrycytabiny lub
lamiwudyny.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie wzmocnionego
darunawiru z produktami
złożonymi zawierającymi
lopinawir/rytonawir jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania wzmocnionego
darunawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
wzmocnionego darunawiru i
alfuzosyny jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A, i dlatego może być
hamowany przez wzmocniony
darunawir.
Jednoczesne stosowanie
ze wzmocnionym darunawirem
może wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększał stężenia leków
przeciwarytmicznych (hamowanie
CYP3A i (lub) CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i wzmocnionego darunawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce w przypadku
pacjentów stosujących terapię
wzmocnionym darunawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych.
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
eteksylan dabigatranu (150 mg: Darunawir/rytonawir:
Tikagrelor
Klopidogrel
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
darunawir/kobicistat 800/150 mg
w pojedynczej dawce:
dabigatran AUC ↑ 164%
dabigatran Cmax ↑ 164%
darunawir/kobicistat 800/150 mg
raz na dobę:
dabigatran AUC ↑ 88%
dabigatran Cmax ↑ 99%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Darunawir/kobicystat:
Wymagane jest monitorowanie
kliniczne i zmniejszenie dawki w
przypadku jednoczesnego
podawania DOAC,
transportowanego przez P-gp, ale
nie metabolizowanego przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksabanu, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/kobicystatem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru może
wpływać na stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny ze
wzmocnionym darunawirem.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Stosowanie tych leków
z darunawirem z kobicystatem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Stosowanie karbamazepiny z
darunawirem w skojarzeniu z
kobicystatem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
W przeciwieństwie do danych
dotyczących darunawiru z
rytonawirem, darunawir z
kobicystatem może zwiększać
stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych w osoczu
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru i tych
leków przeciwdepresyjnych może
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem zaleca się dobierane
dawki leku przeciwdepresyjnego w
oparciu o kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie
wzmocnionym darunawirem należy
monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
ze wzmocnionym darunawirem
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
zaleca się obserwację kliniczną i
może być konieczna zmiana
dawkowania leku.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie badano. Na podstawie
teoretycznych rozważań oczekuje się,
że darunawir wzmocniony
kobicystatem będzie zwiększać
stężenia metforminy w osoczu.
(hamowanie MATE1)
Zaleca się dokładną obserwację
pacjenta i dostosowanie dawki
metforminy u pacjentów
przyjmujących darunawir w
skojarzeniu zkobicystatem.
(Nie dotyczy darunawiru w
skojarzeniu z rytonawirem)
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu
w osoczu.
(indukcja enzymów CYP450)
Stężenie worykonazolu może
zwiększać się lub zmniejszać, gdy
jest podawany z darunawirem
w skojarzeniu z kobicystatem.
(hamowanie enzymów CYP450)
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem, chyba, że
zastosowanie worykonazolu jest
uzasadnione w oparciu o ocenę
stosunku korzyści do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Wzmocniony darunawir
może zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
i wzmocnionego darunawiru może
spowodować zwiększenie stężenia
darunawiru i (lub) klotrymazolu w
osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i wzmocnionego
darunawiru może zwiększyć
narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
wzmocnionego darunawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem jest przeciwwskazane
(patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i wzmocnionego jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania ryfabutyny z
darunawirem/kobicystatem.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększać stężenia tych leków
przeciwnowotworowych w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem, co
może skutkować nasileniem
zdarzeń niepożądanych zwykle
towarzyszących tym produktom
leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych ze
wzmocnionym darunawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i wzmocnionego darunawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tego leku przeciwpsychotycznego w
osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania ze
wzmocnionym darunawirem.
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększać stężenia tych leków beta-
adrenolitycznych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy wzmocniony darunawir jest
stosowany jednocześnie z lekami
beta- adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenie antagonistów
wapnia w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie ze wzmocnionym
darunawirem .
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu 50 µg (cztery razy na
dobę) przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu ze wzmocnionym
darunawirem, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
wzmocnionego darunawiru i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podania) metabolizowanych przy
udziale CYP3A może zwiększać
ryzyko układowych działań
kortykosteroidów, w tym zespołu
Cushinga i zahamowania czynności
nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie ze
wzmocnionym darunawirem, zaleca
się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i wzmocnionego
darunawiru, może spowodować
zwiększenie stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania darunawiru z
kobicystatem i bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir Wzmocniony darunawir może
zwiększać ekspozycję na
grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie wzmocnionego
darunawiru z elbaswirem z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/
pibrentaswir
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu lub wzmocni
jego właściwości farmakokinetyczne.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować
wzmocnionego darunawiru z
produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie wzmocnionego
darunawiru z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny ze
wzmocnionym darunawirem jest
#darunawir/rytonawir
atorwastatyna AUC ↑ 290%Ω
atorwastatyna Cmax ↑ 319%Ω
atorwastatyna Cmin NDΩ
Ω z darunawirem z kobicystatem
800 mg ze 150 mg
konieczne, zaleca się rozpoczęcie
leczenia od dawki 10 mg jeden raz
na dobę dla atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
wzmocnionego darunawiru, zaleca
się rozpoczęcie od możliwie
najmniejszej dawki prawastatyny i
stopniowe dostosowywanie dawki,
aż do osiągnięcia pożądanego
skutku klinicznego, przy
jednoczesnym monitorowaniu
bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
rozuwastyna AUC ↑ 93%§
rozuwastyna Cmax ↑ 277%§
rozuwastyna Cmin ND§
§ z darunawirem z kobicystatem
800 mg ze 150 mg
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny i
wzmocnionego darunawiru, zaleca
się rozpoczęcie od możliwie
najmniejszej dawki rozuwastatyny i
stopniowe dostosowywanie dawki,
aż do osiągnięcia pożądanego
skutku klinicznego, przy
jednoczesnym monitorowaniu
bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
wzmocnionego darunawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i wzmocnionego
Nie zaleca się podawania
wzmocnionego darunawiru w
darunawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
skojarzeniu z salmeterolem. To
skojarzenie może skutkować
zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R (-) metadon AUC ↓ 16%
R (-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Darunawir/kolbicystat mogą
natomiast zwiększyć stężenie
metadonu w osoczu.
(patrz ChPL kolbicystatu)
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z metadonem nie wymaga
dostosowania dawki metadonu.
Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina/nalokson
8/2 mg–16/4 mg jeden
raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
nalokson Cmax ↔
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania ze
wzmocnionym darunawirem, lecz
zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru i z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
drospirenon AUC ↑ 58%€
drospirenon Cmin ND€
drospirenon Cmax ↑ 15%€
etynyloestradiol AUC ↓ 30%€
etynyloestradiol Cmin ND€
etynyloestradiol Cmax ↓ 14%€
€ z darunawirem z kolbicystatem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
razem ze wzmocnionym
darunawirem stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i wzmocnionym darunawirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
ze wzmocnionym darunawirem.
Jeśli wskazane jest,
aby wzmocniony darunawir
stosować jednocześnie z
syldenafilem, wardenafilem lub
tadalafilem, zalecane jest, aby
dawka pojedyncza dla syldenafilu
nie przekraczała 25 mg na 48
godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72
godziny lub tadalafilu 10 mg na 72
godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
wzmocnionego darunawiru może
spowodować zwiększenie stężenia
syldenafilu lub tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego ze
wzmocnionym darunawirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego ze
wzmocnionym darunawirem.
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Midazolam (doustnie)
Triazolam
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie ze wzmocnionym
darunawirem może powodować
znaczne zwiększenie stężenia tych
leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie ze
wzmocnionym darunawirem, może
to skutkować znacznym
zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy wzmocniony darunawir jest
jednocześnie podawany z tymi
lekami sedatywnymi/nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli wzmocniony darunawir jest
przyjmowany z midazolamem
podawanym pozajelitowo, powinno
to odbywać się tylko na oddziałach
intensywnej terapii bądź w
podobnych miejscach, które
zapewniają monitorowanie
kliniczne i odpowiednią opiekę
medyczną w przypadku
zatrzymania oddychania i (lub)
długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie wzmocnionego
darunawiru i z triazolamem lub
podawanym doustnie midazolamem
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna
Solifenacyna
Nie badano. Stosować z ostrożnością.
Obserwować w celu wykrycia
działań niepożądanych
fezoterodyny lub solifenacyny.
Może być konieczne zmniejszenie
dawki fezoterodyny lub
solifenacyny
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z
rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
W trakcie badania klinicznego fazy 3 GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu
(N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej
jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi
działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie
działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej
reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty.
Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy,częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych stosujących darunawir z kobicystatem
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często
niezbyt często
nadwrażliwość (na lek)
zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia,
hipertriglycerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często
często
niezbyt często
biegunka, nudności
wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność,
wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często
niezbyt często
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często
często
rzadko
nieznana
wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie
skóry)
obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*,
zespół Stevens-Johnson’a*
martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra
uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często
niezbyt często
ból mięśni
martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często
niezbyt często
zmęczenie
astenia
Badania diagnostyczne
często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru/kobicystatu lecz stwierdzono
podczas leczenia darunawirem/rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia
darunawirem/kobicystatem.
