Bopaho
Dane pochodzą z oficjalnych ulotek i ChPL. Zostały wyodrębnione automatycznie (częściowo z użyciem AI), więc treści mogą być niepełne, przybliżone lub błędne. Wiążący jest zawsze oryginalny dokument. Brak informacji w serwisie nie oznacza, że jej nie ma. To nie jest porada medyczna, ranking ani polecenie leku: o wyborze i dawkowaniu decyduje lekarz lub farmaceuta. Nie odstawiaj leków na własną rękę. W razie nagłego, ciężkiego objawu dzwoń pod 112.
- Podmiot odpowiedzialny
- Zentiva, k.s.
- Substancje czynne
- Bosentanum: 62,5 mg, 125 mg
- Stan bazy na dzień
- 2026-10-22
Dostępne moce i opakowania · 2 pozycje
| Nazwa | Postać | Opakowania | Dostępność |
|---|---|---|---|
| Bopaho 62,5 mg | Tabletki powlekane | 56 tabl., 112 tabl. | na receptę (Rx) |
| Bopaho 125 mg | Tabletki powlekane | 56 tabl., 112 tabl. | na receptę (Rx) |
Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 6 leków
Ta sama substancja, moc i postać; kolejność alfabetyczna według nazwy, potem podmiotu, to nie jest ranking. Zamiennik nie oznacza, że lek można zmienić bez konsultacji: decyzję podejmuje lekarz lub farmaceuta.
Bosentanum 62,5 mg (tabletki powlekane) · 2 leki
Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 1 lek
Wspólna lista dla wszystkich mocy na tej stronie (kolejność alfabetyczna według nazwy, to nie jest ranking); produkty o tej samej mocy i grupie postaci są wymienione przy odpowiedniej mocy powyżej.
| Nazwa | Postać | Substancja | Podmiot odpowiedzialny |
|---|---|---|---|
| Tracleer | Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej | Bosentanum 32 mg | Janssen-Cilag International N.V. |
Wskazania (wg ChPL 4.1)
-
Nadciśnienie płucne wskazanie z ChPL
źródło: „Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi zakwalifikowanymi jako III klasa czynnościowa według WHO.” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi zakwalifikowanymi jako III klasa czynnościowa według WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym …” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi zakwalifikowanymi jako III klasa czynnościowa według WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: wtórnym tętniczym …” · ChPL, pkt 4.1
Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2).
- Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (patrz punkt 4.4).
- Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5).
- Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
Dokumenty: wspólne dla wszystkich mocy
Dotyczy wszystkich mocy: te bloki mają dla każdej mocy ten sam zapis w dokumentach, więc są pokazane raz. Linki do plików ulotki i ChPL każdej mocy są w tabeli „Dostępne moce i opakowania”.
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dorośli
„Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie produktem Bopaho należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem Bopaho po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Bopaho 62,5 mg nie jest dostępny.”- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie)
Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości dawkowania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie)
Dorośli
„Dorośli Stosowanie produktu leczniczego Bopaho należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem leczniczym Bopaho po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Bopaho 62,5 mg nie jest dostępny. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.” - Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bopaho u dzieci z tym schorzeniem.”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby Bopaho jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).” - Zaburzenia czynności nerek: „Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (punkt patrz 5.2).” źródło: ChPL, pkt 4.2
- Pacjenci w podeszłym wieku: „Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność - patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bozentanu u kobiet w ciąży. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest jeszcze znane. Bopaho jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku ludzkim. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu bozentanu na niemowlę karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem Bopaho.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u 6 z 24 pacjentów (25%) po 6 miesiącach leczenia bozentanem wykazano zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu.” źródło: ChPL, pkt 4.2
Bosentanum 62,5 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Termin ważności
