Convival Chrono

Kiedy nie stosować leku Convival Chrono: Nie należy stosować leku w przypadku: - jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną sodu walproinian lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjent ma ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, - jeśli pacjent przebył ciężkie zapalenie wątroby, zwłaszcza polekowe lub jeśli wywiad rodzinny u pacjenta świadczy o ciężkim zapaleniu wątroby, - jeśli pacjent ma porfirię (bardzo rzadką chorobę metaboliczną), - jednoczesnego stosowania z meflochiną, - jeśli u pacjenta występuje wada genetyczna powodująca zaburzenia mitochondrialne (np. pacjenci z zespołem Alpersa-Huttenlochera), - jeśli u pacjenta występują zaburzenia metaboliczne np.: zaburzenia cyklu mocznikowego, - jeśli u pacjenta występuje niedobór karnityny (bardzo rzadka choroba metaboliczna), który nie jest leczony, - zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: • jeśli pacjentka jest w ciąży, • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie należy przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Ważna wskazówka dla kobiet”). - padaczki: • jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna, • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie należy przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Ważna wskazówka dla kobiet”). Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Convival Chrono należy omówić to z lekarzem. NALEŻY NIEZWŁOCZNIE POINFORMOWAĆ LEKARZA PROWADZĄCEGO: • W razie nagłego wystąpienia następujących objawów: osłabienie, brak apetytu, senność , nawracające wymioty i bóle brzucha, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu) lub nawrotu napadów padaczkowych, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Convival Chrono może powodować ciężkie uszkodzenia wątroby kończące się niekiedy zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby. Ryzyko uszkodzenia wątroby wzrasta, jeśli lek Convival Chrono jest stosowany przez dzieci w wieku poniżej 3 lat, osoby stosujące jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe lub chorujące na inne choroby neurologiczne lub metaboliczne, oraz u osób z padaczką o ciężkim przebiegu. • W razie wystąpienia ostrych bólów brzucha należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Bardzo rzadko lek Convival Chrono może powodować ciężkie zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem. • Jeśli u pacjenta lub jego dziecka stosującego lek Convival Chrono wystąpią problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, wymioty, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi. • Niewielka liczba osób stosujących leki przeciwpadaczkowe zawierające sodu walproinian myślała o tym, aby się skrzywdzić lub zabić. Jeśli kiedykolwiek u pacjenta pojawią się takie myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. • W związku z leczeniem sodu walproinianem notowano występowanie cięż kich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z objawów, związanych z tymi cięż kimi reakcjami skórnymi, opisanych w punkcie 4, powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy omówić to z lekarzem: • Sodu walproinian nie powinien być stosowany u kobiet z padaczką planujących ciążę , poza przypadkami w których inne leczenie jest nieskuteczne lub nie jest tolerowane. Należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka przed pierwszym przepisaniem leku lub kiedy kobieta leczona sodu walproinianem planuje ciążę . Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. • Przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku siniaków lub samoistnych krwawień zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym ocena liczby płytek krwi, czasu krwawienia i testów krzepnięcia). • Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku. • Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym. • Jeśli u pacjenta podejrzewane jest jakiekolwiek zaburzenie metaboliczne, zwłaszcza wrodzone niedobory enzymów, takie jak „zaburzenia cyklu mocznikowego”, ze względu na ryzyko zwiększenia stęż enia amoniaku we krwi. • U pacjentów leczonych sodu walproinianem może wystąpić zwiększenie masy ciała. • Jeśli pacjent ma rzadkie zaburzenie zwane „niedoborem enzymu palmitoilotransferazy karnitynowej II”, ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń mięś niowych. • Nie zaleca się jednoczesnego stosowania antybiotyków z grupy karbapenemów z sodu walproinianem (patrz punkt Lek Convival Chrono a inne leki). • Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni. • Jeśli w rodzinie pacjenta występuje lub lekarz podejrzewa, że występuje wada genetyczna spowodowana przez zaburzenia mitochondrialne, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby. • Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania tego leku może nasilić się ciężkość lub częstość napadów drgawkowych. W razie nasilenia się napadów drgawkowych należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. • Jeśli u pacjenta występuje niedostateczne spożycie karnityny, znajdującej się w mięsie i produktach mlecznych, szczególnie u dzieci poniżej 10 lat, • Jeśli u pacjenta występuje niedobór karnityny i przyjmuje karnitynę. • Jeśli u pacjenta po przyjęciu sodu walproinianu kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: Lek Convival Chrono nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w leczeniu manii. Lek Convival Chrono a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie sodu walproinianu, jak również sodu walproinian może wywierać wpływ na działanie innych leków. Są to następujące leki: - leki neuroleptyczne, w tym kwetiapina, olanzapina (stosowane w leczeniu zaburzeń psychotycznych); - leki stosowane w leczeniu depresji, inhibitory MAO; - benzodiazepiny, stosowane w leczeniu bezsenności i zaburzeń lękowych; - inne leki stosowane w leczeniu padaczki, w tym fenobarbital, fenytoina, prymidon, lamotrygina, karbamazepina, felbamat, topiramat, rufinamid; - kannabidiol (stosowany w leczeniu padaczki oraz w innym wskazaniu); - niektóre leki przeciwzakaźne, które zawierają piwalan (takie jak piwampicylina, adefowiru dipiwoksyl); - metotreksat (stosowany w leczeniu raka oraz chorób zapalnych); - zydowudyna, rytonawir i lopinawir (stosowane w leczeniu infekcji wirusem HIV i w leczeniu AIDS); - meflochina (stosowana w leczeniu i zapobieganiu malarii); - salicylany (kwas acetylosalicylowy); - leki przeciwzakrzepowe; - cymetydyna (stosowana w leczeniu owrzodzenia żoł ądka); - erytromycyna, ryfampicyna; - karbapenemy (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - kolestyramina (stosowana do obniżenia stęż enia cholesterolu we krwi); - propofol (stosowany do znieczulenia ogólnego); - nimodypina; - leki zawierające estrogen (w tym niektóre środki antykoncepcyjne); - metamizol (stosowany w leczeniu bólu i gorączki); - klozapina (stosowana w leczeniu chorób psychicznych). Te leki mogą wpływać na działanie sodu walproinianu i odwrotnie. U pacjenta może być konieczne dostosowanie dawki poszczególnych leków lub zastosowanie innych leków. O tych zmianach w leczeniu lekarz poinformuje pacjenta. Lekarz udzieli również dodatkowych informacji o lekach, które podczas jednoczesnego stosowania z sodu walproinianem należy stosować z ostro żno ścią lub których należy unikać w czasie leczenia lekiem Convival Chrono. Lek Convival Chrono z jedzeniem, piciem i alkoholem Lek zaleca się podawać podczas posiłków. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia sodu walproinianem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Ważna wskazówka dla kobiet Zaburzenie afektywne dwubiegunowe • W leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie stosować leku Convival Chrono, jeśli pacjentka jest w ciąży. • W leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, pacjentka w wieku rozrodczym, nie może przyjmować leku Convival Chrono, chyba że stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Padaczka • W leczeniu padaczki nie stosować leku Convival Chrono, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna. • W leczeniu padaczki, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, nie może przyjmować leku Convival Chrono, chyba że stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Ryzyko przyjmowania sodu walproinianu w czasie ciąży (niezależnie od choroby, w leczeniu której stosuje się sodu walproinian) • Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka planuje ciążę lub jest w ciąży. • Stosowanie sodu walproinianu w czasie ciąży niesie ze sobą ryzyko. Im większa dawka, tym większe ryzyko, ale żadna dawka nie jest od niego wolna, również gdy sodu walproinian jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami na padaczkę. • Sodu walproinian może spowodować poważne wady wrodzone i wpływać na fizyczny i psychiczny rozwój dziecka po urodzeniu. Do najczęściej występujących wad wrodzonych należą : rozszczep kręgosłupa (gdy kości kręgosłupa nie są prawidłowo rozwinięte); wady rozwojowe twarzy i czaszki; wady rozwojowe serca, nerek, dróg moczowych i narządów płciowych, wady kończyn i wiele powiązanych wad rozwojowych obejmujących kilka narządów i części ciała. Wady wrodzone mogą powodować niepełnosprawność , która może być znaczna. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian notowano problemy ze słuchem lub głuchotę. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian notowano występowanie wad rozwojowych oka razem z innymi wadami wrodzonymi. Wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. • U pacjentki przyjmującej sodu walproinian podczas ciąży występuje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi wymagającymi leczenia. Sodu walproinian stosowany jest już przez wiele lat, stąd wiadomo, że w grupie dzieci matek przyjmujących sodu walproinian około 11 dzieci na 100 będzie miało wady wrodzone. Dla porównania wady takie stwierdza się u 2-3 dzieci na każde 100 urodzonych przez kobiety nie mające padaczki. • Szacuje się, że do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym, których matki przyjmowały sodu walproinian w czasie ciąży, może wykazywać problemy wczesnorozwojowe. Dzieci dotknięte chorobą mogą później zaczynać chodzić i mówić, być mniej sprawne intelektualnie niż inne dzieci, mogą mieć problemy językowe oraz kłopoty z pamięcią. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian częś ciej rozpoznaje się różne zaburzenia ze spektrum autyzmu. Niektóre dowody wskazują na występowanie u tych dzieci zwiększonego ryzyka rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD, ang. attention deficit/hyperactivity disorder ). • Przed przepisaniem tego leku, lekarz prowadzący wyjaśni pacjentce, co może zagrażać dziecku, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania sodu walproinianu. Jeśli pacjentka stosująca ten lek zdecyduje, że chce mieć dziecko, nie powinna samodzielnie przerywać stosowania leku ani antykoncepcji, dopóki nie omówi tego z lekarzem prowadzącym. • Niektóre środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne zawierające estrogen) mogą zmniejszać stężenie sodu walproinianu we krwi. Należy omówić z lekarzem metodę antykoncepcji (metodę kontroli urodzeń), która będzie najbardziej odpowiednia dla pacjentki. • Rodzice lub opiekunowie dziewczynek leczonych sodu walproinianem, powinni skontaktować się z lekarzem prowadzącym, gdy u ich dziecka wystąpi miesiączka. • Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może zmniejszyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy wszystkich ciąż . Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszało ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Należy wybrać z poniżej opisanych sytuacji, tę która odnosi się do pacjentki i zapoznać się z informacjami: • ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO BEZ STARAŃ O DZIECKO • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO • ZAJŚCIE W CIĄŻĘ PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Jeśli lek Convival Chrono przepisywany jest po raz pierwszy, lekarz prowadzący wyjaśni zagrożenia dla nienarodzonego dziecka, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę . Pacjentka w wieku rozrodczym powinna upewnić się, że przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono nieprzerwanie stosuje skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji, powinna skonsultować się z lekarzem prowadzącym lub poradnią planowania rodziny. Istotne informacje: • Przed rozpoczęciem stosowania leku Convival Chrono pacjentka powinna upewnić się, że nie jest w ciąży za pomocą testu ciążowego, którego wynik zostanie potwierdzony przez lekarza prowadzącego. • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym wła ściw ą metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję). Lekarz prowadzący udzieli pacjentce informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować do specjalisty w celu uzyskania porady na temat metod kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko powinna poinformować o tym lekarza. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO BEZ STARAŃ O DZIECKO Jeśli pacjentka kontynuuje leczenie lekiem Convival Chrono i nie planuje ciąży, musi mieć pewność , że stosuje skuteczną metodę antykoncepcji, nieprzerwanie przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji, powinna skonsultować się z lekarzem lub poradnią planowania rodziny. Istotne informacje: • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym antykoncepcję (metodę kontroli urodzeń). Lekarz prowadzący udzieli pacjentce informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować do specjalisty w celu uzyskania porady na temat metod kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko powinna poinformować o tym lekarza. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko, powinna najpierw umówić wizytę u lekarza prowadzącego. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono, ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. U dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały sodu walproinian, występuje duże ryzyko wad wrodzonych oraz problemów dotyczących rozwoju, mogących znacząco upośledzać dziecko. Lekarz prowadzący skieruje pacjentkę do specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki, aby można było odpowiednio wcześnie ocenić alternatywne mo żliwo ści leczenia. Specjalista może podjąć działania umo żliwiaj ące jak najlepszy przebieg ciąży i maksymalnie ograniczy ryzyko dla matki i nienarodzonego dziecka. Specjalista prowadzący może zdecydować o zmianie dawki leku Convival Chrono, o zamianie na inny lek, lub o przerwaniu leczenia lekiem Convival Chrono, na długo przed zajściem w ciążę – aby upewnić się, że choroba jest stabilna. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może zmniejszyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy wszystkich ciąż . Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Istotne informacje: • Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, chyba że zdecydował tak lekarz. • Nie przerywać stosowania metod kontroli urodzeń (antykoncepcji) przed rozmową z lekarzem prowadzącym oraz wspólnym wypracowaniem planu postępowania, który zapewni kontrolę stanu pacjentki oraz zmniejszy zagrożenia dla dziecka. • W pierwszej kolejności należy umówić wizytę z lekarzem prowadzącym. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Lekarz prowadzący spróbuje zamiany na inny lek lub przerwie leczenie lekiem Convival Chrono na długo przed zajściem w ciążę . • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. ZAJŚCIE W CIĄŻĘ PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem prowadzącym, ponieważ stan zdrowia pacjentki może się pogorszyć. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący udzieli pacjentce dalszych wskazówek. U dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały sodu walproinian, występuje duże ryzyko wad wrodzonych oraz problemów dotyczących rozwoju, mogących znacząco upośledzać dziecko. Pacjentka zostanie skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki, aby ocenić alternatywne mo żliwo ści leczenia. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy lek Convival Chrono jest jedyną dostępną mo żliwo ścią leczenia w czasie ciąży, pacjentka będzie bardzo dokładnie monitorowana, zarówno pod względem leczenia choroby podstawowej, jak i rozwoju dziecka. Pacjentka i jej partner otrzymają poradę i wsparcie dotyczące ciąży narażonej na sodu walproinian. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego. Kwas foliowy może zmniejszać ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy każdej ciąży. Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Istotne informacje: • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. • Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, chyba że zdecydował tak lekarz. • Pacjentka powinna się upewnić, że została skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, w celu oceny konieczności zastosowania alternatywnych metod leczenia. • Pacjentka musi uzyskać poradę na temat ryzyka stosowania leku Convival Chrono podczas ciąży, w tym jego działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) i zaburzeń rozwoju fizycznego i psychicznego u dzieci. • Pacjentka powinna się upewnić, że została skierowana do specjalisty zajmującego się monitorowaniem prenatalnym w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad rozwojowych. U noworodków matek, które stosowały lek Convival Chrono w czasie ciąży, mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia krwi, hipoglikemia, niedoczynność tarczycy a także objawy odstawienia, takie jak pobudzenie, dra żliwo ść , nadpobudliwość , drżenia mięśni, drgawki, problemy z karmieniem. Należy zapoznać się z poradnikiem dla pacjentki, otrzymanym od lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący omówi formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem i poprosi pacjentkę o jego podpisanie i zachowanie. Pacjentka otrzyma również kartę pacjenta od farmaceuty dla przypomnienia o ryzyku stosowania sodu walproinianu w ciąży. Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej Możliwe ryzyko związane z przyjmowaniem sodu walproinianu w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem dziecka Przeprowadzone badanie sugeruje możliwe ryzyko zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego (problemów z rozwojem we wczesnym dzieciństwie) u dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem. W tym badaniu takie zaburzenia miało około 5 na 100 dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem, w porównaniu z około 3 na 100 dzieci męż czyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (innymi lekami, które mogą być stosowane w leczeniu choroby występującej u pacjenta). Ryzyko u dzieci, których ojcowie przerwali leczenie sodu walproinianem co najmniej 3 miesiące (czas potrzebny do wytworzenia nowych plemników) przed poczęciem, nie jest znane. Badanie ma ograniczenia i dlatego nie jest jasne, czy sugerowane przez to badanie zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju ruchowego i psychicznego jest spowodowane przez sodu walproinian. Badanie nie było wystarczająco duże, aby pokazać, jakiego konkretnego rodzaju zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego u dzieci dotyczy to ryzyko. W ramach środków ostro żno ści lekarz omówi z pacjentem: - możliwe ryzyko u dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem; - konieczność rozważenia stosowania skutecznej metody kontroli urodzeń (antykoncepcji) przez pacjenta i jego partnerkę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; - konieczność konsultacji z lekarzem podczas planowania poczęcia dziecka oraz przed odstawieniem antykoncepcji; - mo żliwo ść zastosowania innych metod leczenia choroby, w zależności od indywidualnej sytuacji. Nie należy oddawać nasienia podczas przyjmowania sodu walproinianu i przez 3 miesiące po jego odstawieniu. W razie planowania potomstwa należy omówić to z lekarzem. Jeśli partnerka pacjenta zajdzie w ciążę podczas stosowania przez pacjenta sodu walproinianu w okresie 3 miesięcy przed poczęciem i pacjent będzie miał związane z tym pytania, powinien skontaktować się z lekarzem. Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Jeśli pacjent przerwie leczenie, objawy mogą się nasilić. Pacjent powinien regularnie odbywać wizyty u lekarza przepisującego lek. Podczas takiej wizyty lekarz omówi z pacjentem środki ostro żno ści związane ze stosowaniem sodu walproinianu oraz mo żliwo ść zastosowania innych metod leczenia jego choroby, w zale żno ści od indywidualnej sytuacji pacjenta. Należy zapoznać się z poradnikiem dla pacjenta otrzymanym od lekarza prowadzącego. Pacjent otrzyma również kartę pacjenta od farmaceuty dla przypomnienia o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem sodu walproinianu. Karmienie piersią Sodu walproinian jest w niewielkim stopniu wydzielany do mleka matki. Należy skonsultować z lekarzem, czy można karmić piersią podczas leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów, podczas leczenia może wystąpić senność , zwłaszcza w przypadku stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych lub w przypadku jednoczesnego stosowania benzodiazepin. Przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn pacjent powinien upewnić się, jak reaguje na leczenie. Lek Convival Chrono zawiera sód Ten lek zawiera 42 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 2,1% zalecanej maksymalnej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. 3. Jak stosować lek Convival Chrono Lek Convival Chrono należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym Leczenie lekiem Convival Chrono powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Pacjenci płci męskiej Zaleca się, aby stosowanie leku Convival Chrono było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego – patrz punkt 2 Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej. Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na stosowanie leku Convival Chrono w jednej dawce dobowej lub w 2 dawkach na dobę. Jeśli istnieją wskazania, lek Convival Chrono tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany u dzieci o masie ciała powyżej 17 kg, pod warunkiem, że dziecko jest w stanie połknąć tabletkę. Ta postać leku nie jest odpowiednia dla dzieci poniżej 6 lat (ryzyko zadławienia). Dawka dobowa leku Convival Chrono powinna być ustalana w zale żno ści od wieku i masy ciała, poza tym lekarz zawsze powinien brać pod uwagę indywidualną wra żliwo ść pacjenta na sodu walproinian. Zmiana terapii na leczenie postaciami o przedłużonym uwalnianiu (Convival Chrono). W przypadku zmiany leku w postaci konwencjonalnych tabletek na lek w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, zaleca się (zgodnie z obecnym stanem wiedzy) utrzymanie takiej samej dawki dobowej. Rozpoczynanie leczenia lekami Convival Chrono w leczeniu padaczki W razie rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Convival Chrono jako jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dawkę należy zwiększać co 2-3 dni, tak aby po tygodniu osiągnąć średnią zalecaną dawkę. W razie wprowadzania produktu leczniczego Convival Chrono u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy stopniowo zwiększać dawkę Convival Chrono, aż do osiągnięcia średniej zalecanej dawki w ciągu 2 tygodni. Następnie należy zmniejszyć dawkę pozostałych leków w stopniu zapewniającym optymalną kontrolę napadów drgawkowych lub ewentualnie zaprzestać ich stosowania. W razie konieczności dołączenia do terapii innych leków przeciwdrgawkowych, należy wprowadzać je stopniowo. Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5 do 15 mg/kg masy ciała i powinna być zwiększana stopniowo co 2-3 dni po 5 mg/kg masy ciała do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanie leczenia lekami Convival Chrono). Zwykle dawka dobowa wynosi 20 do 30 mg/kg masy ciała podawana w jednej lub w dwóch dawkach podzielonych. W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg masy ciała pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej stanu pacjenta (patrz punkt: Zachować szczególną ostro żno ść stosując lek Convival Chrono). Dzieci powyżej 17 kg masy ciała Przeciętna dawka to 30 mg/kg masy ciała na dobę. Dorośli Przeciętna dawka to 20 do 30 mg/kg masy ciała na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie powinno być uzależnione od stopnia kontroli napadów drgawkowych. Mania Dorośli: Dawkę dobową powinien określić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Dawka początkowa: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Średnia dawka dobowa: Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 mg do 2000 mg. Czas trwania leczenia Lek należy stosować tak długo, jak zaleca lekarz. W przypadku wrażenia, że działanie leku Convival Chrono jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Lekarz może zadecydować o konieczności modyfikacji dawki u pacjenta. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Convival Chrono Objawy cięż kiego przedawkowania pochodnymi kwasu walproinowego to: śpiączka, osłabienie napięcia mięś niowego i odruchów ści ęgnistych, zwężenie źrenic, zaburzenia oddychania; może też wystąpić kwasica metaboliczna, obniżenie ciśnienia tętniczego i ostra niewydolność układu krąż enia. Pojawiać się mogą również inne objawy, opisywano m.in. napady drgawkowe w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Obecność sodu w postaciach farmaceutycznych sodu walproinianu może prowadzić do zwiększenia stęż enia sodu we krwi w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Leczenie szpitalne w przypadku zatrucia powinno obejmować: płukanie żoł ądka (do 10-12 godzin od zażycia leku), stałe nadzorowanie czynności układu krąż enia i oddychania. W najcięższych przypadkach konieczna może się okazać hemodializa lub nawet transfuzja wymienna. Pominięcie zastosowania leku Convival Chrono W razie opuszczenia jednej dawki leku należy przyjąć ją najszybciej jak jest to możliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy zbli ża się pora kolejnej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek leku jednocześnie lub w krótkim odstępie czasu. W razie wątpliwości należy poradzić się lekarza. Przerwanie stosowania leku Convival Chrono Bez porozumienia z lekarzem nie należy przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, ani zmieniać dawki leku. W przypadku przerwania leczenia bez konsultacji z lekarzem stan pacjenta może się pogorszyć. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek Convival Chrono może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Pacjenci jednak mogą wymagać odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia niektórych działań niepo żą danych. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepo żą danych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ pacjent może pilnie potrzebować pomocy medycznej: − Śpiączka, encefalopatia (uszkodzenia mózgu), letarg (stan bezwładu i braku reakcji na bodźce), zmiany w zachowaniu związane lub nie, z większą częstością napadów padaczkowych lub ich cięższym przebiegiem, zwłaszcza w wypadku jednoczesnego stosowania fenobarbitalu lub podczas nagłego zwiększenia dawki leku Convival Chrono − Splątanie, osłabienie, zawroty głowy, nudności, wymioty, które mogą być spowodowane obniżonym stężeniem sodu we krwi lub stanem zwanym „SIADH” (SIADH, ang. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH) lub zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego − Problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, połączone z wymiotami. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi (hiperamonemia) − Wzrost liczby i nasilenia drgawek − Skrajne zmęczenie, osłabienie, brak apetytu, senność , nawracające wymioty i bóle brzucha, silny ból nadbrzusza, nudności, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu), obrzęk nóg lub zwiększenie częstości napadów padaczkowych, lub ogólne złe samopoczucie – objawy te mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby lub trzustki − Reakcje alergiczne, które mogą objawiać się jako: o Pęcherze z odwarstwieniem się skóry (powstawanie pęcherzy, łuszczenie się lub krwawienie z różnych części ciała w tym na wargach, oczach, w jamie ustnej, nosie, narządach płciowych, dłoniach lub stopach) z wysypką lub bez, czasami z objawami grypopodobnymi, takimi jak gorączka, dreszcze lub ból mięśni – mogą to być objawy stanów określanych jako „martwica toksyczno-rozpływna naskórka” lub „zespół Stevensa-Johnsona” o Wysypka skórna lub zmiany skórne z różowym/czerwonym pierścieniem i bladym środkiem, który może być swędzący, łuszczący się lub wypełniony płynem. Wysypka może pojawić się zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp. Mogą to być objawy choroby o nazwie „rumień wielopostaciowy” o Opuchlizna wywołana alergią z bolesnymi, swędzącymi obrzękami (najczęściej wokół oczu, warg, gardła, a czasami dłoni i stóp) – mogą to być objawy „obrzęku naczynioruchowego” o Zespół z wysypką skórną, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych i możliwym uszkodzeniem innych narządów – mogą to być objawy stanu o nazwie „DRESS” lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi − Zaburzenia krzepnięcia krwi potwierdzone w badaniach, które mogą powodować samoistne siniaki i krwawienia − Znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub niewydolność szpiku kostnego (zespół mielodysplastyczny) wykazane w badaniach krwi, czasami objawiające się gorączką i trudnościami w oddychaniu − Niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała − Ból stawów, gorączka, zmęczenie, wysypka. Mogą to być objawy tocznia rumieniowatego układowego − Drżenia, zaburzenia chodu, sztywność mięśni, zaburzenie koordynacji ruchów ciała (parkinsonizm, zaburzenia pozapiramidowe, ataksja) − Ból i osłabienie mięśni (rabdomioliza – rozpad mięśni prąż kowanych) − Trudności w oddychaniu, ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej (zwłaszcza podczas wdechu), duszność i suchy kaszel z powodu gromadzenia się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy) − Choroba nerek (niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek), która może objawiać się zmniejszonym wydalaniem moczu Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepo żą danych nasili się lub utrzymuje dłużej niż przez kilka dni, należy o tym powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie; może być konieczne wdrożenie leczenia. Działania niepo żą dane przedstawiono zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: Bardzo często (mogą wystąpić częś ciej niż u 1 na 10 pacjentów): − drżenie − nudności Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): − niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia i powstawania siniaków) − osłupienie (stupor), senność , drgawki, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs (szybkie, niekontrolowane ruchy gałek ocznych), zawroty głowy − osłabienie słuchu − wymioty, bóle żoł ądka, biegunka (częsta u niektórych pacjentów na początku leczenia) przemijająca zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia − nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie jamy ustnej − przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i ło żyska paznokcia − zwiększenie masy ciała, które należy obserwować, gdyż wiąże się z zespołem policystycznych jajników − nieregularne cykle miesiączkowe − stan splątania (dezorientacja), omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi − nietrzymanie moczu Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): − leukopenia (znaczne zmniejszenie liczby leukocytów we krwi), pancytopenia (znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi, co może powodować osłabienie, łatwe powstawanie siniaków lub sprzyjać zakażeniom) − uczucie mrowienia i drętwienia dłoni lub stóp − wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów) − zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz o złamania u pacjentów długotrwale stosujących Convival Chrono − hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) podwyższone stęż enie androgenu) − zapalenie naczyń − obniżona temperatura ciała, obrzęki stóp i nóg o umiarkowanym nasileniu − brak miesiączki Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): − niedokrwistość makrocytowa (mała liczba czerwonych ciałek we krwi), makrocytemia (nieprawidłowe zwiększenie rozmiaru krwinek czerwonych) − niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy − oddawanie dużej ilości moczu i uczucie pragnienia (zespół Fanconiego) − mimowolne oddawanie moczu (moczenie nocne) − otyłość − niepłodność męska jest zazwyczaj przemijająca po przerwaniu leczenia i może być przemijająca po zmniejszeniu dawki. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem − zespół policystycznych jajników − nietypowe zachowanie, nadaktywność psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się (obserwowane u dzieci i młodzieży) − przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze, − podwójne widzenie Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − zaburzenia wrodzone oraz choroby rodzinne i (lub) genetyczne − zmniejszenie stęż enia karnityny (widoczne w badaniach krwi i mięśni) − ciemniejsze obszary skóry i błon śluzowych (hiperpigmentacja) Dodatkowe działania niepo żą dane u dzieci Niektóre działania niepo żą dane sodu walproinianu występują częś ciej lub mają cięższy przebiegu dzieci niż u osób dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się. Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Convival Chrono Brak szczególnych środków ostro żno ści dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Należy szczelnie zamknąć pojemnik po każdym użyciu. Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Convival Chrono po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na opakowaniu po: EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii zamieszczono na opakowaniu po: Lot. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Convival Chrono Substancją czynną leku jest sodu walproinian (Natrii valproas). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze: kwas cytrynowy jednowodny, etyloceluloza (100 cps), amonu metakrylanu kopolimer (typu B) (Eudragit RS30D)(zawiera kwas sorbinowy), talk, krzemionka koloidalna uwodniona, magnezu stearynian; Otoczka: amonu metakrylanu kopolimer (typ A) (Eudragit RL30D)(zawiera kwas sorbinowy), amonu metakrylanu kopolimer (typ B) (Eudragit RS30D)(zawiera kwas sorbinowy), talk, karmeloza sodowa, tytanu dwutlenek (E 171), trietylu cytrynian, wanilina. Jak wygląda lek Convival Chrono i co zawiera opakowanie Białe lub białawe, owalne tabletki o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału i wytłoczonym napisem CC3 po jednej stronie. Tabletkę można podzieli ć na dwie równe dawki. Wielkość opakowań: 50 tabletek 100 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: Inne źródła informacji Szczegółowa i aktualna informacja o tym leku jest dostępna po zeskanowaniu za pomocą smartfona kodu QR znajdującego się na ulotce. Ta sama informacja jest także dostępna na stronie internetowej: www.walproiniany.pl {kod QR}

Produkt leczniczy Convival Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: • Nadwra żliwo ść na sodu walproinian lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. 4 • U pacjentów z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjentów z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby. • Porfiria. • Jednoczesne stosowanie z meflochiną. • U pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa- Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4). • U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4). • U pacjentów z niewyrównanym pierwotnym układowym niedoborem karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). • Leczenie padaczki: - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 4.6); - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6). • Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: - w ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6); - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku sodu walproinianu dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8) lub przedawkowania. Specjalne ostrzeżenia Ciężkie uszkodzenie wątroby Zgłaszano przypadki cięż kiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz punkty 4.3 i 4.4) lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych. Objawy Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka: - niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność , czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha; - nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone. Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby. 5 Rozpoznanie Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie konieczności, należy wznowić monitorowanie czynności wątroby (patrz także punkt 4.5 Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kanabidiol). Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stęż enia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stęż enia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz - patrz: Środki ostro żno ści dotyczące stosowania ), lekarz powinien przerwać leczenie sodu walproinianem (również produktami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemian metabolicznych). Zapalenie trzustki Bardzo rzadko zgłaszano przypadki cięż kiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu. Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają mo żliwo ści, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania sodu walproinianu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Karbapenemy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i karbapenemów (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej Sodu walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częś ciej zgłaszano wywołane stosowaniem sodu walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyja śnion ą encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję mó żdżkow ą, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3). Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii i Ciężkie uszkodzenie wątroby). 6 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną (patrz punkt 4.4 Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej oraz Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii), pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe. Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii. Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewy ższaj ą ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny. Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny. Patrz także punkty 4.5, 4.8 i 4.9. Nasilone napady drgawkowe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Ciężkie skórne działania niepo żą dane i obrzęk naczynioruchowy W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie cięż kich skórnych działań niepo żą danych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), takich jak zespół Stevensa- Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Środki ostro żno ści dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz: Specjalne ostrzeżenia ). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej 7 dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych. U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie sodu walproinianu w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz: punkt 4.4 Zaburzenia czynności wątroby i także punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz także punkt 4.5). Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8). U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia ) i ryzyko wystąpienia krwawienia. U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stęż enia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie sodu walproinianem należy przerwać. Sodu walproinianu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stęż enia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki. U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpi ączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia sodu walproinianem wykonać badania metaboliczne, zwłaszcza stęż enie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku. Sodu walproinian w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania. U pacjentów leczonych sodu walproinianem może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o mo żliwo ści wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania. Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania sodu walproinianu. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia sodu walproinianem. Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni. Program zapobiegania ciąży Sodu walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na sodu walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6). 8 Produkt leczniczy Convival Chrono jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: Leczenie padaczki - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego - w ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Warunki programu zapobiegania ciąży: Lekarz przepisujący musi zapewnić, że • w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono mo żliwo ści terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; • u każdej pacjentki oceniono mo żliwo ść zajścia w ciążę ; • pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na sodu walproinian w życiu płodowym; • pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciąż owych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; • pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (dalsze szczegóły patrz podpunkt o zapobieganiu ciąży w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia sodu walproinianem; • pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego; • pacjentka rozumie konieczność konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę , aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem dziecka oraz przed przerwaniem antykoncepcji; • pacjentka rozumie konieczność niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; • pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; • pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostro żno ści związane ze stosowaniem sodu walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dziewczęta • Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek zrozumieli konieczność kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej sodu walproinian wystąpi miesiączka. • Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła miesiączka, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na sodu walproinian w życiu płodowym. • U pacjentek, u których wystąpiła miesiączka, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać konieczność dalszej terapii sodu walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści leczenia. Jeśli sodu walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić 9 konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia sodu walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę . Leczenia sodu walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano sodu walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia sodu walproinianem. Pacjentkom tym należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży. Jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Produkty lecznicze zawierające estrogen Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność sodu walproinianu (patrz punkt 4.5). Specjalista przepisujący produkt powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub monitorowanie nastroju) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen. Natomiast sodu walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy sodu walproinian jest najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść . Planowanie ciąży W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę , specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie sodu walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem dziecka i przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie (patrz punkt 4.6). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania sodu walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. Podczas stosowania we wskazaniu: zaburzenie afektywne dwubiegunowe: jeśli kobieta planuje zajście w ciążę , musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Leczenie sodu walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka konieczność - zmienione na alternatywne przed poczęciem dziecka oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę Jeśli kobieta stosująca sodu walproinian zajdzie w ciążę , musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie sodu walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści. 10 Pacjentki w ciąży narażone na sodu walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w postepowaniu w przypadku wad wrodzonych po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży (patrz punkt 4.6). Farmaceuta musi upewnić się, że: • przy każdym wydaniu sodu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której treść rozumie; • pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia sodu walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowania ciąży lub jej podejrzewania. Materiały edukacyjne Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom uniknąć narażenia na sodu walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkre ślaj ące ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania sodu walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym sodu walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia sodu walproinianem u specjalisty . Stosowanie u pacjentów płci męskiej Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD, ang. neurodevelopmental disorders ) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem dziecka, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez męż czyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (patrz punkt 4.6). W ramach środków ostro żno ści lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych męż czyzn o tym możliwym ryzyku (patrz punkt 4.6) i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować męż czyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne mo żliwo ści leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 42 mg sodu w jednej tabletce, co stanowi odpowiednik 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki pokarmowej sodu dla osoby dorosłej wynoszącej 2 g sodu.

Wpływ sodu walproinianu na inne leki Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny 11 Sodu walproinian może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zale żno ści od obrazu klinicznego. Lit Sodu walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Fenobarbital Sodu walproinian zwiększa stęż enie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania meta bolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie sodu walproinian i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu. Prymidon Sodu walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepo żą danych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego. Fenytoina Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stęż enia całkowitego fenytoiny w osoczu. Ponadto sodu walproinian zwiększa stęż enie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stęż enia fenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej. Karbamazepina Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i karbamazepiny, ponieważ sodu walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia, i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne. Lamotrygina Sodu walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal dwukrotnie. To działanie sodu walproinianu prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia cięż kiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy). Zydowudyna Sodu walproinian może powodować zwiększenie stęż enia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności. Felbamat Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%. Olanzapina Kwas walproinowy może zmniejszać stęż enie olanzapiny w osoczu. Rufinamid 12 Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stęż enia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostro żno ść , w szczególności u dzieci, gdyż efekt ten jest większy w tej populacji. Propofol Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stęż enia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Nimodypina Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Klozapina Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń. Wpływ innych leków na sodu walproinian Leki przeciwpadaczkowe Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stęż enie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej, dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu. Felbamat Jednoczesne stosowanie felbamatu i sodu walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stęż enie kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki sodu walproinianu. Fenytoina, fenobarbital Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii. Meflochina Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasie jednoczesnej terapii sodu walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. Jednoczesne stosowanie sodu walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane. Leki silnie wiążące się z białkami krwi W wypadku jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i leków silnie wiążą cych się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stęż enia wolnego walproinianu w osoczu. Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K. Cymetydyna, erytromycyna W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasu walproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie. 13 Antybiotyki typu karbapenemu Leki te mogą powodować zmniejszenie stęż enia kwasu walproinowego we krwi poniżej stęż enia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stęż enie kwasu walproinowego we krwi (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Może zmniejszać stęż enie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej sodu walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania sodu walproinianu z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki sodu walproinianu. Inhibitory proteazy Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z sodu walproinianem, zmniejszają stęż enie sodu walproinianu w osoczu. Cholestyramina Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stęż enia sodu walproinianu w osoczu. Metamizol Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stęż enia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stęż enia walproinianu w osoczu. Metotreksat W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stęż enia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stęż enia walproinianu w osoczu. Inne interakcje Ryzyko uszkodzenia wątroby Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie kannabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg mc. oraz walproinianu 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takich jak kanabidiol i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Leki skoniugowane z piwalanem Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii. 14 Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem sodu walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią. Kwetiapina Jednoczesne stosowanie sodu walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii. Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji sodu walproinianu. Mogą zwiększać klirens sodu walproinianu, co może powadzić do zmniejszenia stęż enia sodu walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność sodu walproinianu (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć kontrolowanie stęż enia sodu walproinianu w osoczu. Natomiast sodu walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.

Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6). Rzadko: zespół mielodysplastyczny Często: niedokrwistość, trombocytopenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytemia Niezbyt często: zespół - niedostosowanego wydzielania hormonu Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.6) 18 Niezbyt często: antydiuretycznego (SIDAH ang. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenu). Często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała1 Rzadko: hiperamonemia2, otyłość Częstość nieznana: hipokarnitynemia (patrz punkty 4.3 i 4.4) Często: stan splątania, omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi Rzadko: nietypowe zachowanie3, nadaktywność psychomotoryczna3, zaburzenia uczenia się3 Bardzo często: drżenie Często: zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor)4, senność, drgawki4, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs, zawroty głowy Niezbyt często: śpiączka4, encefalopatia4, letarg4, przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilone napady drgawkowe. Rzadko: przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze, diplopia. Często: osłabienie słuchu Często: krwotok (patrz punkt 4.4 oraz 4.6) Niezbyt często: zapalenie naczyń Niezbyt często: wysięk opłucnowy (eozynofilowy) Bardzo często: nudności Często: wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja Niezbyt często: zapalenie trzustki, czasami kończące się 19 Często: dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka, biegunka5 Niezbyt często: zgonem (patrz punkt 4.4). Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4) Często: nadwrażliwość, przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów) Rzadko: martwica toksycznorozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Częstość nieznana: hiperpigmentacja Niezbyt często: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania6 Rzadko: układowy toczeń rumieniowaty, rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: nietrzymanie moczu Niezbyt często: niewydolność nerek Rzadko: mimowolne oddawanie moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek, przemijający zespół Fanconiego7 Często: nieregularne cykle miesiączkowe Niezbyt często: brak miesiączki Rzadko: niepłodność męska, zespół policystycznych jajników Niezbyt często: hipotermia, obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu Rzadko: zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawi- Częstość nieznana: nabyta anomalia Pelgera-Hueta8 20 Rzadko: dłowe wyniki testów krzepnięcia (jak wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużony czas trombinowy, wydłużony INR) (patrz punkt 4.6), niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy 1 Należy sprawdzać, czy nie następuje zwiększenie masy ciała, gdyż jest to jeden z czynników zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4). 2 Mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii (zwiększone stężenie amoniaku we krwi) bez zmian wyników laboratoryjnych testów czynności wątroby, co nie wymaga przerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, co wymaga dodatkowych badań (patrz punkty 4.3 i 4.4 Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii oraz Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). 3 Te działania niepożądane obserwowane są u dzieci i młodzieży. 4 Osłupienie (stupor) lub letarg, czasami powodujące przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarówno izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia sodu walproinianem, które zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat) lub po nagłym zwiększeniu dawki sodu walproinianu. 5 Często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia; objawy przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. 6 U pacjentów stosujących sodu walproinian w postaci o przedłużonym uwalnianiu o mocy 300 mg lub 500 mg w długoterminowej terapii. Mechanizm działania sodu walproinianu w postaci o przedłużonym uwalnianiu o mocy 300 mg lub 500 mg wpływający na metabolizm kostny nie został ustalony. 7 Mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany. 8 Zgłaszano przypadki nabytej anomalii Pelgera-Hueta u pacjentów z lub bez zespołu mielodysplastycznego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania walproinianu u dzieci i młodzieży jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, ale niektóre działania niepożądane są cięższe lub są obserwowane głównie u dzieci i młodzieży. Istnieje szczególne ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza w wieku poniżej 3 lat. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyka te zmniejszają się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i zaburzenia uczenia się są głównie obserwowane u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: 21 Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Kiedy nie stosować leku Convival Chrono: Nie należy stosować leku w przypadku: - jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną sodu walproinian lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjent ma ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, - jeśli pacjent przebył ciężkie zapalenie wątroby, zwłaszcza polekowe lub jeśli wywiad rodzinny u pacjenta świadczy o ciężkim zapaleniu wątroby, - jeśli pacjent ma porfirię (bardzo rzadką chorobę metaboliczną), - jednoczesnego stosowania z meflochiną, - jeśli u pacjenta występuje wada genetyczna powodująca zaburzenia mitochondrialne (np. pacjenci z zespołem Alpersa-Huttenlochera), - jeśli u pacjenta występują zaburzenia metaboliczne np.: zaburzenia cyklu mocznikowego, - jeśli u pacjenta występuje niedobór karnityny (bardzo rzadka choroba metaboliczna), który nie jest leczony, - zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: • jeśli pacjentka jest w ciąży, • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie należy przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Ważna wskazówka dla kobiet”). - padaczki: • jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna, • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie należy przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Ważna wskazówka dla kobiet”). Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Convival Chrono należy omówić to z lekarzem. NALEŻY NIEZWŁOCZNIE POINFORMOWAĆ LEKARZA PROWADZĄCEGO: • W razie nagłego wystąpienia następujących objawów: osłabienie, brak apetytu, senność , nawracające wymioty i bóle brzucha, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu) lub nawrotu napadów padaczkowych, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Convival Chrono może powodować ciężkie uszkodzenia wątroby kończące się niekiedy zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby. Ryzyko uszkodzenia wątroby wzrasta, jeśli lek Convival Chrono jest stosowany przez dzieci w wieku poniżej 3 lat, osoby stosujące jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe lub chorujące na inne choroby neurologiczne lub metaboliczne, oraz u osób z padaczką o ciężkim przebiegu. • W razie wystąpienia ostrych bólów brzucha należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Bardzo rzadko lek Convival Chrono może powodować ciężkie zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem. • Jeśli u pacjenta lub jego dziecka stosującego lek Convival Chrono wystąpią problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, wymioty, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi. • Niewielka liczba osób stosujących leki przeciwpadaczkowe zawierające sodu walproinian myślała o tym, aby się skrzywdzić lub zabić. Jeśli kiedykolwiek u pacjenta pojawią się takie myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. • W związku z leczeniem sodu walproinianem notowano występowanie cięż kich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z objawów, związanych z tymi cięż kimi reakcjami skórnymi, opisanych w punkcie 4, powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy omówić to z lekarzem: • Sodu walproinian nie powinien być stosowany u kobiet z padaczką planujących ciążę , poza przypadkami w których inne leczenie jest nieskuteczne lub nie jest tolerowane. Należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka przed pierwszym przepisaniem leku lub kiedy kobieta leczona sodu walproinianem planuje ciążę . Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. • Przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku siniaków lub samoistnych krwawień zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym ocena liczby płytek krwi, czasu krwawienia i testów krzepnięcia). • Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku. • Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym. • Jeśli u pacjenta podejrzewane jest jakiekolwiek zaburzenie metaboliczne, zwłaszcza wrodzone niedobory enzymów, takie jak „zaburzenia cyklu mocznikowego”, ze względu na ryzyko zwiększenia stęż enia amoniaku we krwi. • U pacjentów leczonych sodu walproinianem może wystąpić zwiększenie masy ciała. • Jeśli pacjent ma rzadkie zaburzenie zwane „niedoborem enzymu palmitoilotransferazy karnitynowej II”, ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń mięś niowych. • Nie zaleca się jednoczesnego stosowania antybiotyków z grupy karbapenemów z sodu walproinianem (patrz punkt Lek Convival Chrono a inne leki). • Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni. • Jeśli w rodzinie pacjenta występuje lub lekarz podejrzewa, że występuje wada genetyczna spowodowana przez zaburzenia mitochondrialne, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby. • Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania tego leku może nasilić się ciężkość lub częstość napadów drgawkowych. W razie nasilenia się napadów drgawkowych należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. • Jeśli u pacjenta występuje niedostateczne spożycie karnityny, znajdującej się w mięsie i produktach mlecznych, szczególnie u dzieci poniżej 10 lat, • Jeśli u pacjenta występuje niedobór karnityny i przyjmuje karnitynę. • Jeśli u pacjenta po przyjęciu sodu walproinianu kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: Lek Convival Chrono nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w leczeniu manii. Lek Convival Chrono a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie sodu walproinianu, jak również sodu walproinian może wywierać wpływ na działanie innych leków. Są to następujące leki: - leki neuroleptyczne, w tym kwetiapina, olanzapina (stosowane w leczeniu zaburzeń psychotycznych); - leki stosowane w leczeniu depresji, inhibitory MAO; - benzodiazepiny, stosowane w leczeniu bezsenności i zaburzeń lękowych; - inne leki stosowane w leczeniu padaczki, w tym fenobarbital, fenytoina, prymidon, lamotrygina, karbamazepina, felbamat, topiramat, rufinamid; - kannabidiol (stosowany w leczeniu padaczki oraz w innym wskazaniu); - niektóre leki przeciwzakaźne, które zawierają piwalan (takie jak piwampicylina, adefowiru dipiwoksyl); - metotreksat (stosowany w leczeniu raka oraz chorób zapalnych); - zydowudyna, rytonawir i lopinawir (stosowane w leczeniu infekcji wirusem HIV i w leczeniu AIDS); - meflochina (stosowana w leczeniu i zapobieganiu malarii); - salicylany (kwas acetylosalicylowy); - leki przeciwzakrzepowe; - cymetydyna (stosowana w leczeniu owrzodzenia żoł ądka); - erytromycyna, ryfampicyna; - karbapenemy (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - kolestyramina (stosowana do obniżenia stęż enia cholesterolu we krwi); - propofol (stosowany do znieczulenia ogólnego); - nimodypina; - leki zawierające estrogen (w tym niektóre środki antykoncepcyjne); - metamizol (stosowany w leczeniu bólu i gorączki); - klozapina (stosowana w leczeniu chorób psychicznych). Te leki mogą wpływać na działanie sodu walproinianu i odwrotnie. U pacjenta może być konieczne dostosowanie dawki poszczególnych leków lub zastosowanie innych leków. O tych zmianach w leczeniu lekarz poinformuje pacjenta. Lekarz udzieli również dodatkowych informacji o lekach, które podczas jednoczesnego stosowania z sodu walproinianem należy stosować z ostro żno ścią lub których należy unikać w czasie leczenia lekiem Convival Chrono. Lek Convival Chrono z jedzeniem, piciem i alkoholem Lek zaleca się podawać podczas posiłków. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia sodu walproinianem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Ważna wskazówka dla kobiet Zaburzenie afektywne dwubiegunowe • W leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie stosować leku Convival Chrono, jeśli pacjentka jest w ciąży. • W leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, pacjentka w wieku rozrodczym, nie może przyjmować leku Convival Chrono, chyba że stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Padaczka • W leczeniu padaczki nie stosować leku Convival Chrono, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna. • W leczeniu padaczki, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, nie może przyjmować leku Convival Chrono, chyba że stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Ryzyko przyjmowania sodu walproinianu w czasie ciąży (niezależnie od choroby, w leczeniu której stosuje się sodu walproinian) • Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka planuje ciążę lub jest w ciąży. • Stosowanie sodu walproinianu w czasie ciąży niesie ze sobą ryzyko. Im większa dawka, tym większe ryzyko, ale żadna dawka nie jest od niego wolna, również gdy sodu walproinian jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami na padaczkę. • Sodu walproinian może spowodować poważne wady wrodzone i wpływać na fizyczny i psychiczny rozwój dziecka po urodzeniu. Do najczęściej występujących wad wrodzonych należą : rozszczep kręgosłupa (gdy kości kręgosłupa nie są prawidłowo rozwinięte); wady rozwojowe twarzy i czaszki; wady rozwojowe serca, nerek, dróg moczowych i narządów płciowych, wady kończyn i wiele powiązanych wad rozwojowych obejmujących kilka narządów i części ciała. Wady wrodzone mogą powodować niepełnosprawność , która może być znaczna. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian notowano problemy ze słuchem lub głuchotę. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian notowano występowanie wad rozwojowych oka razem z innymi wadami wrodzonymi. Wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. • U pacjentki przyjmującej sodu walproinian podczas ciąży występuje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi wymagającymi leczenia. Sodu walproinian stosowany jest już przez wiele lat, stąd wiadomo, że w grupie dzieci matek przyjmujących sodu walproinian około 11 dzieci na 100 będzie miało wady wrodzone. Dla porównania wady takie stwierdza się u 2-3 dzieci na każde 100 urodzonych przez kobiety nie mające padaczki. • Szacuje się, że do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym, których matki przyjmowały sodu walproinian w czasie ciąży, może wykazywać problemy wczesnorozwojowe. Dzieci dotknięte chorobą mogą później zaczynać chodzić i mówić, być mniej sprawne intelektualnie niż inne dzieci, mogą mieć problemy językowe oraz kłopoty z pamięcią. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian częś ciej rozpoznaje się różne zaburzenia ze spektrum autyzmu. Niektóre dowody wskazują na występowanie u tych dzieci zwiększonego ryzyka rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD, ang. attention deficit/hyperactivity disorder ). • Przed przepisaniem tego leku, lekarz prowadzący wyjaśni pacjentce, co może zagrażać dziecku, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania sodu walproinianu. Jeśli pacjentka stosująca ten lek zdecyduje, że chce mieć dziecko, nie powinna samodzielnie przerywać stosowania leku ani antykoncepcji, dopóki nie omówi tego z lekarzem prowadzącym. • Niektóre środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne zawierające estrogen) mogą zmniejszać stężenie sodu walproinianu we krwi. Należy omówić z lekarzem metodę antykoncepcji (metodę kontroli urodzeń), która będzie najbardziej odpowiednia dla pacjentki. • Rodzice lub opiekunowie dziewczynek leczonych sodu walproinianem, powinni skontaktować się z lekarzem prowadzącym, gdy u ich dziecka wystąpi miesiączka. • Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może zmniejszyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy wszystkich ciąż . Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszało ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Należy wybrać z poniżej opisanych sytuacji, tę która odnosi się do pacjentki i zapoznać się z informacjami: • ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO BEZ STARAŃ O DZIECKO • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO • ZAJŚCIE W CIĄŻĘ PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Jeśli lek Convival Chrono przepisywany jest po raz pierwszy, lekarz prowadzący wyjaśni zagrożenia dla nienarodzonego dziecka, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę . Pacjentka w wieku rozrodczym powinna upewnić się, że przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono nieprzerwanie stosuje skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji, powinna skonsultować się z lekarzem prowadzącym lub poradnią planowania rodziny. Istotne informacje: • Przed rozpoczęciem stosowania leku Convival Chrono pacjentka powinna upewnić się, że nie jest w ciąży za pomocą testu ciążowego, którego wynik zostanie potwierdzony przez lekarza prowadzącego. • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym wła ściw ą metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję). Lekarz prowadzący udzieli pacjentce informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować do specjalisty w celu uzyskania porady na temat metod kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko powinna poinformować o tym lekarza. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO BEZ STARAŃ O DZIECKO Jeśli pacjentka kontynuuje leczenie lekiem Convival Chrono i nie planuje ciąży, musi mieć pewność , że stosuje skuteczną metodę antykoncepcji, nieprzerwanie przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji, powinna skonsultować się z lekarzem lub poradnią planowania rodziny. Istotne informacje: • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem Convival Chrono. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym antykoncepcję (metodę kontroli urodzeń). Lekarz prowadzący udzieli pacjentce informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować do specjalisty w celu uzyskania porady na temat metod kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko powinna poinformować o tym lekarza. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko, powinna najpierw umówić wizytę u lekarza prowadzącego. Nie przerywać stosowania leku Convival Chrono, ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. U dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały sodu walproinian, występuje duże ryzyko wad wrodzonych oraz problemów dotyczących rozwoju, mogących znacząco upośledzać dziecko. Lekarz prowadzący skieruje pacjentkę do specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki, aby można było odpowiednio wcześnie ocenić alternatywne mo żliwo ści leczenia. Specjalista może podjąć działania umo żliwiaj ące jak najlepszy przebieg ciąży i maksymalnie ograniczy ryzyko dla matki i nienarodzonego dziecka. Specjalista prowadzący może zdecydować o zmianie dawki leku Convival Chrono, o zamianie na inny lek, lub o przerwaniu leczenia lekiem Convival Chrono, na długo przed zajściem w ciążę – aby upewnić się, że choroba jest stabilna. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może zmniejszyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy wszystkich ciąż . Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Istotne informacje: • Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, chyba że zdecydował tak lekarz. • Nie przerywać stosowania metod kontroli urodzeń (antykoncepcji) przed rozmową z lekarzem prowadzącym oraz wspólnym wypracowaniem planu postępowania, który zapewni kontrolę stanu pacjentki oraz zmniejszy zagrożenia dla dziecka. • W pierwszej kolejności należy umówić wizytę z lekarzem prowadzącym. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem sodu walproinianu podczas ciąży. • Lekarz prowadzący spróbuje zamiany na inny lek lub przerwie leczenie lekiem Convival Chrono na długo przed zajściem w ciążę . • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. ZAJŚCIE W CIĄŻĘ PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM CONVIVAL CHRONO Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem prowadzącym, ponieważ stan zdrowia pacjentki może się pogorszyć. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący udzieli pacjentce dalszych wskazówek. U dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały sodu walproinian, występuje duże ryzyko wad wrodzonych oraz problemów dotyczących rozwoju, mogących znacząco upośledzać dziecko. Pacjentka zostanie skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub padaczki, aby ocenić alternatywne mo żliwo ści leczenia. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy lek Convival Chrono jest jedyną dostępną mo żliwo ścią leczenia w czasie ciąży, pacjentka będzie bardzo dokładnie monitorowana, zarówno pod względem leczenia choroby podstawowej, jak i rozwoju dziecka. Pacjentka i jej partner otrzymają poradę i wsparcie dotyczące ciąży narażonej na sodu walproinian. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego. Kwas foliowy może zmniejszać ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy każdej ciąży. Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem sodu walproinianem. Istotne informacje: • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna umówić pilną wizytę u lekarza prowadzącego. • Nie przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, chyba że zdecydował tak lekarz. • Pacjentka powinna się upewnić, że została skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, w celu oceny konieczności zastosowania alternatywnych metod leczenia. • Pacjentka musi uzyskać poradę na temat ryzyka stosowania leku Convival Chrono podczas ciąży, w tym jego działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) i zaburzeń rozwoju fizycznego i psychicznego u dzieci. • Pacjentka powinna się upewnić, że została skierowana do specjalisty zajmującego się monitorowaniem prenatalnym w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad rozwojowych. U noworodków matek, które stosowały lek Convival Chrono w czasie ciąży, mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia krwi, hipoglikemia, niedoczynność tarczycy a także objawy odstawienia, takie jak pobudzenie, dra żliwo ść , nadpobudliwość , drżenia mięśni, drgawki, problemy z karmieniem. Należy zapoznać się z poradnikiem dla pacjentki, otrzymanym od lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący omówi formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem i poprosi pacjentkę o jego podpisanie i zachowanie. Pacjentka otrzyma również kartę pacjenta od farmaceuty dla przypomnienia o ryzyku stosowania sodu walproinianu w ciąży. Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej Możliwe ryzyko związane z przyjmowaniem sodu walproinianu w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem dziecka Przeprowadzone badanie sugeruje możliwe ryzyko zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego (problemów z rozwojem we wczesnym dzieciństwie) u dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem. W tym badaniu takie zaburzenia miało około 5 na 100 dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem, w porównaniu z około 3 na 100 dzieci męż czyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (innymi lekami, które mogą być stosowane w leczeniu choroby występującej u pacjenta). Ryzyko u dzieci, których ojcowie przerwali leczenie sodu walproinianem co najmniej 3 miesiące (czas potrzebny do wytworzenia nowych plemników) przed poczęciem, nie jest znane. Badanie ma ograniczenia i dlatego nie jest jasne, czy sugerowane przez to badanie zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju ruchowego i psychicznego jest spowodowane przez sodu walproinian. Badanie nie było wystarczająco duże, aby pokazać, jakiego konkretnego rodzaju zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego u dzieci dotyczy to ryzyko. W ramach środków ostro żno ści lekarz omówi z pacjentem: - możliwe ryzyko u dzieci, których ojcowie byli leczeni sodu walproinianem; - konieczność rozważenia stosowania skutecznej metody kontroli urodzeń (antykoncepcji) przez pacjenta i jego partnerkę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; - konieczność konsultacji z lekarzem podczas planowania poczęcia dziecka oraz przed odstawieniem antykoncepcji; - mo żliwo ść zastosowania innych metod leczenia choroby, w zależności od indywidualnej sytuacji. Nie należy oddawać nasienia podczas przyjmowania sodu walproinianu i przez 3 miesiące po jego odstawieniu. W razie planowania potomstwa należy omówić to z lekarzem. Jeśli partnerka pacjenta zajdzie w ciążę podczas stosowania przez pacjenta sodu walproinianu w okresie 3 miesięcy przed poczęciem i pacjent będzie miał związane z tym pytania, powinien skontaktować się z lekarzem. Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Jeśli pacjent przerwie leczenie, objawy mogą się nasilić. Pacjent powinien regularnie odbywać wizyty u lekarza przepisującego lek. Podczas takiej wizyty lekarz omówi z pacjentem środki ostro żno ści związane ze stosowaniem sodu walproinianu oraz mo żliwo ść zastosowania innych metod leczenia jego choroby, w zale żno ści od indywidualnej sytuacji pacjenta. Należy zapoznać się z poradnikiem dla pacjenta otrzymanym od lekarza prowadzącego. Pacjent otrzyma również kartę pacjenta od farmaceuty dla przypomnienia o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem sodu walproinianu. Karmienie piersią Sodu walproinian jest w niewielkim stopniu wydzielany do mleka matki. Należy skonsultować z lekarzem, czy można karmić piersią podczas leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów, podczas leczenia może wystąpić senność , zwłaszcza w przypadku stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych lub w przypadku jednoczesnego stosowania benzodiazepin. Przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn pacjent powinien upewnić się, jak reaguje na leczenie. Lek Convival Chrono zawiera sód Ten lek zawiera 70 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 3,5% zalecanej maksymalnej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. 3. Jak stosować lek Convival Chrono Lek Convival Chrono należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym Leczenie lekiem Convival Chrono powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Pacjenci płci męskiej Zaleca się, aby stosowanie leku Convival Chrono było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego – patrz punkt 2 Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej. Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na stosowanie leku Convival Chrono w jednej dawce dobowej lub w 2 dawkach na dobę. Jeśli istnieją wskazania, lek Convival Chrono tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany u dzieci o masie ciała powyżej 17 kg, pod warunkiem, że dziecko jest w stanie połknąć tabletkę. Ta postać leku nie jest odpowiednia dla dzieci poniżej 6 lat (ryzyko zadławienia). Dawka dobowa leku Convival Chrono powinna być ustalana w zale żno ści od wieku i masy ciała, poza tym lekarz zawsze powinien brać pod uwagę indywidualną wra żliwo ść pacjenta na sodu walproinian. Zmiana terapii na leczenie postaciami o przedłużonym uwalnianiu (Convival Chrono). W przypadku zmiany leku w postaci konwencjonalnych tabletek na lek w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, zaleca się (zgodnie z obecnym stanem wiedzy) utrzymanie takiej samej dawki dobowej. Rozpoczynanie leczenia lekami Convival Chrono w leczeniu padaczki W razie rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Convival Chrono jako jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dawkę należy zwiększać co 2-3 dni, tak aby po tygodniu osiągnąć średnią zalecaną dawkę. W razie wprowadzania produktu leczniczego Convival Chrono u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy stopniowo zwiększać dawkę Convival Chrono, aż do osiągnięcia średniej zalecanej dawki w ciągu 2 tygodni. Następnie należy zmniejszyć dawkę pozostałych leków w stopniu zapewniającym optymalną kontrolę napadów drgawkowych lub ewentualnie zaprzestać ich stosowania. W razie konieczności dołączenia do terapii innych leków przeciwdrgawkowych, należy wprowadzać je stopniowo. Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5 do 15 mg/kg masy ciała i powinna być zwiększana stopniowo co 2-3 dni po 5 mg/kg masy ciała do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanie leczenia lekami Convival Chrono). Zwykle dawka dobowa wynosi 20 do 30 mg/kg masy ciała podawana w jednej lub w dwóch dawkach podzielonych. W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg masy ciała pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej stanu pacjenta (patrz punkt: Zachować szczególną ostro żno ść stosując lek Convival Chrono). Dzieci powyżej 17 kg masy ciała Przeciętna dawka to 30 mg/kg masy ciała na dobę. Dorośli Przeciętna dawka to 20 do 30 mg/kg masy ciała na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie powinno być uzależnione od stopnia kontroli napadów drgawkowych. Mania Dorośli: Dawkę dobową powinien określić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Dawka początkowa: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Średnia dawka dobowa: Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 mg do 2000 mg. Czas trwania leczenia Lek należy stosować tak długo, jak zaleca lekarz. W przypadku wrażenia, że działanie leku Convival Chrono jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Lekarz może zadecydować o konieczności modyfikacji dawki u pacjenta. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Convival Chrono Objawy cięż kiego przedawkowania pochodnymi kwasu walproinowego to: śpiączka, osłabienie napięcia mięś niowego i odruchów ści ęgnistych, zwężenie źrenic, zaburzenia oddychania; może też wystąpić kwasica metaboliczna, obniżenie ciśnienia tętniczego i ostra niewydolność układu krąż enia. Pojawiać się mogą również inne objawy, opisywano m.in. napady drgawkowe w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Obecność sodu w postaciach farmaceutycznych sodu walproinianu może prowadzić do zwiększenia stęż enia sodu we krwi w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Leczenie szpitalne w przypadku zatrucia powinno obejmować: płukanie żoł ądka (do 10-12 godzin od zażycia leku), stałe nadzorowanie czynności układu krąż enia i oddychania. W najcięższych przypadkach konieczna może się okazać hemodializa lub nawet transfuzja wymienna. Pominięcie zastosowania leku Convival Chrono W razie opuszczenia jednej dawki leku należy przyjąć ją najszybciej jak jest to możliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy zbli ża się pora kolejnej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek leku jednocześnie lub w krótkim odstępie czasu. W razie wątpliwości należy poradzić się lekarza. Przerwanie stosowania leku Convival Chrono Bez porozumienia z lekarzem nie należy przerywać leczenia lekiem Convival Chrono, ani zmieniać dawki leku. W przypadku przerwania leczenia bez konsultacji z lekarzem stan pacjenta może się pogorszyć. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek Convival Chrono może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Pacjenci jednak mogą wymagać odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia niektórych działań niepo żą danych. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepo żą danych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ pacjent może pilnie potrzebować pomocy medycznej: − Śpiączka, encefalopatia (uszkodzenia mózgu), letarg (stan bezwładu i braku reakcji na bodźce), zmiany w zachowaniu związane lub nie, z większą częstością napadów padaczkowych lub ich cięższym przebiegiem, zwłaszcza w wypadku jednoczesnego stosowania fenobarbitalu lub podczas nagłego zwiększenia dawki leku Convival Chrono − Splątanie, osłabienie, zawroty głowy, nudności, wymioty, które mogą być spowodowane obniżonym stężeniem sodu we krwi lub stanem zwanym „SIADH” (SIADH, ang. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH) lub zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego − Problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, połączone z wymiotami. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi (hiperamonemia) − Wzrost liczby i nasilenia drgawek − Skrajne zmęczenie, osłabienie, brak apetytu, senność , nawracające wymioty i bóle brzucha, silny ból nadbrzusza, nudności, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu), obrzęk nóg lub zwiększenie częstości napadów padaczkowych, lub ogólne złe samopoczucie – objawy te mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby lub trzustki − Reakcje alergiczne, które mogą objawiać się jako: o Pęcherze z odwarstwieniem się skóry (powstawanie pęcherzy, łuszczenie się lub krwawienie z różnych części ciała w tym na wargach, oczach, w jamie ustnej, nosie, narządach płciowych, dłoniach lub stopach) z wysypką lub bez, czasami z objawami grypopodobnymi, takimi jak gorączka, dreszcze lub ból mięśni – mogą to być objawy stanów określanych jako „martwica toksyczno-rozpływna naskórka” lub „zespół Stevensa-Johnsona” o Wysypka skórna lub zmiany skórne z różowym/czerwonym pierścieniem i bladym środkiem, który może być swędzący, łuszczący się lub wypełniony płynem. Wysypka może pojawić się zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp. Mogą to być objawy choroby o nazwie „rumień wielopostaciowy” o Opuchlizna wywołana alergią z bolesnymi, swędzącymi obrzękami (najczęściej wokół oczu, warg, gardła, a czasami dłoni i stóp) – mogą to być objawy „obrzęku naczynioruchowego” o Zespół z wysypką skórną, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych i możliwym uszkodzeniem innych narządów – mogą to być objawy stanu o nazwie „DRESS” lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi − Zaburzenia krzepnięcia krwi potwierdzone w badaniach, które mogą powodować samoistne siniaki i krwawienia − Znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub niewydolność szpiku kostnego (zespół mielodysplastyczny) wykazane w badaniach krwi, czasami objawiające się gorączką i trudnościami w oddychaniu − Niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała − Ból stawów, gorączka, zmęczenie, wysypka. Mogą to być objawy tocznia rumieniowatego układowego − Drżenia, zaburzenia chodu, sztywność mięśni, zaburzenie koordynacji ruchów ciała (parkinsonizm, zaburzenia pozapiramidowe, ataksja) − Ból i osłabienie mięśni (rabdomioliza – rozpad mięśni prąż kowanych) − Trudności w oddychaniu, ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej (zwłaszcza podczas wdechu), duszność i suchy kaszel z powodu gromadzenia się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy) − Choroba nerek (niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek), która może objawiać się zmniejszonym wydalaniem moczu Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepo żą danych nasili się lub utrzymuje dłużej niż przez kilka dni, należy o tym powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie; może być konieczne wdrożenie leczenia. Działania niepo żą dane przedstawiono zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: Bardzo często (mogą wystąpić częś ciej niż u 1 na 10 pacjentów): − drżenie − nudności Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): − niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia i powstawania siniaków) − osłupienie (stupor), senność , drgawki, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs (szybkie, niekontrolowane ruchy gałek ocznych), zawroty głowy − osłabienie słuchu − wymioty, bóle żoł ądka, biegunka (częsta u niektórych pacjentów na początku leczenia) przemijająca zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia − nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie jamy ustnej − przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i ło żyska paznokcia − zwiększenie masy ciała, które należy obserwować, gdyż wiąże się z zespołem policystycznych jajników − nieregularne cykle miesiączkowe − stan splątania (dezorientacja), omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi − nietrzymanie moczu Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): − leukopenia (znaczne zmniejszenie liczby leukocytów we krwi), pancytopenia (znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi, co może powodować osłabienie, łatwe powstawanie siniaków lub sprzyjać zakażeniom) − uczucie mrowienia i drętwienia dłoni lub stóp − wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów) − zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz o złamania u pacjentów długotrwale stosujących Convival Chrono − hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) podwyższone stęż enie androgenu) − zapalenie naczyń − obniżona temperatura ciała, obrzęki stóp i nóg o umiarkowanym nasileniu − brak miesiączki Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): − niedokrwistość makrocytowa (mała liczba czerwonych ciałek we krwi), makrocytemia (nieprawidłowe zwiększenie rozmiaru krwinek czerwonych) − niedobór biotyny/niedobór biotynidazy − oddawanie dużej ilości moczu i uczucie pragnienia (zespół Fanconiego) − mimowolne oddawanie moczu (moczenie nocne) − otyłość − niepłodność męska jest zazwyczaj przemijająca po przerwaniu leczenia i może być przemijająca po zmniejszeniu dawki. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem − zespół policystycznych jajników − nietypowe zachowanie, nadaktywność psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się (obserwowane u dzieci i młodzieży) − przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze, − podwójne widzenie Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − zaburzenia wrodzone oraz choroby rodzinne i (lub) genetyczne − zmniejszenie stęż enia karnityny (widoczne w badaniach krwi i mięśni) − ciemniejsze obszary skóry i błon śluzowych (hiperpigmentacja) Dodatkowe działania niepo żą dane u dzieci Niektóre działania niepo żą dane sodu walproinianu występują częś ciej lub mają cięższy przebiegu dzieci niż u osób dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się. Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Convival Chrono Brak szczególnych środków ostro żno ści dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego Należy szczelnie zamknąć pojemnik po każdym użyciu. Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Convival Chrono po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na opakowaniu po: EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii zamieszczono na opakowaniu po: Lot. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Convival Chrono Substancją czynną leku jest sodu walproinian (Natrii valproas). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze Rdzeń tabletki Kwas cytrynowy jednowodny Etyloceluloza Amonu metakrylanu kopolimer (typu B) 1 Talk Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian Otoczka Amonu metakrylanu kopolimer (typu A) 1 Amonu metakrylanu kopolimer (typu B) 1 Talk Karmeloza sodowa Tytanu dwutlenek (E 171) Trietylu cytrynian Wanilina 1 zawiera kwas sorbinowy Jak wygląda lek Convival Chrono i co zawiera opakowanie Białe lub białawe, owalne tabletki o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału i wytłoczonym napisem CC5 po jednej stronie. Tabletkę można podzieli ć na dwie równe dawki. Wielkość opakowań 50 tabletek 100 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: Inne źródła informacji Szczegółowa i aktualna informacja o tym leku jest dostępna po zeskanowaniu za pomocą smartfona kodu QR znajdującego się na ulotce. Ta sama informacja jest także dostępna na stronie internetowej: www.walproiniany.pl {kodQR}

Produkt leczniczy Convival Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: • Nadwra żliwo ść na sodu walproinian lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. • U pacjentów z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjentów z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby. • Porfiria. • Jednoczesne stosowanie z meflochiną. 4 • U pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa- Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4). • U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4). • U pacjentów z niewyrównanym pierwotnym układowym niedoborem karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). • Leczenie padaczki: - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 4.6); - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6). • Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: - w ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6); - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8) lub przedawkowania. Specjalne ostrzeżenia Ciężkie uszkodzenie wątroby Zgłaszano przypadki cięż kiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz punkty 4.3 i 4.4) lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych. Objawy Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka: - niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność , czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha; - nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone. Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby. Rozpoznanie Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie konieczności, należy wznowić monitorowanie 5 czynności wątroby (patrz także punkt 4.5 Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kanabidiol). Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stęż enia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stęż enia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz - patrz: Środki ostro żno ści dotyczące stosowania ), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również produktami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemian metabolicznych). Zapalenie trzustki Bardzo rzadko zgłaszano przypadki cięż kiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu. Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają mo żliwo ści, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Karbapenemy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyja śnion ą encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję mó żdżkow ą, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3). Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii i Ciężkie uszkodzenie wątroby). Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne 6 objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną (patrz punkt 4.4 Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej oraz Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii), pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe. Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii. Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewy ższaj ą ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny. Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny. Patrz także punkty 4.5, 4.8 i 4.9. Nasilone napady drgawkowe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Ciężkie skórne działania niepo żą dane i obrzęk naczynioruchowy W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie cięż kich skórnych działań niepo żą danych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), takich jak zespół Stevensa- Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Środki ostro żno ści dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz: Specjalne ostrzeżenia ). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych. 7 U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz: punkt 4.4 Zaburzenia czynności wątroby i także punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz także punkt 4.5). Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8). U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia ) i ryzyko wystąpienia krwawienia. U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stęż enia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać. Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stęż enia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki. U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpi ączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać badania metaboliczne, zwłaszcza stęż enie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku. Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania. U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o mo żliwo ści wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania. Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem. Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni. Program zapobiegania ciąży Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy Convival Chrono jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: Leczenie padaczki 8 - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego - w ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Warunki programu zapobiegania ciąży: Lekarz przepisujący musi zapewnić, że • w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono mo żliwo ści terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; • u każdej pacjentki oceniono mo żliwo ść zajścia w ciążę ; • pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; • pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciąż owych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; • pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (dalsze szczegóły patrz podpunkt o zapobieganiu ciąży w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; • pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego; • pacjentka rozumie konieczność konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę , aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem dziecka oraz przed przerwaniem antykoncepcji; • pacjentka rozumie konieczność niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; • pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; • pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostro żno ści związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dziewczęta • Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek zrozumieli konieczność kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi miesiączka. • Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła miesiączka, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym. • U pacjentek, u których wystąpiła miesiączka, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać konieczność dalszej terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. 9 Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę . Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom tym należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży. Jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Produkty lecznicze zawierające estrogen Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu (patrz punkt 4.5). Specjalista przepisujący produkt powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub monitorowanie nastroju) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen. Natomiast walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść . Planowanie ciąży W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę , specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem dziecka i przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie (patrz punkt 4.6). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. Podczas stosowania we wskazaniu: zaburzenie afektywne dwubiegunowe: jeśli kobieta planuje zajście w ciążę , musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem dziecka oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę , musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne mo żliwo ści. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w postepowaniu w przypadku wad wrodzonych po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży (patrz punkt 4.6). 10 Farmaceuta musi upewnić się, że: • przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której treść rozumie; • pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowania ciąży lub jej podejrzewania. Materiały edukacyjne Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom uniknąć narażenia na walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkre ślaj ące ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem u specjalisty . Stosowanie u pacjentów płci męskiej Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD, ang. neurodevelopmental disorders ) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem dziecka, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez męż czyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (patrz punkt 4.6). W ramach środków ostro żno ści lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych męż czyzn o tym możliwym ryzyku (patrz punkt 4.6) i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować męż czyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne mo żliwo ści leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 70 mg sodu w jednej tabletce, co stanowi odpowiednik 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki pokarmowej sodu dla osoby dorosłej wynoszącej 2 g sodu.

Wpływ walproinianu na inne leki Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny Walproinian może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zale żno ści od obrazu klinicznego. Lit 11 Walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Fenobarbital Walproinian zwiększa stęż enie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania metabolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie walproinian i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu. Prymidon Walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepo żą danych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego. Fenytoina Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stęż enia całkowitego fenytoiny w osoczu. Ponadto walproinian zwiększa stęż enie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stęż enia fenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej. Karbamazepina Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i karbamazepiny, ponieważ walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia, i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne. Lamotrygina Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal dwukrotnie. To działanie sodu walproinianu prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia cięż kiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy). Zydowudyna Walproinian może powodować zwiększenie stęż enia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności. Felbamat Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%. Olanzapina Kwas walproinowy może zmniejszać stęż enie olanzapiny w osoczu. Rufinamid Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stęż enia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostro żno ść , w szczególności u dzieci, gdyż efekt ten jest większy w tej populacji. Propofol 12 Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stęż enia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Nimodypina Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Klozapina Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń. Wpływ innych leków na walproinian Leki przeciwpadaczkowe Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stęż enie walproinianu w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej, dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu. Felbamat Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stęż enie kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu. Fenytoina, fenobarbital Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii. Meflochina Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasie jednoczesnej terapii walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. Jednoczesne stosowanie walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane. Leki silnie wiążące się z białkami krwi W wypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążą cych się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stęż enia wolnego walproinianu w osoczu. Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K. Cymetydyna, erytromycyna W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasu walproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie. Antybiotyki typu karbapenemu Leki te mogą powodować zmniejszenie stęż enia kwasu walproinowego we krwi poniżej stęż enia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stęż enie kwasu walproinowego we krwi (patrz punkt 4.4). 13 Ryfampicyna Może zmniejszać stęż enie walproinianu we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu. Inhibitory proteazy Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem, zmniejszają stęż enie walproinianu w osoczu. Cholestyramina Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stęż enia walproinianu w osoczu. Metamizol Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stęż enia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stęż enia walproinianu w osoczu. Metotreksat W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stęż enia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stęż enia walproinianu w osoczu. Inne interakcje Ryzyko uszkodzenia wątroby Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie kannabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg mc. oraz walproinianu 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takich jak kanabidiol i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Leki skoniugowane z piwalanem Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii. Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią. Kwetiapina 14 Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii. Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji walproinianu. Mogą zwiększać klirens walproinianu, co może powadzić do zmniejszenia stęż enia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć kontrolowanie stęż enia walproinianu w osoczu. Natomiast walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.

Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6). Rzadko: zespół mielodysplastyczny Często: niedokrwistość, trombocytopenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytemia Niezbyt często: zespół - niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIDAH ang. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hiperandroge- Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.6) 18 Niezbyt często: nizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenu). Często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała1 Rzadko: hiperamonemia2, otyłość Częstość nieznana: hipokarnitynemia (patrz punkty 4.3 i 4.4) Często: stan splątania, omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi Rzadko: nietypowe zachowanie3, nadaktywność psychomotoryczna3, zaburzenia uczenia się3 Bardzo często: drżenie Często: zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor)4, senność, drgawki4, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs, zawroty głowy Niezbyt często: śpiączka4, encefalopatia4, letarg4, przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilone napady drgawkowe. Rzadko: przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze, diplopia. Często: osłabienie słuchu Często: krwotok (patrz punkt 4.4 oraz 4.6) Niezbyt często: zapalenie naczyń Niezbyt często: wysięk opłucnowy (eozynofilowy) Bardzo często: nudności Często: wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka, biegunka5 Niezbyt często: zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). 19 Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4) Często: nadwrażliwość, przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów) Rzadko: martwica toksycznorozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Częstość nieznana: hiperpigmentacja Niezbyt często: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania6 Rzadko: układowy toczeń rumieniowaty, rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: nietrzymanie moczu Niezbyt często: niewydolność nerek Rzadko: mimowolne oddawanie moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek, przemijający zespół Fanconiego7 Często: nieregularne cykle miesiączkowe Niezbyt często: brak miesiączki Rzadko: niepłodność męska, zespół policystycznych jajników Niezbyt często: hipotermia, obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu Rzadko: zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawidłowe wyniki testów krzepnięcia (jak wydłużony czas protrombinowy, wydłu- Częstość nieznana: nabyta anomalia Pelgera-Hueta8 20 Rzadko: żony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużony czas trombinowy, wydłużony INR) (patrz punkt 4.6), niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy 1 Należy sprawdzać, czy nie następuje zwiększenie masy ciała, gdyż jest to jeden z czynników zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4). 2 Mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii (zwiększone stężenie amoniaku we krwi) bez zmian wyników laboratoryjnych testów czynności wątroby, co nie wymaga przerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, co wymaga dodatkowych badań (patrz punkty 4.3 i 4.4 Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii oraz Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii). 3 Te działania niepożądane obserwowane są u dzieci i młodzieży. 4 Osłupienie (stupor) lub letarg, czasami powodujące przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarówno izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia walproinianem sodu, które zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat) lub po nagłym zwiększeniu walproinianu sodu. 5 Często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia; objawy przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. 6 U pacjentów stosujących walproinian sodu w postaci o przedłużonym uwalnianiu o mocy 300 mg lub 500 mg w długoterminowej terapii. Mechanizm działania walproinianu w postaci o przedłużonym uwalnianiu o mocy 300 mg lub 500 mg wpływający na metabolizm kostny nie został ustalony. 7 Mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany. 8 Zgłaszano przypadki nabytej anomalii Pelgera-Hueta u pacjentów z lub bez zespołu mielodysplastycznego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania walproinianu u dzieci i młodzieży jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, ale niektóre działania niepożądane są cięższe lub są obserwowane głównie u dzieci i młodzieży. Istnieje szczególne ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza w wieku poniżej 3 lat. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyka te zmniejszają się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i zaburzenia uczenia się są głównie obserwowane u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 21 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.