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu
z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 %
pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykonana
została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano
następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Ocenę bezpieczeństwa stosowania darunawiru z kobicystatem przeprowadzono u młodzieży
w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym
GS-US216-0128 (wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N=7). Analizy bezpieczeństwa tego
badania u młodzieży nie wykazały nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze
znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Darunavirum 600 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (white) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane; Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol (E1521); Tytanu dwutlenek (E171); Talk 3350 (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (white) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (orange-1) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 10,42 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 20,84 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 41,66 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 83,33 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 75 mg: biały kapsułkowy nadruk: 75
Biała tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9,4 ± 0,2 mm, szerokość 4,5 ± 0,2 mm i grubość 3,4 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 150 mg: biały owalny nadruk: 150
Biała, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13,8 ± 0,2 mm, szerokość 7,0 ± 0,2 mm i grubość 3,6 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 300 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 300
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16,1 ± 0,2 mm, szerokość 8,1 ± 0,2 mm i grubość 5,2 ± 0,3 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 600 mg: pomarańczowy owalny nadruk: 600
Pomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20,2 ± 0,2 mm, szerokość 10,2 ± 0,2 mm i grubość 6,8 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały pomarańczowy owalny kapsułkowy nadruk: 75 nadruk: 150 nadruk: 300 nadruk: 600
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
167 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: biegunka
- często: cukrzyca; hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; ból głowy; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; wymioty; nudności; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie
- niezbyt często: wirus opryszczki; małopłytkowość; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; nadwrażliwość (na lek); niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; zawał mięśnia sercowego; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy; zapalenie wątroby; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; nadmierne pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; bóle mięśni; martwica kości; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; ostra niewydolność nerek; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; gorączka; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: pragnienie; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 15 kg
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).” · ChPL, pkt 4.2 - nie stosować poniżej 3 lat
źródło: „Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie stosować poniżej 15 kg
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
źródło: „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).” · ChPL, pkt 4.2 - 800 mg na dobę · pacjentów dorosłych
źródło: „Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, która wynosi 800 mg leku Darunavir Accord i 100 mg rytonawiru raz na dobę.” · Ulotka, pkt 3
- 600 mg na dobę · dorosłych · pod nagłówkiem „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)”
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.”Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki. Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Accord i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - Zaburzenia czynności nerek: „Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Midazolam (doustnie) Triazolam niż jedną dawkę midazolamu.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„Schemat przyjmowania produktu Darunavir Accord raz na dobę z rytonawirem i z posiłkiem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi” - jedzenie i napoje: „Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem)” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie
| Masa ciała | Jedna dawka darunaviru | Jedna dawka rytonawirua |
|---|---|---|
| 15-30 kilogramów | 600 miligramów | 100 miligramów |
| 30-40 kilogramów | 675 miligramów | 100 miligramów |
| >40 kilogramów | 800 miligramów | 100 miligramów |
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 6
| Masa ciała | Jedna dawka wynosi |
|---|---|
| 15-30 kilogramów | 375 miligramów darunaviru + 50 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| 30-40 kilogramów | 450 miligramów darunaviru + 60 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
| >40 kilogramów* | 600 miligramów darunaviru + 100 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę |
* Dla dzieci w wieku powyżej 12 lat ważących co najmniej 40 kg lekarz prowadzący ustali, czy można
zastosować lek Darunavir Accord 800 mg raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tabletek
zawierających 75 mg. Dostępne są inne moce darunaviru.
źródło: Ulotka, pkt 3, s. 7
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja | |
|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
| Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia | ||
|---|---|---|
| Masa ciała (kg) | Dawka (raz na dobę z posiłkiem) | Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 375 mg produktu Darunavir Accord z 50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 450 mg produktu Darunavir Accord z 60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
| ≥ 40 kg | 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę | 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru. dwa razy na dobę |
źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 3
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym lekach przyjmowanych
doustnie, wziewnie, wstrzykiwanych lub stosowanych na skórę.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli
którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (używane np. w leczeniu niektórych
zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Nie należy stosować leku Darunavir Accord u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej
15 kilogramów.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i rytonawiru
z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami
proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków.
Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko
zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego przyjmowania innych
leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (lekiprzeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków;
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w
krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 75 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 150 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 300 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą
przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol
propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 600 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem
podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum
perforatum) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi,
których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu
powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między
innymi:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej
dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych oraz w skojarzeniu z innymi
preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka
i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem
i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem
bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania
laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie
częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia
darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby,
marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby
(w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów,
jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy
niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenia leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej
jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia
badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach
klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano
reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od
optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu
z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na
dobę (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę
jednowodną.
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit
powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów,
potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów
przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których
zwiększona ekspozycja układowawiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu
zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako lekiem, który zwiększa
jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru
z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid,
propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co
może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie
darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9
(takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty
lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir)
spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru
i rytonawiru w osoczu.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować
zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w
osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli.
Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu
80-125%, (ND – nie badano).
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się
z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania
informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych
działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
Skojarzone podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru
i dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Darunawir z małą dawką
rytonawiru w skojarzeniu
raltegrawirem można stosować bez
modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu darunawiru
przyjmowanego podczas posiłku.
Tenofowir
dyzoproksyl
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to 200
mg z 10 mg raz na dobę podczas
stosowania darunawiru
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru .
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
darunawirem w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru a innymi lekami
z grupy NRTI.
Darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu
razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i produktami złożonymi
zawierającymi lopinawir/rytonawir
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem w małej
dawce i alfuzosyny jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A i dlatego może być
hamowany przez darunawir
stosowany z rytonawirem w małej
dawce.
Jednoczesne stosowanie
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce może
wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenia
leków przeciwarytmicznych
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu
z darunawirem stosowanym
z rytonawirem w małej dawce.
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i darunawiru stosowanym
z rytonawirem w małej dawce jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce jeśli pacjent
otrzymuje darunawir
z rytonawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małej dawce.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z
doustnym lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
Tikagrelor
Klopidogrel
Eteksylan dabigatranu (150 mg:
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Darunawir/rytonawir:
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może wpływać na
stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny
z darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru
z klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
Jednoczesne podawanie darunawiru
z rytonawirem w małej dawce i tych
leków przeciwdepresyjnych może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu z darunawirem z
rytonawirem w małej dawce zaleca
się dobierane dawki leku
przeciwdepresyjnego w oparciu o
kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie darunawirem
z rytonawirem w małej dawce
należy monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
z darunawirem z rytonawirem w
małej dawce zaleca się obserwację
kliniczną i może być konieczna
zmiana dawkowania leku.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu w
osoczu (indukcja enzymów
CYP450).
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru,
chyba, że zastosowanie
worykonazolu jest uzasadnione w
oparciu o ocenę stosunku korzyści
do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
idarunawiru z rytonawirem w małej
dawce może spowodować
zwiększenie stężenia darunawiru i
(lub) klotrymazolu w osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru może
zwiększyć narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu z darunawirem
z małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkty 4.3
i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwnowotworowych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu z
darunawirem z małą dawką
rytonawiru, co może skutkować
nasileniem zdarzeń niepożądanych
zwykle towarzyszących tym
produktom leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i darunawiru z małą dawką
rytonawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że darunawir będzie
zwiększać stężenia tego leku
przeciwpsychotycznego w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania
z darunawirem z małą dawką
rytonawiru.
Jednoczesne podawanie darunawiru
z małą dawką rytonawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków beta- adrenolitycznych w
osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir jest stosowany
jednocześnie z lekami beta-
adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
darunawir w skojarzeniu z małymi
dawkami rytonawiru może zwiększać
stężenie antagonistów wapnia
w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie z darunawirem
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu w dawce 50
mikrogramów (cztery razy na dobę)
przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu z darunawirem w
skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem
w małych dawkach i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podawania) metabolizowanych
przy udziale CYP3A może
zwiększać ryzyko układowych
działań kortykosteroidów, w tym
zespołu Cushinga i zahamowania
czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach,
zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i darunawiru stosowanego
z rytonawirem w małych dawkach,
może spowodować zwiększenie
stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z
grazoprewirem
Darunawir z rytonawirem w małych
dawkach może zwiększać ekspozycję
na grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie darunawiru z małą
dawką rytonawiru i elbaswiru z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir z
pibrentaswirem
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru i rytonawiru w osoczu.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować darunawiru
stosowanego w skojarzeniu
z rytonawirem w małych dawkach,
z produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu
z darunawirem przyjmowanym
z rytonawirem w małych dawkach.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie darunawiru
przyjmowanego z rytonawirem
w małych dawkach z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
#darunawir/rytonawir
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny z darunawirem
przyjmowanym z rytonawirem
w małych dawkach jest konieczne,
zaleca się rozpoczęcie leczenia od
dawki 10 mg jeden raz na dobę dla
atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
prawastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny
i darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie
od możliwie najmniejszej dawki
rozuwastatyny i stopniowe
dostosowywanie dawki, aż do
osiągnięcia pożądanego skutku
klinicznego, przy jednoczesnym
monitorowaniu bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małą
dawką rytonawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i darunawiru
stosowanego z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
Nie zaleca się podawania
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru w skojarzeniu z
salmeterolem. To skojarzenie może
skutkować zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R(-) metadon AUC ↓ 16%
R(-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Skojarzone podawanie darunawiru
z rytonawirem i metadonu nie
wymaga dostosowania dawki
metadonu. Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu, ponieważ rytonawir
nasila metabolizm metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z
naloksonem
8/2 mg - 16/4 mg
jeden raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania z
darunawirem z rytonawirem, lecz
nalokson Cmax ↔ zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
Brak badań z darunawirem
z rytonawirem.