- 2 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Rdzeń tabletki; Skrobia kukurydziana; Powidon (K-30); Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A); Skrobia żelowana, kukurydziana; Glicerolu dibehenian; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki
- Opadry II 85F230061 Orange zawierający: Alkohol poliwinylowy; Tytanu dwutlenek (E 171); Makrogol 3350; Talk; Żelaza tlenek żółty (E172); Żelaza tlenek czerwony (E172)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: w składzie (Opadry II 85F230061 Orange zawierający)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- owalny
Bopaho, 125 mg: owalne, dwuwypukłe, jasnopomarańczowe tabletki powlekane, o długości około 11,1 mm i szerokości około 5,1 mm. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- owalny
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu leczniczego Bopaho na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Bopaho może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
48 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; Obrzęk; zatrzymanie płynów w organizmie
- często: Niedokrwistość; Reakcje nadwrażliwości; zapalenie skóry; świąd; wysypka; Omdlenia; Kołatania serca; Nagłe zaczerwienienie; niedociśnienie; Przekrwienie błony śluzowej nosa; Choroba refluksowa przełyku; biegunka; Rumień
- niezbyt często: Małopłytkowość; neutropenia; leukopenia; Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką
- rzadko: Anafilaksja; obrzęk naczynioruchowy; Marskość wątroby; niewydolność wątroby; autoimmunologiczne zapalenie wątroby; marskości wątroby; niewydolności wątroby
- częstość nieznana: Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych; Nieostre widzenie
- częstość niepodana w tekście: ból głowy; obrzęki (lub) zatrzymanie płynów; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; zmniejszenie stężenia hemoglobiny; nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; zakażenia; zakażenia górnych dróg oddechowych; nadciśnienie płucne (tętnicze); zapalenie jamy nosowo-gardłowej; gorączka; wymioty; zapalenie oskrzeli; ból brzucha; nieprawidłowości dotyczące wątroby; niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny; uogólniony obrzęk
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bopaho
Kiedy nie przyjmować leku Bopaho:
- jeśli pacjent ma uczulenie na bozentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
- jeśli pacjent ma problemy z wątrobą (należy zwrócić się do lekarza prowadzącego),
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, ponieważ nie stosuje skutecznych metod
antykoncepcji; należy zapoznać się z informacjami podanymi w punktach „Środki antykoncepcyjne”
i „Lek Bopaho a inne leki”,
- jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę A (lek stosowany po przeszczepie narządów lub w leczeniu
łuszczycy).
Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta, powinien on poinformować o tym lekarza
prowadzącego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lekarz zleci wykonanie następujących badań przed rozpoczęciem leczenia:
- badanie krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby,
- badanie krwi w celu wykluczenia niedokrwistości (małego stężenia hemoglobiny),
- test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym.
U niektórych pacjentów przyjmujących Bopaho stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby oraz niedokrwistość (małe stężenie hemoglobiny).
Badania, które lekarz przeprowadzi w trakcie leczenia
W czasie leczenia Bopaho, lekarz prowadzący będzie regularnie zlecał wykonywanie badań krwi w celu
kontrolowania zmian czynności wątroby i stężenia hemoglobiny.
Opis wszystkich badań znajduje się także w karcie Ostrzeżeń Dla Pacjenta (wewnątrz opakowania leku
Bopaho). Ważne jest, aby regularnie wykonywać badania krwi podczas przyjmowania leku Bopaho.
Proponuje się, aby pacjent zapisywał datę ostatniego, a także następnego badania krwi (zgodnie
z harmonogramem wyznaczonym przez lekarza prowadzącego) na Karcie Ostrzeżeń Dla Pacjenta,
co zapobiegnie przeoczeniu.
Badania krwi określające czynność wątroby
W okresie leczenia Bopaho badania będą wykonywane raz w miesiącu. Po zwiększeniu dawki należy
wykonać dodatkowe badanie po 2 tygodniach.
Badania krwi w celu wykluczenia niedokrwistości
Takie badania będą wykonywane raz w miesiącu przez pierwsze 4 miesiące leczenia, a następnie
co 3 miesiące, ponieważ u pacjentów przyjmujących Bopaho może wystąpić niedokrwistość.
W przypadku nieprawidłowych wyników, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki
lub zaprzestaniu leczenia lekiem Bopaho i wykonaniu dodatkowych badań w celu wyjaśnienia przyczyny.