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
razem z darunawirem i z małą
dawką rytonawiru stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i darunawirem z małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
z darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru. Jeśli wskazane jest,
aby darunawir z małymi dawkami
rytonawiru stosować
jednocześnie z syldenafilem,
wardenafilem lub tadalafilem,
zalecane jest, aby dawka
pojedyncza dla syldenafilu nie
przekraczała 25 mg na 48 godzin,
wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny
lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru może spowodować
zwiększenie stężenia syldenafilu lub
tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru .
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie z darunawirem i małymi
dawkami rytonawiru może
powodować znaczne zwiększenie
stężenia tych leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru, może to skutkować
znacznym zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest jednocześnie
podawany z tymi lekami
sedatywnymi lub nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli darunawir z małymi dawkami
rytonawiru jest przyjmowany z
midazolamem podawanym
pozajelitowo, powinno to odbywać
się tylko na oddziałach intensywnej
terapii bądź w podobnych
miejscach, które zapewniają
monitorowanie kliniczne i
odpowiednią opiekę medyczną w
przypadku zatrzymania oddychania
i (lub) długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem
z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na
podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące
populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Darunavirum 800 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Powidon K30; Krospowidon; Krzemionka koloidalna, bezwodna; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki; Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (orange-2) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Tytanu dwutlenek (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Żółcień pomarańczowa FCF, lak aluminiowy (E110); Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane
- Otoczka Coating (red) o składzie: Alkohol poliwinylowy (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Żelaza tlenek czerwony (E172); Talk (E553b); Tytanu dwutlenek (E171)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Otoczka Coating (orange-2) o składzie); w składzie (Otoczka Coating (red) o składzie)
- glikol propylenowy: wymieniona w ChPL pkt 4.4; 55,55 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4); 111,1 mg w każdej tabletce powlekanej (ChPL pkt 4.4)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały owalny nadruk: 400 nadruk: 800
Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci i uszczelnieniem oraz ulotkę. Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane Jedna lub trzy butelki zawierające 30 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. źródło: Ulotka, pkt 6 - Darunavir Accord, 400 mg: owalny nadruk: 400
Jasnopomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3 - Darunavir Accord, 800 mg: owalny nadruk: 800
Ciemnoczerwona, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm. źródło: ChPL, pkt 3
- biały owalny nadruk: 400 nadruk: 800
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
177 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
- często: hipertriglicerydemia; hipercholesterolemia; hiperlipidemia; bezsenność; neuropatie obwodowe; zawroty głowy; ból brzucha; zwiększona aktywność amylazy we krwi; niestrawność; wzdęcia i oddawanie wiatrów; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa); świąd; astenia; zmęczenie; hipertriglycerydemia; nietypowe sny; wzdęcie brzucha; wzdęcia; zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; ból mięśni
- niezbyt często: wirus opryszczki; neutropenia; niedokrwistość; leukopenia; niedoczynność tarczycy; zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH); dna moczanowa; jadłowstręt; zmniejszony apetyt; zmniejszenie masy ciała; zwiększenie masy ciała; hiperglikemia; insulinooporność; zmniejszone stężenie HDL; zwiększony apetyt; polidypsja (nadmierne pragnienie); zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; depresja; dezorientacja; niepokój; zaburzenia snu; sny patologiczne; koszmary nocne; osłabiony popęd płciowy; letarg; parestezje; niedoczulica; zaburzenia smaku; zaburzenia koncentracji; zaburzenia pamięci; ospałość; przekrwienie spojówek; suchość oka; dławica piersiowa; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; duszność; kaszel; krwawienie z nosa; podrażnienie gardła; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka; refluks żołądkowoprzełykowy; aftowe zapalenie jamy ustnej; odruchy wymiotne (bez wymiotów); suchość błony śluzowej jamy ustnej; dyskomfort w jamie brzusznej; zaparcia; zwiększona aktywność lipazy we krwi; odbijanie; upośledzenie czucia w jamie ustnej; cytolityczne zapalenie wątroby; stłuszczenie wątroby; powiększenie wątroby; zwiększenie aktywności transaminaz; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; obrzęk naczynioruchowy; wysypka uogólniona; alergiczne zapalenie skóry; pokrzywka; egzema; rumień; bóle mięśni; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; osteoporoza; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; niewydolność nerek; kamica nerkowa; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; białkomocz; obecność bilirubiny w moczu; trudności w oddawaniu moczu; oddawanie moczu w nocy; częstomocz; zaburzenia erekcji; ginekomastia; ból w klatce piersiowej; obrzęki obwodowe; złe samopoczucie; uczucia gorąca; drażliwość; ból; ostre zapalenie trzustki
- rzadko: zwiększenie liczby eozynofili we krwi; stan splątania; zmiany nastroju; niepokój ruchowy; omdlenia; drgawki; utrata smaku; zaburzenia rytmu aktywności dobowej; zaburzenia widzenia; ostry zawał mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; palpitacje; wyciek wodnisty z nosa; zapalenie jamy ustnej; wymioty krwawe; zapalenie czerwieni warg; suchość warg; obłożony język; zespół DRESS; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; zapalenie skóry; łojotokowe zapalenie skóry; patologiczne zmiany skórne; skóra pergaminowata; sztywność mięśniowo-szkieletowa; zapalenie stawów; sztywność stawów; zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny; nefropatia kryształowa; dreszcze; zaburzenia czucia; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*; zespół Stevens-Johnson’a*; rabdomiolizy
- częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka; ostra uogólniona osutka krostkowa; martwicy kości
- częstość niepodana w tekście: biegunka; nudności; wysypka; ból głowy; wymioty; ostra niewydolność nerek; zawał mięśnia sercowego; zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej; małopłytkowość; martwica kości; zapalenie wątroby; gorączka; cukrzyca; nadwrażliwość (na lek); pocenie się; nocne poty; łysienie; trądzik; suchość skóry; odkładanie się pigmentu w paznokciach; wysypki niezależnie od przyczyny; Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK); mialgii; zapalenia mięśni
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 12 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg.” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 3 lat
źródło: „Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).” · ChPL, pkt 4.4
- nie zaleca się poniżej 12 lat (dzieci, młodzież)
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej
„Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.”Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową
„Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następujące schematy dawkowania: • U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi”Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru u dzieci: - poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub - poniżej 15 kg masy ciała, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Darunawiru przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Tabletki Darunavir Accord o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności nerek
„Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.” - Płodność: „Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„• U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRVRAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej).” - źródło: ChPL, pkt 4.2
jedzenie i napoje
„W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem.” - jedzenie i napoje: „Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.5
- źródło: ChPL, pkt 4.4
alkohol
„HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI).” - alkohol: „Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Accord
Kiedy nie stosować leku Darunavir Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6) lub na kobicystat lub rytonawir,
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących
dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne
wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami
W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się
z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku
Awanafil leczenie zaburzeń erekcji
Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych
Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe
Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych
Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub)
wątroby)
leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki
śródziemnomorskiej
Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub
sertindol
leczenie zaburzeń psychicznych
Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina,
dihydroergotamina, ergometryna oraz
metylergonowina
leczenie migrenowych bólów głowy
Amiodaron, beprydyl, droneandron,
iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń
rytmu
Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia
cholesterolu we krwi
Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy
Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do
tej samej grupy co lek Darunavir Accord
Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C
Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego
Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu
płucnym
Tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po
wcześniejszym zawale serca
Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami
Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku
Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Accord nie wolno stosować produktów zawierających dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką.
Darunavir Accord nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Accord nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób
związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Accord może pojawić się wysypka skórna. Rzadko
może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia
wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów
stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Accord i raltegrawir, niż u pacjentów
stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia
Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek
z nich odnosi się do pacjenta.
- Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim
zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie lekuDarunavir Accord.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Accord może
zwiększać stężenie cukru we krwi.
- Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np.
powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym
zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe
i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po
rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze
wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie
walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.
- Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia
zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby
pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby
autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku
zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni,
osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca,
drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu
rozpoczęcia koniecznego leczenia.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Accord może
zwiększać ryzyko krwawień.
- Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (stosowane np. w leczeniu
niektórych zakażeń).
- Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych
pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby
kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).
Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej
immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból
i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się.
Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku
Lek Darunavir Accord stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia
możliwości przyjmowania tego leku.
Dzieci
Lek Darunavir Accord, 400 mg, 800 mg w postaci tabletek nie jest przeznaczony dla dzieci poniżej
3 lat i masie ciała poniżej 40 kg.
Lek Darunavir Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez
pacjenta obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Accord. Wykaz tych leków umieszczono
w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Accord z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Accord można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV
należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI
(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie
przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Accord i kobicystatu
lub rytonawiru z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu
z innymi inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany
dawkowania innych leków. Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu
innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego
przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Accord może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania
jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- fenobarbitalu, fenytoiny (leki przeciwdrgawkowe);
- deksametazonu (kortykosteroid);
- efawirenzu (zakażenia HIV-1);
- ryfapentyna, ryfabutyna (leki przeciwgruźlicze);
- sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Accord może mieć wpływ na skuteczność innych leków, lekarz
prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o
przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy,
metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków
nasercowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- apiksabanu, etoksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (lek
przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań
niepożądanych tych leków;
- zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej; Darunavir Accord może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia wciążę,
zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
- etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Accord może nasilać ryzyko zwiększenia
stężenia potasu związanego z drospirenonem;
- atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu).
Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających
stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji;
- klarytromycyny (antybiotyk);
- cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze
względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków
- kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu,
triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów
zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj
przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych
leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań
niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego;
- buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- salmeterolu (leku stosowanego w leczeniuastmy);
- artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii);
- dazatynibu, ewerolimusu, irinotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków
- stosowanych w leczeniu raka);
- syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu
zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego);
- glekaprewiru/pibrentaswiru (stosowanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C);
- fentanylu, oksykodonu, tramadolu (leki przeciwbólowe);
- fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Accord może wpływać na ich działanie
terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie
dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- eteksylanu dabigatranu, endoksabanu, warfaryny (leki zmieniające krzepliwość krwi);
- alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany
w zabiegach chirurgicznych);
- digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca);
- klarytromycyny (antybiotyk);
- itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze).
Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;
- ryfabutyny (lek przeciw infekcjombakteryjnym);
- syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu
w krążeniu płucnym);
- amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki
przeciwdepresyjne i przeciwlękowe);
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV);
- metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);
- karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych
rodzajów nerwobólu);
- kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej);
- bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);
- buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanych we
wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające);
- perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne);
- metforminy (lek przeciw cukrzycy typu 2).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent
przyjmuje.
Darunavir Accord z jedzeniem i piciem
Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Accord”.
Ciąża i karmienie piersią
O ciąży lub planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży
nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza.
Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Accord z kobicystatem.
Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie
powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Accord.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można
przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią,
powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis
wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową (E110),
która może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,
pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy.
Lek ten zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.
Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub
farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające
glikol propylenowy lub alkohol.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie
krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Accord. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (w kolorze
herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból albo ból i odczucie
dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również
objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego jeśli pojawi się ten objaw, należy
porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję
o przerwaniu stosowania leku Darunavir Accord.
Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt
często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność,wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite
oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
- pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w
paznokciach;
- bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych umężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy
wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co
Darunavir Accord obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na
spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty
działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:
− Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
− Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia
stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i
możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem:
− Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir
wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest
przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc
do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i
fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych,
których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na
jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie
z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub)
zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem).
Do tych substancji czynnych należą np.:
− alfuzosyna;
− amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
− astemizol, terfenadyna;
− kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
(patrz punkt 4.5);
− pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,
metylergonowina);
− elbaswir z grazoprewirem;
− cyzapryd;
− dapoksetyna;
− domperydon;
− naloksegol;
− lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
− triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania
parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
− syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
− symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
− tikagrelor (patrz punkt 4.5).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi
wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z
kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości
farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi
(patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord
należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na
stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny
od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania
innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością
jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których
wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L
(patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem
podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone
dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg
(patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści
przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie
inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę
w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin
zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może
skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne
zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego
i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy
rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę
w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz
punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat
są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym
wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub
stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063
badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i
(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS
(wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki
krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów
przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką
wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub
stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub)
eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy
zawierające darunawir z raltegrawirem niż u pacjentów otrzymujących darunawir bez raltegrawiru lub
raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera część sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu
Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem
(np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych
darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących
terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło
zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym
z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu
B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów
leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej
dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie
leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu
paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem
w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub
u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności
wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów
takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość
wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem
lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi
wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu
Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia
stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania
produktu Darunavir Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do
umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani
zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się
z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki
ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów
poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem
u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny
w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom,
u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie
podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).
Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru
dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek
w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów
śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy
inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad
połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli
uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono
mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia
krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia
lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby
i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te
wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we
krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem
HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej
(ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości
jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,
podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności
porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu
zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie
zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie
pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady
takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia
wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego
wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do
przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo
w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce
obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji
immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele
miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.
Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego
wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi
lekami, patrz punkt 4.5.
Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem:
− Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A, dlatego
przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem oraz silnych
induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a niezalecane jest jednoczesne stosowanie słabych
i umiarkowanych induktorów CYP3A jest (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie
darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem z silnymi induktorami CYP3A takimi
jak lopinawir z rytonawirem, ryfampicyna i produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
− W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie działa indukująco na enzymy lub białka
transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z
rytonawiru na kobicystat konieczna jest ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach leczenia
darunawirem z kobicystatem, zwłaszcza jeśli dawki któregokolwiek jednocześnie
stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako
wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie
dawki jednocześnie stosowanego leku.
Podawanie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować suboptymalne
stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem,
należy zastosować schemat dawkowania produktu Darunavir Accord z rytonawirem 600 mg ze
100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Accord, 75 mg,
150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów
leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3
i 4.5).
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która
może powodować wystąpienie reakcji alergicznej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci
z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol
propylenowy.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej
tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Accord 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E 1520)
w każdej tabletce powlekanej.
Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może
wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów
leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania
leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja
wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie
produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru
i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc
w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty
4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny
i lopinawir.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują
CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do
zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami
opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak
klotrymazol).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako jako substancja
wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami
CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony
kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem:
jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi
induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital
i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru
z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna,
newirapina, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia
niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu
z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A
i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji
układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub
działania niepożądane.
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których
klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowawiąże się z
wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik
terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny
metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych
metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji
poniżej).
Po podaniu rytonawiru, łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się
około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki
600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir
należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry
farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9
i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można
przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon,
metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać
i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru
i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak
warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji
układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz
produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel,
rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co
może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne
podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji
w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem
Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są podobne do zaleceń darunawiru
wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P,
OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w
dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry
farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).
W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego
kobicystatu.
Tabela interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla
dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2
Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być
niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów
leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy
kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone
z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia,
chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego
kobicystatu.
Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami
leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek
strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku
średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-
125%, (ND – nie badano).
W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się
różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką
rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.
Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego
należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem
Darunavir Accord w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji,
potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania
jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Przykłady
produktów
leczniczych według
grup
terapeutycznych
Interakcja
Średnia geometryczna zmiany (%)
Zalecenia dotyczące
jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22%
dolutegrawir C24h ↓ 38%
dolutegrawir Cmax ↓ 11%
darunawir ↔*
* Z zastosowaniem krzyżowych
porównań badań z wcześniejszymi
danymi farmakokinetycznymi
Skojarzone podawanie
wzmocnioncego darunawiru
z dolutegrawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują,
że raltegrawir może
w umiarkowanym stopniu
zmniejszać stężenie darunawiru
w osoczu.
Obecnie wpływ raltegrawiru na
stężenie darunawiru w osoczu nie
wydaje się być klinicznie istotny.
Wzmocniony darunawir
w skojarzeniu raltegrawirem można
stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna
400 mg jeden raz na
dobę
dydanozyna AUC ↓ 9%
dydanozyna Cmin ND
dydanozyna Cmax ↓ 16%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnioncego darunawiru
z dydanozyną wymaga
dostosowania dawki. Dydanozynę
podaje się na pusty żołądek, dlatego
powinna być przyjmowana
1 godzinę przed lub 2 godziny po
zastosowaniu wzmocnionego
darunawiru przyjmowanego
podczas posiłku.
Dyzoproksyl
tenofowiru
245 mg jeden raz na
dobę‡
tenofowir AUC ↑ 22%
tenofowir Cmin ↑ 37%
tenofowir Cmax ↑ 24%
#darunawir AUC ↑ 21%
#darunawir Cmin ↑ 24%
#darunawir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofowiru na skutek transportu
MDR-1 do kanalików nerkowych)
Jeśli wzmocniony darunawir podaje
się łącznie z tenofowirem
dyzoproksylem, może być
wskazane monitorowanie czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów ze
współistniejącą chorobą układową
lub chorobą nerek, lub u pacjentów
przyjmujących leki uszkadzające
nerki.
Darynawir podawany jednocześnie
z kobicystatem zmniejsza klirens
kreatyniny. Należy zapoznać się z
punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny
stosuje się w celu dostosowania
dawki dyzoproksylu tenofowiru.
Emtrycytabina /
alafenamide
tenofowiru
Alafenamid tenofowiru ↔
Tenofowir ↑
Zalecana dawka emtrycytabiny
z alafenamidem tenofowiru to
200/10 mg raz na dobę podczas
stosowania wzmocnionego
darunawiru.
Abakawir
Emtrycytabina
Lamiwudyna
Stawudyna
Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne
drogi wydalania innych leków z
grupy NRTI, jak zydowudyna,
emtrycytabina, stawudyna,
lamiwudyna, które głównie podlegają
wydalaniu drogą nerek, oraz
abakawir, w którego metabolizmie
nie bierze udział CYP450, nie
oczekuje się interakcji pomiędzy
wzmocnionym darunawirem
a innymi lekami z grupy NRTI.
Wzmocniony darunawir można
przyjmować z lekami z grupy NRTI
bez zmiany dawki.
Darunawir podawany jednocześnie
z kobicystatem zmniejsza klirens
kreatyniny. Należy zapoznać się z
punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny
stosuje się w celu dostosowania
dawki emtrycytabiny lub
lamiwudyny.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz
600 mg jeden raz na
dobę
efawirenz AUC ↑ 21%
efawirenz Cmin ↑ 17%
efawirenz Cmax ↑ 15%
#darunawir AUC ↓ 13%
#darunawir Cmin ↓ 31%
#darunawir Cmax ↓ 15%
(↑ efawirenz na skutek hamowania
CYP3A)
(↓ darunawir na skutek indukowania
CYP3A)
Może być wskazane kliniczne
monitorowanie toksycznego
wpływu na układ nerwowy,
związanego ze zwiększoną
ekspozycją na efawirenz przy
skojarzonym podawaniu
darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru. Skojarzenie
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem (800 mg ze 100 mg
raz na dobę) może skutkować
suboptymalnym stężeniem
minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli
zaistnieje potrzeba zastosowania
efawirenzu razem z darunawirem z
rytonawirem, należy zastosować
schemat dawkowania darunawiru z
rytonawirem 600 mg ze 100 mg
dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna
100 mg dwa razy na
dobę
etrawiryna AUC ↓ 37%
etrawiryna Cmin ↓ 49%
etrawiryna Cmax ↓ 32%
darunawir AUC ↑ 15%
darunawir Cmin ↔
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
etrawiryną w dawce 200 mg dwa
razy na dobę nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Newirapina
200 mg dwa razy na
dobę
newirapina AUC ↑ 27%
newirapina Cmin ↑ 47%
newirapina Cmax ↑ 18%
#stężenia darunawiru były zgodne
z dawniejszymi danymi
(↑ newirapiny na skutek hamowania
CYP3A)
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z newirapiną nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania z darunawirem z
kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Rylpiwiryna
150 mg raz na dobę
rylpiwiryna AUC ↑ 130%
rylpiwiryna Cmin ↑ 178%
rylpiwiryna Cmax ↑ 79%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 11%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z rylpiwiryną nie wymaga
dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru†
Atazanawir
300 mg jeden raz na
dobę
atazanawir AUC ↔
atazanawir Cmin ↑ 52%
atazanawir Cmax ↓ 11%
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Atazanawir: porównanie 300 mg
atazanawiru ze 100 mg rytonawiru
raz na dobę vs. atazanawir 300 mg
raz na dobę w połączeniu z 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę w połączeniu z
atazanawirem 300 mg raz na dobę.
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru
i atazanawirem nie wymaga
dostosowania dawki.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Indynawir
800 mg dwa razy na
dobę
indynawir AUC ↑ 23%
indynawir Cmin ↑ 125%
indynawir Cmax ↔
#darunawir AUC ↑ 24%
#darunawir Cmin ↑ 44%
#darunawir Cmax ↑ 11%
Indynawir: porównanie 800 mg
indynawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 800 mg
indynawiru z 400 mg darunawiru i ze
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z indynawirem 800 mg
dwa razy na dobę.
Jeśli darunawir w skojarzeniu
z małymi dawkami rytonawiru
podaje się jednocześnie
z indynawirem, w przypadku
pojawienia się objawów
nietolerancji może być konieczna
zmiana dawki dla indynawiru z 800
mg dwa razy na dobę na 600 mg
dwa razy na dobę.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Sakwinawir
1 000 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↓ 26%
#darunawir Cmin ↓ 42%
#darunawir Cmax ↓ 17%
sakwinawir AUC ↓ 6%
sakwinawir Cmin ↓ 18%
sakwinawir Cmax ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg
sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 1000 mg
sakwinawiru z 400 mg darunawiru i
100 mg rytonawiru dwa razy na
dobę.
Darunawir: porównanie 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
dwa razy na dobę vs. 400 mg
darunawiru ze 100 mg rytonawiru w
połączeniu z sakwinawirem 1000 mg
dwa razy na dobę.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania darunawiru z małymi
dawkami rytonawiru
i sakwinawirem.
Nie należy stosować darunawiru z
kobicystatem w skojarzeniu z
innym lekiem
przeciwretrowirusowym
wymagającym wzmocnienia
farmakokinetyki za pomocą
jednocześnie podawanego
inhibitora CYP3A4 (patrz punkt
4.5).
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir
400/100 mg dwa razy
na dobę
Lopinawir/rytonawir
533/133,3 mg dwa
razy na dobę
lopinawir AUC ↑ 9%
lopinawir Cmin ↑ 23%
lopinawir Cmax ↓ 2%
darunawir AUC ↓ 38%‡
darunawir Cmin ↓ 51%‡
darunawir Cmax ↓ 21%‡
lopinawir AUC ↔
lopinawir Cmin ↑ 13%
lopinawir Cmax ↑ 11%
darunawir AUC ↓ 41%
darunawir Cmin ↓ 55%
darunawir Cmax ↓ 21%
‡ w oparciu o wartości
nieujednolicone względem dawek
Na skutek spadku ekspozycji na
darunawir o 40% (AUC), ustalenie
odpowiedniej dawki dla tego
skojarzenia było niemożliwe.
Dlatego skojarzenie wzmocnionego
darunawiru z produktami
złożonymi zawierającymi
lopinawir/rytonawir jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok
150 mg dwa razy na
dobę
marawirok AUC ↑ 305%
marawirok Cmin ND
marawirok Cmax ↑ 129%
stężenia darunawiru, rytonawiru były
zgodne z historycznymi wynikami.
Dawka marawiroku powinna
wynosić 150 mg dwa razy na dobę
podczas podawania wzmocnionego
darunawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
darunawir będzie zwiększał stężenie
alfuzosyny w osoczu (hamowanie
CYP3A)
Jednoczesne stosowanie
wzmocnionego darunawiru i
alfuzosyny jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI /ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest
metabolizowany przy udziale
CYP3A, i dlatego może być
hamowany przez wzmocniony
darunawir.
Jednoczesne stosowanie
ze wzmocnionym darunawirem
może wymagać zmniejszenia dawki
alfentanylu i obserwacji pod kątem
ryzyka wystąpienia przedłużającej
się lub opóźnionej depresji.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid
Flekainid
Lidokaina (podawana
ogólnie)
Meksyletyna
Propafenon
Amiodaron
Beprydyl
Dronedaron
Iwabradyna
Chinidyna
Ranolazyna
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększał stężenia leków
przeciwarytmicznych (hamowanie
CYP3A i (lub) CYP2D6.
Należy zachować ostrożność,
w razie możliwości oceniać
stężenie terapeutyczne tych leków
przeciwarytmicznych, gdy są
podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie
amiodaronu, beprydylu,
dronedaronu, iwabradyny,
chinidyny lub ranolazyny
i wzmocnionego darunawiru jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna
0,4 mg dawka
pojedyncza
digoksyna AUC ↑ 61%
digoksyna Cmin ND
digoksyna Cmax ↑ 29%
(↑ digoksyny prawdopodobnie na
skutek hamowania aktywności
glikoproteiny-P)
Digoksyna ma wąski indeks
terapeutyczny i dlatego zaleca się,
aby w początkowym okresie
digoksynę przepisywać w możliwie
najmniejszej dawce w przypadku
pacjentów stosujących terapię
wzmocnionym darunawirem.
Dawkowanie digoksyny należy
ostrożnie zwiększać w celu
osiągnięcia pożądanego efektu
klinicznego, przy jednoczesnej
ocenie ogólnego stanu klinicznego
pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna
500 mg dwa razy na
dobę
klarytromycyna AUC ↑ 57%
klarytromycyna Cmin ↑ 174%
klarytromycyna Cmax ↑ 26%
#darunawir AUC ↓ 13%
# darunawir Cmin ↑ 1%
# darunawir Cmax ↓ 17%
Stężenia 14-OH-klarytromycyny
były niewykrywalne, gdy była
stosowana w skojarzeniu
z darunawirem/rytonawirem.
(↑ klarytromycyny na skutek
hamowania CYP3A i
prawdopodobnie glikoproteiny P)
Należy zachować ostrożność, gdy
podaje się klarytromycynę
w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem.
W przypadku pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek
należy zapoznać się z ChPL
klarytromycyny w celu ustalenia
dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban,
Rywaroksaban
Nie badano. Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z tymi
lekami przeciwzakrzepowymi może
zwiększać stężenia leków
przeciwzakrzepowych.
(hamowanie CYP3A i (lub)
glikoproteiny-P)
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru bezpośrednio z lekiem
przeciwzakrzepowym (DOAC),
który jest metabolizowany przez
CYP3A4 i transportowany przez
glikoproteinę P, ponieważ może to
prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia.
Eteksylan dabigatranu
Edoksaban
eteksylan dabigatranu (150 mg: Darunawir/rytonawir:
Tikagrelor
Klopidogrel
darunawir/rytonawir 800/100 mg w
dawce pojedynczej:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran Cmax ↑ 64%
darunawir/rytonawir 800/100 mg raz
na dobę:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran Cmax ↑ 22%
darunawir/kobicistat 800/150 mg
w pojedynczej dawce:
dabigatran AUC ↑ 164%
dabigatran Cmax ↑ 164%
darunawir/kobicistat 800/150 mg
raz na dobę:
dabigatran AUC ↑ 88%
dabigatran Cmax ↑ 99%
Na podstawie rozważań
teoretycznych, jednoczesne
podawanie wzmocnionego
darunawiru z tikagrelorem może
skutkować zwiększeniem stężenia
tikagreloru (hamowanie CYP3A i
(lub) glikoproteiny P).
Nie badano. Przewiduje się, że
jednoczesne podawanie klopidogrelu
ze wzmocnionym darunawirem może
zmniejszać stężenie czynnego
metabolitu klopidogrelu w osoczu, co
może zmniejszyć aktywność
przeciwpłytkową klopidogrelu.
Należy rozważyć monitorowanie
kliniczne i (lub) zmniejszenie
dawki DOAC, jeśli DOAC
transportowany przez glikoproteinę
P, ale nie metabolizowany przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksaban, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/rytonawirem.
Darunawir/kobicystat:
Wymagane jest monitorowanie
kliniczne i zmniejszenie dawki w
przypadku jednoczesnego
podawania DOAC,
transportowanego przez P-gp, ale
nie metabolizowanego przez
CYP3A4, w tym eteksylan
dabigatranu i edoksabanu, jest
podawany jednocześnie z
darunawirem/kobicystatem.