Dzieci i młodzież
Lek Bopaho nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z twardziną układową i występującym owrzodzeniem
palców. Patrz również punkt 3. „Jak stosować lek Bopaho”.
Lek Bopaho a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty , a także o lekach, które pacjent
planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- Cyklosporyny A (lek stosowany po przeszczepie lub w leczeniu łuszczycy), którego nie wolno
stosować jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Sirolimusu lub takrolimusu, leków stosowanych po przeszczepach, ponieważ nie są zalecane do
stosowania jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Glibenklamidu (lek dla chorych na cukrzycę), ryfampicyny (lek przeciwko gruźlicy), flukonazolu
(lek przeciwgrzybiczy), ketokonazolu (lek stosowany w leczeniu zespołu Cushinga) oraz newirapiny
(lek przeciwko HIV), ponieważ te leki nie są zalecane do stosowania razem z lekiem Bopaho.
- Innych leków do leczenia zakażenia HIV, które mogą wymagać specjalnego monitorowania w razie
stosowania jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które są nieskuteczne jako jedyna metoda antykoncepcji
podczas stosowania leku Bopaho. Wewnątrz opakowania tabletek Bopaho znajduje się Karta
Ostrzeżeń Dla Pacjenta, z którą należy uważnie się zapoznać. Lekarz prowadzący i (lub) lekarz
ginekolog określą metodę antykoncepcji najodpowiedniejszą dla pacjentki.
- Innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia płucnego: syldenafil i tadalafil.
- Warfaryny (lek przeciwzakrzepowy).
- Symwastatyny (lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii).
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Bopaho.
Kobiety w wieku rozrodczym
Leku Bopaho NIE powinna przyjmować pacjentka w ciąży lub planująca zajście w ciążę.
Testy ciążowe
Bopaho może być szkodliwy dla płodów poczętych przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia. Jeśli
pacjentka może zajść w ciążę, lekarz poprosi o wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem
przyjmowania leku Bopaho, a także o jego regularne wykonywanie w trakcie leczenia.
Środki antykoncepcyjne
Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas
przyjmowania Bopaho. Lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog udzieli porady dotyczącej stosowania
skutecznych metod antykoncepcji w czasie przyjmowania Bopaho. Ponieważ Bopaho może spowodować
nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. doustnych, we wstrzyknięciach,
implantów lub plastrów przezskórnych), nie można polegać wyłącznie na tej metodzie antykoncepcji.
Z tego powodu w przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować
również metodę barierową (np. prezerwatywa dla kobiet, wkładka, gąbka antykoncepcyjna lub partner
pacjentki musi również używać prezerwatywy).
Wewnątrz opakowania tabletek Bopaho znajduje się Karta Ostrzeżeń Dla Pacjenta. Należy ją wypełnić i
zabrać ze sobą na następną wizytę, aby lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog mógł ocenić, czy
konieczne są dodatkowe lub inne skuteczne metody antykoncepcji. W czasie przyjmowania Bopaho
zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych u kobiet w wieku rozrodczym.
Pacjentka musi natychmiast poinformować lekarza jeśli zajdzie w ciążę w trakcie stosowania Bopaho, lub
jeśli planuje ciążę w najbliższej przyszłości.
Karmienie piersią
Lek Bopaho przenika do mleka matki. Po przepisaniu leku Bopaho zaleca się przerwanie karmienia
piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek Bopaho obecny w mleku matki może zaszkodzić dziecku. Należy
porozmawiać o tym z lekarzem.
Płodność
Jeśli pacjent płci męskiej przyjmuje lek Bopaho możliwe jest, że lek ten zmniejszy liczbę plemników
w nasieniu. Nie można wykluczyć, że może to wpłynąć na zdolność do spłodzenia dziecka. Jeżeli pacjent
ma jakiekolwiek pytania lub obawy dotyczące tej kwestii, należy zwrócić się do lekarza.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Bopaho nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jednakże lek Bopaho może spowodować niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi), co może wywołać
zawroty głowy, mieć wpływ na widzenie i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. W związku z tym, jeżeli w czasie przyjmowania leku Bopaho występują zawroty głowy lub
nieostre widzenie, nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.