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru z
tikagrelorem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie
klopidogrelu ze wzmocnionym
darunawirem nie jest zalecane.
Zaleca się stosowanie innych leków
przeciwpłytkowych, na które nie
wpływa hamowanie lub indukcja
CYP (np. prasugrel).
Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru może
wpływać na stężenie warfaryny.
Zaleca się monitorowanie
międzynarodowego
znormalizowanego współczynnika
(INR) podczas skojarzonego
przyjmowania warfaryny ze
wzmocnionym darunawirem.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital
Fenytoina
Nie badano. Oczekuje się, że
fenobarbital i fenytoina będą
zmniejszać stężenie darunawiru jego
wzmacniacza farmakokinetyki.
(indukcja enzymów CYP450)
Darunawiru z małymi dawkami
rytonawiru nie należy stosować
jednocześnie z tymi lekami.
Stosowanie tych leków
z darunawirem z kobicystatem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina
200 mg dwa razy na
dobę
Karbamazepina AUC ↑ 45%
karbamazepina Cmin ↑ 54%
karbamazepina Cmax ↑ 43%
Nie zaleca się zmiany dawki dla
darunawiru i rytonawiru.
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 15%
darunawir Cmax ↔
Jeśli istnieje konieczność
skojarzonego przyjmowania
darunawiru i rytonawiru
z karbamazepiną, pacjentów należy
monitorować celem wykrycia
możliwych działań niepożądanych
związanych ze stosowaniem
karbamazepiny. Należy
monitorować stężenie
karbamazepiny i dostosować jej
dawki do uzyskania zamierzonego
efektu.
Na podstawie badań ustalono, że
dawka dla karbamazepiny może
zmniejszyć się o 25% do 50% przy
skojarzonym stosowaniu
z darunawirem z rytonawirem.
Stosowanie karbamazepiny z
darunawirem w skojarzeniu z
kobicystatem jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem może zwiększać
stężenie klonazepamu.
(hamowanie CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
podczas skojarzonego stosowania
wzmocnionego darunawiru z
klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna
20 mg raz na dobę
Sertralina
50 mg raz na dobę
Amitryptylina
Dezypramina
paroksetyna AUC ↓ 39%
paroksetyna Cmin ↓ 37%
paroksetyna Cmax ↓ 36%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
# darunawir AUC ↔
# darunawir Cmin ↓ 6%
# darunawir Cmax ↔
W przeciwieństwie do danych
dotyczących darunawiru z
rytonawirem, darunawir z
kobicystatem może zwiększać
stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych w osoczu
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru i tych
leków przeciwdepresyjnych może
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje
się w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem zaleca się dobierane
dawki leku przeciwdepresyjnego w
oparciu o kliniczną ocenę działania
przeciwdepresyjnego.
Ponadto, pacjentów przyjmujących
stałą dawkę tych leków
przeciwdepresyjnych, którzy
rozpoczynają leczenie
wzmocnionym darunawirem należy
monitorować klinicznie pod
względem odpowiedzi
przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków
przeciwdepresyjnych w skojarzeniu
ze wzmocnionym darunawirem
Imipramina
Nortryptylina
Trazodon
zwiększać stężenia tych leków
przeciwdepresyjnych.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
zaleca się obserwację kliniczną i
może być konieczna zmiana
dawkowania leku.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie badano. Na podstawie
teoretycznych rozważań oczekuje się,
że darunawir wzmocniony
kobicystatem będzie zwiększać
stężenia metforminy w osoczu.
(hamowanie MATE1)
Zaleca się dokładną obserwację
pacjenta i dostosowanie dawki
metforminy u pacjentów
przyjmujących darunawir w
skojarzeniu zkobicystatem.
(Nie dotyczy darunawiru w
skojarzeniu z rytonawirem)
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol Nie badano. Rytonawir może
zmniejszać stężenie worykonazolu
w osoczu.
(indukcja enzymów CYP450)
Stężenie worykonazolu może
zwiększać się lub zmniejszać, gdy
jest podawany z darunawirem
w skojarzeniu z kobicystatem.
(hamowanie enzymów CYP450)
Worykonazolu nie należy stosować
w skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem, chyba, że
zastosowanie worykonazolu jest
uzasadnione w oparciu o ocenę
stosunku korzyści do ryzyka.
Flukonazol
Izawukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrymazol
Nie badano. Wzmocniony darunawir
może zwiększać stężenia tych leków
przeciwgrzybiczych w osoczu,
a pozakonazol, izawukonazol,
itrakonazol lub flukonazol mogą
zwiększać stężenie darunawiru.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie
klotrymazolu podawanego układowo
i wzmocnionego darunawiru może
spowodować zwiększenie stężenia
darunawiru i (lub) klotrymazolu w
osoczu.
darunawir AUC24h ↑ 33% (na
podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej)
Zaleca się zachowanie ostrożności
i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne
stosowanie, nie należy przekraczać
dawki itrakonazolu 200 mg na
dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie
kolchicyny i wzmocnionego
darunawiru może zwiększyć
narażenie na kolchicynę.
(hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)
Zaleca się zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kolchicyny
u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek lub wątroby, jeśli
konieczne jest zastosowanie
wzmocnionego darunawiru.
U pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby lub nerek
podawanie kolchicyny w
skojarzeniu ze wzmocnionym
darunawirem jest przeciwwskazane
(patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantry
na 80/480 mg, 6
dawek w godzinie:
0, 8, 24, 36, 48 i 60
artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
dihydroartemizynina AUC ↓ 18%
dihydroartemizynina Cmin ↔
dihydroartemizynina Cmax ↓ 18%
lumefantryna AUC ↑ 175%
lumefantryna Cmin ↑ 126%
lumefantryna Cmax ↑ 65%
darunawir AUC ↔
darunawir Cmin ↓ 13%
darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
i artemeteru/lumefantryny nie
wymaga dostosowania dawki;
jednakże, z powodu zwiększenia
narażenia na lumefantrynę należy
zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna
Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i
ryfampicyna są silnymi induktorami
CYP3A i wykazano, że powodują
znaczny spadek stężenia innych
inhibitorów proteazy, co może
skutkować powstaniem oporności
oraz brakiem skuteczności
prowadzonego leczenia
przeciwwirusowego (indukcja
enzymów CYP450). W czasie prób
zniwelowania obniżonej ekspozycji
poprzez zwiększenie dawki
inhibitorów proteazy stosowanych
w skojarzeniu z małymi dawkami
rytonawiru, obserwowano wysoką
częstość reakcji ze strony wątroby
w przypadku ryfampicyny.
Nie zaleca się skojarzonego
stosowania wzmocnionego
darunawiru i ryfapentyny.
Skojarzone podawanie ryfampicyny
i wzmocnionego jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna
150 mg jeden raz co
drugą dobę
ryfabutyna AUC** ↑ 55%
ryfabutyna Cmin ** ↑ ND
ryfabutyna Cmax ** ↔
darunawir AUC ↑ 53%
darunawir Cmin ↑ 68%
darunawir Cmax ↑ 39%
** suma aktywnych cząsteczek
ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-
deacetyl-metabolit)
Badanie interakcji wykazało
porównywalną dzienną ekspozycję
ogólnoustrojową na ryfabutynę
podczas leczenia samą ryfabutyną
300 mg jeden raz na dobę oraz 150
mg jeden raz co drugą dobę w
skojarzeniu z darunawirem/
rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa
Zmniejszenie dawkowania
ryfabutyny o 75% w odniesieniu do
zwykle stosowanej dawki 300 mg
na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg
jeden raz co drugą dobę) i nasilenie
monitorowania działań
niepożądanych ryfabutyny są
zasadne u pacjentów przyjmujących
skojarzenie z darunawirem z
rytonawirem.
W przypadkach dotyczących
bezpieczeństwa, należy rozważyć
dalsze wydłużenie przerw w
dawkowaniu ryfabutyny i (lub)
monitorowanie stężenia ryfabutyny.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne
zalecenia odnośnie leczenia
gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na
razy na dobę), przy niemal 10-krotnie
zwiększonej ekspozycji dziennej na
aktywny metabolit
25-O-deacetyloryfabutynę. Co
więcej, AUC dla sumy aktywnych
cząsteczek ryfabutyny (lek
macierzysty + 25-O
deacetylometabolit) wzrosło 1,6-
krotnie, podczas gdy Cmax było
porównywalne.
Brak jest danych odnośnie
porównania z dawką referencyjną
150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem
i substratem CYP3A4.)
Wzrost ogólnej ekspozycji na
działanie darunawiru obserwowano
przy skojarzonym przyjmowaniu
darunawiru ze 100 mg rytonawiru
wraz z ryfabutyną (150 mg jeden
raz co drugą dobę).
podstawie profilu bezpieczeństwa
dla darunawiru z rytonawirem,
wzrost ekspozycji na darunawir
w obecności ryfabutyny nie
wymaga dostosowania dawkowania
dla skojarzenia darunawiru
z rytonawirem.
Opierając się na danych
pochodzących z modeli
farmakokinetycznych, zmniejszenie
dawki o 75% ma zastosowanie
również u pacjentów
otrzymujących ryfabutynę
w dawkach innych niż 300 mg na
dobę.
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania ryfabutyny z
darunawirem/kobicystatem.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib
Nilotynib
Winblastyna
Winkrystyna
Ewerolimus
Irynotekan
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększać stężenia tych leków
przeciwnowotworowych w osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Stężenia tych produktów
leczniczych mogą zwiększać się
gdy są podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem, co
może skutkować nasileniem
zdarzeń niepożądanych zwykle
towarzyszących tym produktom
leczniczym.
Należy zachować ostrożność przy
jednoczesnym stosowaniu jednego
z tych leków
przeciwnowotworowych ze
wzmocnionym darunawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania ewerolimusu
i wzmocnionego darunawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tego leku przeciwpsychotycznego w
osoczu.
(hamowanie CYP3A)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru jest
przeciwwskazane, gdyż może to
spowodować nasilenie działań
toksycznych kwetiapiny.
Zwiększenie stężeń kwetiapiny
może prowadzić do śpiączki (patrz
punkt 4.3).
Perfenazyna
Rysperydon
Tiorydazyna
Nie badano.
Oczekuje się, że wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stężenia
tych leków przeciwpsychotycznych
w osoczu.
Może być konieczne zmniejszenie
dawek tych leków
przeciwpsychotycznych podczas
jednoczesnego stosowania ze
wzmocnionym darunawirem.
Lurazydon
Pimozyd
Sertindol
(hamowanie CYP3A, CYP2D6
i (lub) P-gp)
Jednoczesne podawanie
wzmocnionego darunawiru i
lurazydonu, pimozydu lub
sertindolu jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol
Metoprolol
Tymolol
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir będzie
zwiększać stężenia tych leków beta-
adrenolitycznych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6)
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy wzmocniony darunawir jest
stosowany jednocześnie z lekami
beta- adrenolitycznymi i zaleca się
rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina
Diltiazem
Felodypina
Nikardypina
Nifedypina
Werapamil
Nie badano. Oczekuje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenie antagonistów
wapnia w osoczu.
(hamowanie CYP3A i (lub)
CYP2D6)
Zaleca się monitorowanie kliniczne
terapeutycznych działań
niepożądanych w przypadku, gdy
leki te przyjmowane są
jednocześnie ze wzmocnionym
darunawirem .
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
metabolizowane
głównie przy udziale
CYP3A (w tym
betametazon,
budezonid, flutikazon,
mometazon,
prednizon,
triamcynolon)
Flutikazon: w badaniu klinicznym,
gdzie podawano kapsułki rytonawiru
100 mg dwa razy na dobę
z donosowym propionianem
flutikazonu 50 µg (cztery razy na
dobę) przez 7 dni osobom zdrowym
wykazano, że stężenie propionianu
flutikazonu w osoczu wzrosło
znacznie, podczas gdy stężenie
naturalnego kortyzolu spadło o około
86% (90% CI 82-89%). Oczekuje
się, że flutikazon podany we wziewie
zadziała jeszcze silniej.
Zaobserwowano, że kortykosteroidy
stosowane ogólnie u pacjentów
przyjmujących jednocześnie
rytonawir oraz flutikazon donosowo
lub we wziewie, wywołują zespół
Cushinga i działają hamująco na
nadnercza.
Nieznany jest wpływ wysokiej
ekspozycji ogólnej flutikazonu na
stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano
interakcji. Stężenie tych produktów
leczniczych w osoczu może się
zwiększyć przy jednoczesnym
podawaniu ze wzmocnionym
darunawirem, co może zmniejszyć
stężenie kortyzolu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie
wzmocnionego darunawiru i
kortykosteroidów (wszystkie drogi
podania) metabolizowanych przy
udziale CYP3A może zwiększać
ryzyko układowych działań
kortykosteroidów, w tym zespołu
Cushinga i zahamowania czynności
nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z
kortykosteroidami
metabolizowanymi przy udziale
CYP3A jest niezalecane chyba że
możliwe korzyści przewyższają
ryzyko, a pacjent będzie
obserwowany pod względem
ogólnoustrojowego działania
kortykosteroidów.
Należy rozważyć zastosowanie
kortykosteroidów mniej zależnych
od metabolizmu CYP3A np.
beklometazonu, szczególnie przy
długotrwałej terapii.
Deksametazon
(ogólnie)
Nie badano. Oczekuje się, że
deksametazon zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu.
(indukcja CYP3A)
Przy skojarzonym stosowaniu
deksametazonu ogólnie ze
wzmocnionym darunawirem, zaleca
się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie
bozentanu i wzmocnionego
darunawiru, może spowodować
zwiększenie stężenia bozentanu.
Oczekuje się, że bozentan będzie
zmniejszać stężenia w osoczu
darunawiru i (lub) jego
wzmacniacza.
(indukcja CYP3A)
Należy monitorować tolerancję
pacjenta na bozentan podawany
w skojarzeniu z darunawirem
stosowanym z rytonawirem
w małych dawkach.
Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania darunawiru z
kobicystatem i bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM
DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir Wzmocniony darunawir może
zwiększać ekspozycję na
grazoprewir.
(hamowanie CYP3A i OATP1B)
Stosowanie wzmocnionego
darunawiru z elbaswirem z
grazoprewirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/
pibrentaswir
Na podstawie teoretycznych
rozważań wzmocniony darunawir
może zwiększać ekspozycję na
glekaprewir i pibrentaswir.
(hamowanie P-gp, BCRP i (lub)
OATP1B1/3)
Nie zaleca się jednoczesnego
podawania wzmocnionego
darunawiru i glekaprewiru z
pibrentaswirem.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum)
Nie badano. Oczekuje się, że ziele
dziurawca zmniejszy stężenie
darunawiru w osoczu lub wzmocni
jego właściwości farmakokinetyczne.
(indukcja CYP450)
Nie wolno przyjmować
wzmocnionego darunawiru z
produktami zawierającymi ziele
dziurawca (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent
przyjmuje ziele dziurawca, należy
przerwać jego stosowanie i w razie
możliwości sprawdzić poziom
wirusów. Ekspozycja na darunawir
(jak również na rytonawir) może
zwiększyć się podczas odstawiania
dziurawca. Indukujący wpływ
dziurawca może utrzymywać się
przez okres co najmniej 2 tygodni
od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna
Symwastatyna
Nie badano. Oczekuje się, że stężenia
lowastatyny i symwastatyny są
znacznie podwyższone, jeśli będą
one podawane w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
(hamowanie CYP3A)
Podwyższone stężenie lowastatyny
i symwastatyny w osoczu może
uszkadzać mięśnie, prowadząc do
rozpadu mięśni
poprzecznieprążkowanych.
Z tego powodu, skojarzone
stosowanie wzmocnionego
darunawiru z lowastatyną
i symwastatyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie
atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie
atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie
Jeśli skojarzone stosowanie
atorwastatyny ze
wzmocnionym darunawirem jest
#darunawir/rytonawir
atorwastatyna AUC ↑ 290%Ω
atorwastatyna Cmax ↑ 319%Ω
atorwastatyna Cmin NDΩ
Ω z darunawirem z kobicystatem
800 mg ze 150 mg
konieczne, zaleca się rozpoczęcie
leczenia od dawki 10 mg jeden raz
na dobę dla atorwastatyny.
Stopniowe zwiększanie dawki
może być dostosowane do
odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna
40 mg dawka
pojedyncza
prawastatyna AUC ↑ 81%¶
prawastatyna Cmin ND
prawastatyna Cmax ↑ 63%
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany
był w ograniczonej grupie
uczestników badania
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie prawastatyny i
wzmocnionego darunawiru, zaleca
się rozpoczęcie od możliwie
najmniejszej dawki prawastatyny i
stopniowe dostosowywanie dawki,
aż do osiągnięcia pożądanego
skutku klinicznego, przy
jednoczesnym monitorowaniu
bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna
10 mg jeden raz na
dobę
rozuwastyna AUC ↑ 48%║
rozuwastyna Cmax ↑ 144%║
║ na podstawie opublikowanych
danych z darunawirem z
rytonawirem
rozuwastyna AUC ↑ 93%§
rozuwastyna Cmax ↑ 277%§
rozuwastyna Cmin ND§
§ z darunawirem z kobicystatem
800 mg ze 150 mg
Gdy wymagane jest skojarzone
podawanie rozuwastatyny i
wzmocnionego darunawiru, zaleca
się rozpoczęcie od możliwie
najmniejszej dawki rozuwastatyny i
stopniowe dostosowywanie dawki,
aż do osiągnięcia pożądanego
skutku klinicznego, przy
jednoczesnym monitorowaniu
bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
jednocześnie podawany wzmocniony
darunawir będzie zwiększać stopień
narażenia na lomitapid.
(hamowanie CYP3A)
Skojarzone podawanie jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna
150 mg dwa razy na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
#darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru z
antagonistami receptora H2 nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna
Syrolimus
Takrolimus
Ewerolimus
Nie badano. Narażenie na te
immunosupresanty zwiększy się
podczas jednoczesnego podawania
wzmocnionego darunawiru.
(hamowanie CYP3A)
Należy koniecznie prowadzić
terapeutyczne monitorowanie
leków immunosupresyjnych, gdy
stosuje się je jednocześnie.
Nie zaleca się skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie
salmeterolu i wzmocnionego
Nie zaleca się podawania
wzmocnionego darunawiru w
darunawiru może spowodować
zwiększenie stężenia salmeterolu.
skojarzeniu z salmeterolem. To
skojarzenie może skutkować
zwiększonym ryzykiem
sercowonaczyniowych zdarzeń
niepożądanych salmeterolu, w tym
wydłużeniem odstępu QT,
kołataniem serca itachykardią
zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD
OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie
indywidualne
w zakresie od 55 mg
do 150 mg jeden raz
na dobę
R (-) metadon AUC ↓ 16%
R (-) metadon Cmin ↓ 15%
R(-) metadon Cmax ↓ 24%
Darunawir/kolbicystat mogą
natomiast zwiększyć stężenie
metadonu w osoczu.
(patrz ChPL kolbicystatu)
Skojarzone podawanie
wzmocnionego darunawiru
z metadonem nie wymaga
dostosowania dawki metadonu.
Jednakże, w przypadku
długotrwałego podawania może być
konieczne zwiększenie dawki
metadonu.
W związku z tym, zaleca się
stosowanie monitorowania
klinicznego, aby w razie
konieczności dostosować
prowadzoną terapię do stanu
zdrowia pacjenta.
Buprenorfina/nalokson
8/2 mg–16/4 mg jeden
raz na dobę
buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
nalokson AUC ↔
nalokson Cmin ND
nalokson Cmax ↔
Nie określono klinicznego
znaczenia podwyższonych
parametrów farmakokinetycznych
norbuprenorfiny.
Dostosowanie dawki buprenorfiny
może nie być konieczne podczas
skojarzonego podawania ze
wzmocnionym darunawirem, lecz
zaleca się staranne monitorowanie
celem wykrycia objawów zatrucia
opioidami.
Fentanyl
Oksykodon
Tramadol
Na podstawie teoretycznych
rozważań przewiduje się, że
wzmocniony darunawir może
zwiększać stężenia tych leków
przeciwbólowych w osoczu.
(hamowanie CYP2D6 i (lub)
CYP3A)
Zaleca się obserwację kliniczną,
w przypadku skojarzonego
podawania wzmocnionego
darunawiru i z tymi lekami
przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon
Etynyloestradiol
(3 mg/0,02 mg raz na
dobę)
Etynyloestradiol
Noretyndron
35 µg/1 mg raz na
dobę
drospirenon AUC ↑ 58%€
drospirenon Cmin ND€
drospirenon Cmax ↑ 15%€
etynyloestradiol AUC ↓ 30%€
etynyloestradiol Cmin ND€
etynyloestradiol Cmax ↓ 14%€
€ z darunawirem z kolbicystatem
Podczas skojarzonego stosowania
darunawiru z produktem
zawierającym drospirenon, zaleca
się obserwację kliniczną z powodu
możliwości wystąpienia
hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie
alternatywnych lub dodatkowych
środków antykoncepcyjnych, jeśli
etynyloestradiol AUC ↓ 44%β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β
noretyndron AUC ↓ 14%β
noretyndron Cmin ↓ 30%β
noretyndron Cmax ↔β
β z darunawirem z rytonawirem
razem ze wzmocnionym
darunawirem stosuje się środki
antykoncepcyjne zawierające
estrogen. Pacjentki stosujące
estrogen w ramach hormonalnej
terapii zastępczej należy
monitorować klinicznie w
poszukiwaniu objawów niedoboru
estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie
naloksegolu i wzmocnionego
darunawiru jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń
erekcji
Awanafil
Syldenafil
Tadalafil
Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji #,
zaobserwowano, że ogólne narażenie
na działanie syldenafilu było
porównywalne, zarówno w
przypadku przyjmowania
pojedynczej dawki 100 mg samego
syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu
podawanego w skojarzeniu z
darunawirem i małymi dawkami
rytonawiru.
Skojarzone leczenie awanafilem
i wzmocnionym darunawirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas skojarzonego
stosowania innych inhibitorów
PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji,
ze wzmocnionym darunawirem.
Jeśli wskazane jest,
aby wzmocniony darunawir
stosować jednocześnie z
syldenafilem, wardenafilem lub
tadalafilem, zalecane jest, aby
dawka pojedyncza dla syldenafilu
nie przekraczała 25 mg na 48
godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72
godziny lub tadalafilu 10 mg na 72
godziny.
Tętnicze nadciśnienie
płucne
Syldenafil
Tadalafil
Nie badano. Skojarzone podawanie
syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego i
wzmocnionego darunawiru może
spowodować zwiększenie stężenia
syldenafilu lub tadalafilu.
(hamowanie CYP3A)
Nie ustalono bezpiecznej i
skutecznej dawki syldenafilu w
leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego w skojarzeniu ze
wzmocnionym darunawirem.
Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia zdarzeń
niepożądanych związanych z
syldenafilem (m.in. zaburzenia
widzenia, niedociśnienie,
przedłużona erekcja i omdlenia).
Dlatego skojarzone podawanie
syldenafilu w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego ze
wzmocnionym darunawirem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Nie zaleca się skojarzonego
podawania tadalafilu w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego ze
wzmocnionym darunawirem.
# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem
dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami
z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie
jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol
20 mg jeden raz na
dobę
#darunawir AUC ↔
#darunawir Cmin ↔
# darunawir Cmax ↔
Skojarzone podawanie darunawiru
z małymi dawkami rytonawiru i
inhibitorów pompy protonowej nie
wymaga dostosowania dawki.
LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteralnie)
Zolpidem
Midazolam (doustnie)
Triazolam
Nie badano. Leki sedatywne/nasenne
są intensywnie metabolizowane przy
udziale CYP3A. Jednoczesne
podawanie ze wzmocnionym
darunawirem może powodować
znaczne zwiększenie stężenia tych
leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać
midazolamu jednocześnie ze
wzmocnionym darunawirem, może
to skutkować znacznym
zwiększeniem stężenia tej
benzodiazepiny.
Dane dotyczące jednoczesnego
stosowania parenteralnej postaci
midazolamu z innymi inhibitorami
proteazy wskazują na możliwość 3-4
krotnego zwiększenia stężeń
midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną,
gdy wzmocniony darunawir jest
jednocześnie podawany z tymi
lekami sedatywnymi/nasennymi, i
rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli wzmocniony darunawir jest
przyjmowany z midazolamem
podawanym pozajelitowo, powinno
to odbywać się tylko na oddziałach
intensywnej terapii bądź w
podobnych miejscach, które
zapewniają monitorowanie
kliniczne i odpowiednią opiekę
medyczną w przypadku
zatrzymania oddychania i (lub)
długotrwałej sedacji.
Należy rozważyć dostosowanie
dawki midazolamu, szczególnie w
przypadku, gdy podaje się więcej
niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie wzmocnionego
darunawiru i z triazolamem lub
podawanym doustnie midazolamem
jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie
domperydonu i darunawiru z
małymi dawkami rytonawiru jest
przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna
Solifenacyna
Nie badano. Stosować z ostrożnością.
Obserwować w celu wykrycia
działań niepożądanych
fezoterodyny lub solifenacyny.
Może być konieczne zmniejszenie
dawki fezoterodyny lub
solifenacyny
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów,
którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na
dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas
trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy
i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał
mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości,
biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych
w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do
stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy
na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które
miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze
192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z
rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.
W trakcie badania klinicznego fazy 3 GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu
(N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej
jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi
działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie
działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej
reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty.
Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii
częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane
wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane
po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej,
nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny
(TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,
hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,
hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone
stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne
pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy
mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność
niezbyt często
depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny
patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku,
zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu
aktywności dobowej
Zaburzenia oka
niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa,
palpitacje
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka
często
wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność
amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie
wiatrów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-
przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy
wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy
ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona
aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w
jamie ustnej
rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni
warg, suchość warg, obłożony język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby,
stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie
aktywności transaminaz, zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne
zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne
pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry,
odkładanie się pigmentu w paznokciach
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień
wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie
skóry, patologiczne zmiany skórne,
skóra pergaminowata
nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona
osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często
bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie
mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona
aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów,
sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica
nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,
białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w
oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy,częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia
kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często astenia, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe
samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych stosujących darunawir z kobicystatem
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstość występowania
Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często
niezbyt często
nadwrażliwość (na lek)
zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia,
hipertriglycerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często
często
niezbyt często
biegunka, nudności
wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność,
wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często
niezbyt często
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często
często
rzadko
nieznana
wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista,
rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie
skóry)
obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*,
zespół Stevens-Johnson’a*
martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra
uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często
niezbyt często
ból mięśni
martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często
niezbyt często
zmęczenie
astenia
Badania diagnostyczne
często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru/kobicystatu lecz stwierdzono
podczas leczenia darunawirem/rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia
darunawirem/kobicystatem.
§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego
działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często
występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych
dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu
z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 %
pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.
W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie
wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia
zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez
raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była
związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki
dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100
pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100
pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do
umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,
zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia
mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi
czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki
stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania
(patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie
wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia
reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także
przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te
mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię
Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na
hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykonana
została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano
następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):
• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,
zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym
podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa
razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg
(16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny
doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych
wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci
tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Ocenę bezpieczeństwa stosowania darunawiru z kobicystatem przeprowadzono u młodzieży
w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym
GS-US216-0128 (wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N=7). Analizy bezpieczeństwa tego
badania u młodzieży nie wykazały nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze
znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu
z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną
aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dane rejestrowe
| Substancja | Postać | Numer pozwolenia | Numer w rejestrze | Dokumenty |
|---|---|---|---|---|
| Darunavirum 75 mg | Tabletki powlekane | 25944 | 100407537 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |
| Darunavirum 150 mg | Tabletki powlekane | 25945 | 100407543 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |
| Darunavirum 300 mg | Tabletki powlekane | 25946 | 100407550 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |
| Darunavirum 400 mg | Tabletki powlekane | 25947 | 100407566 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |
| Darunavirum 600 mg | Tabletki powlekane | 25948 | 100407572 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |
| Darunavirum 800 mg | Tabletki powlekane | 25949 | 100407589 | ChPL: 2025-03-07, Ulotka: 2025-03-07 |