Lek Bopaho zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najcięższe działania niepożądane leku Bopaho to:
- Nieprawidłowa czynność wątroby , która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów.
- Niedokrwistość (mała liczba krwinek), która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów.
W niedokrwistości może niekiedy być konieczna transfuzja krwi.
Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem Bopaho
(patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami lekarza.
Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są:
• nudności (zbieranie się na wymioty),
• wymioty,
• gorączka (wysoka temperatura),
• ból brzucha (żołądka),
• żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
• ciemny kolor moczu,
• swędzenie skóry,
• ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie),
• objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka).
Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym
lekarza.
Inne działania niepożądane
Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Ból głowy
- Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymania płynów w organizmie)
Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry
- Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka)
- Choroba refluksowa przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego)
- Biegunka
- Utrata przytomności (omdlenia)
- Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
- Niskie ciśnienie krwi
- Niedrożność nosa
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- Trombocytopenia (mała liczba płytek krwi)
- Neutropenia/leukopenia (mała liczba białych krwinek)
- Podwyższone wyniki badań czynności wątroby związane z zapaleniem wątroby, w tym możliwe
zaostrzenie występującego zapalenia wątroby i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek oczu)
Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
- Anafilaksja (ogólna reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w
okolicach oczu, ust, języka lub gardła)
- Marskość (zwłóknienie) wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby),
autoimmunologiczne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby spowodowane atakiem komórek
odpornościowych organizmu na komórki wątroby), które może wystąpić nawet po kilku
miesiącach do kilku lat od rozpoczęcia leczenia.
Zgłaszano także nieostre widzenie o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych lekiem Bopaho są takie same, jak u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.
Tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji
Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2).
− Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej
granicy normy (patrz punkt 4.4).
− Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5).
− Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).
− Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz
punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Dotychczas nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym.
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które
jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).
Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem
płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.
Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe
ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mm Hg.
Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bopaho na gojenie się istniejących owrzodzeń
na opuszkach palców.
Czynność wątroby
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej
i alaninowej [AspAT i (lub) AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany
aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia,
ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności
może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych
z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie
związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu
w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub
mechanizm immunologiczny. Zgłaszano rzadkie przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z
okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może
także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z produktami leczniczymi będącymi
inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A
(patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu
leczniczego Bopaho, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo,
aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.
Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT
Aktywność AlAT
i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji
> 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku
potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta
o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bopaho, możliwie przy
zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bopaho
(patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie
leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 5 i ≤ 8 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku
potwierdzenia, przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia
produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 8 × GGN Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia
produktem Bopaho.
W przypadku wystąpienia klinicznych objawów uszkodzenia wątroby lub autoimmunologicznego
zapalenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub
przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawów, bóle mięśni, gorączka), należy przerwać
leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho.
Ponowne rozpoczęcie leczenia
Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści
leczenia produktem Bopaho przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz
znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne
rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2.
Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia,
potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami.
GGN = Górna granica normy
Stężenie hemoglobiny
Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny
(patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie
stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po
pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem
leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi
istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić wykonanie
badań w celu określenia przyczyny oraz konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie
po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające
przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).
Kobiety w wieku rozrodczym
Z uwagi na to, że bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
oraz biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działanie
teratogenne obserwowane u zwierząt:
− Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym,
jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego
przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.
− Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną
podczas leczenia produktem Bopaho.
− Zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia, umożliwiającego
wczesne wykrycie ciąży.
Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6.
Choroba żylno-okluzyjna płuc
Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia
krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie
wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych bozentanem, należy rozważyć
możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano chorobę
żylno-okluzyjną płuc.
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory
Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi
zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz
807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez
1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). W badaniu tym
wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca,
w okresie pierwszych 4 – 8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów
w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem
stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie
stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani
różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego
względu, zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów
w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie chorują na ciężką
niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia
lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. U pacjentów
z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem stosowania produktu Bopaho należy
rozważyć wdrożenie leczenia lekami moczopędnymi.
Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bozentanu u pacjentów z tętniczym
nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonych przeciwretrowirusowymi
produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie dotyczące interakcji bozentanu
i lopinawiru+rytonawiru prowadzone u zdrowych pacjentów, wykazało zwiększenie stężenia bozentanu
w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt
4.5). Rozpoczynając leczenie produktem Bopaho u pacjentów wymagających podawania inhibitorów
proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy uważnie obserwować ich tolerancję na produkt leczniczy
Bopaho, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania
czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności
oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi
produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji związanych z indukującym
wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogą wpływać na
skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również uważnie obserwować pod
kątem zakażenia wirusem HIV.
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)
Badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w eksploratoryjnym,
niekontrolowanym, 12 tygodniowym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym
występującym w przebiegu ciężkiej POChP (stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano
zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem
niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Bopaho i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bopaho z glibenklamidem, flukonazolem
i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5.
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z inhibitorem CYP3A4,
jak również inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane z badań
in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu stężenia w osoczu substancji
metabolizowanych przez te izoenzymy zmniejszą się podczas jednoczesnego stosowania produktu
leczniczego Bopaho. Należy wziąć pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności produktów
leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania
dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Bopaho.
Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może
zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie
bozentanu nie został dotychczas zbadany. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie te produkty
lecznicze.
Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4
Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu
CYP3A4, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Z tego samego powodu, nie zaleca się
jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 (takiego jak: ketokonazol, itrakonazol lub
rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem leczniczym Bopaho.
Cyklosporyna A
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bopaho i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu produktów powodowało, że początkowe
najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego
bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3 do 4-krotnie większe niż podczas
stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez
cyklosporynę wychwytu bozentanu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach. Stężenie
cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej
spowodowane indukcją CYP3A4 przez bozentan.
Takrolimus, syrolimus
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu
i bozentanu u ludzi, ale jednoczesne stosowanie takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu może
spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego
stosowania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany bozentanmoże zmniejszyć stężenia takrolimusu
i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie produktu leczniczego
Bopaho i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których konieczne jest zastosowanie takiego połączenia,
powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z
podawaniem bozentanu oraz pod kątem stężeń takrolimusu i syrolimusu we krwi.
Glibenklamid
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie
glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania
hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo,
u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie
zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan, hamują wydzielanie soli
kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować
tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych
sulfonylomocznika.
Ryfampicyna
Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na
dobę oraz ryfampicyny – silnego induktora CYP2C9 i CYP3A4 – zmniejszyło stężenie bozentanu
w osoczu o 58%, a w indywidualnych przypadkach to zmniejszenie mogło osiągnąć prawie 90%.
W efekcie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie
z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem Bopaho. Nie ma
danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz
ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia
ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia
skuteczności produktu leczniczego.
Lopinawir + rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy)
Jednoczesne podawanie bozentanu 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru 400 mg + rytonawiru 100 mg
dwa razy na dobę przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników spowodowało, że początkowe najmniejsze
stężenia bozentanu w osoczu były około 48-krotnie wyższe od stężeń zmierzonych po podaniu samego
bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych
po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta spowodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez
rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach oraz hamowaniem
CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru + rytonawiru lub
innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję bozentanu przez
pacjenta.
Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu
zmniejszyło się do poziomu nie mającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%).
Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć
dalszego zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy. Zalecane jest właściwe obserwowanie leczenia
zakażenia wirusem HIV. Podobne efekty spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych
rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Inne leki przeciwretrowirusowe
Ze względu na brak danych klinicznych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych
leków przeciwretrowirusowych. Należy podkreślić, że ze względu na znaczną hepatotoksyczność
newirapiny, która może być gromadzona w wątrobie razem z bozentanem, nie zaleca się jednoczesnego
podawania tych produktów.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą
dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 mcg
etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%.
Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.
Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez
względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub
implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Warfaryna
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia
w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio
o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny
pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian
w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny
(wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).
Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub
z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem
i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków
przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże
zaleca się częste oznaczanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu
i w okresie początkowego zwiększania jego dawki.
Symwastatyna
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie
symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu
odpowiednio o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenia
bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio
dostosować dawkowanie.
Ketokonazol
Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę i ketokonazolu,
silnego inhibitora CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Nie ma
konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bopaho. Chociaż nie zaobserwowano takiego
działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężenia bozentanu
w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir).
Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących
jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu,
mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Produkt leczniczy Bopaho
62,5 mg nie jest dostępny.
Epoprostenol
Ograniczone dane uzyskane w czasie badania (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci
otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak
i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów, którzy otrzymywali
lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym (patrz punkt 5.1).
Syldenafil
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg
syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom spowodowało
zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 63% oraz zwiększenie wartości AUC bozentanu o 50%. Zaleca
się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów.
Digoksyna
Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną
zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizmem tej
interakcji może być indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała
znaczenie kliniczne.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych,
2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych w zakresie 100 mg do 2000 mg,
a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane
zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej u 1% pacjentów leczonych bozentanem
i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból
głowy (11,5%), obrzęki (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów
czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%).
Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 badaniach kontrolowanych placebo oraz
w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania,
według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często
(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), nieznana (częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione od
najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie zdarzeń
niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.
Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny
(patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Małopłytkowość1, neutropenia, leukopenia1
Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Zaburzenia układu
immunologicznego
Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd
i wysypka)2
Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3
Często Omdlenia1,4
Zaburzenia wzroku Nieznana Nieostre widzenie
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1,4
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie1,4
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
(patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z
zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie
istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1
(patrz punkt 4.4)
Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1,
autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Często Rumień
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5
1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego
modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo.
2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,1% pacjentów otrzymujących
placebo.
3 Ból głowy zgłaszano u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,8% pacjentów przyjmujących placebo.
4 Te typy reakcji można również powiązać z chorobą podstawową.
5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie zgłaszano u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i u 10,9%
pacjentów przyjmujących placebo.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości
wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami
i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności
wątroby i autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do
kilku lat. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu
monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem Bopaho (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży
Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży z zastosowaniem
leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda
próby otwartej, bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego,
który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniach BREATHE-3
najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy
(21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).
Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci z TNP z zastosowaniem
bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 32 mg (badanie FUTURE 1/2,
FUTURE 3/ Extension) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy
na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36).
W momencie włączenia, sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1
roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia
(zakres 0,4-258 tygodni).
Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych
u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP
z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Ta różnica
w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na leczenie
w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%),
nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty
(13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono znaczącej różnicy
w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat,
jednakże porównanie objęło tylko 21 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od
3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz
niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio 9% i 5% pacjentów.
W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4)
łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny
doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu
leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres
2,5 - 6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych
bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio
7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów).
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby
W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało
głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zwykle rozwijało się stopniowo i przeważnie
przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki
marskości wątroby i niewydolności wątroby.
Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększone aktywności aminotransferaz mogą
ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po zmniejszeniu
dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, zwiększenie aktywności aminotransferaz
≥ 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 11,2% pacjentów leczonych
bozentanem w porównaniu do 2,4% pacjentów przyjmujących placebo. Zwiększenie aktywności
aminotransferaz ≥ 8 × GGN obserwowano u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów
otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym
stężeniem bilirubiny (≥ 2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów)
leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/
Extension, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN obserwowano
u 2% pacjentów.
W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg
mc. dwa razy na dobę przez okres nieprzekraczający 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków
zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN podczas leczenia, wystąpił jednak
jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem.
Hemoglobina
W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości
początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów
przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/
Extension, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl
zgłoszono u 10,0% pacjentów. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl.
W badaniu FUTURE-4 u 6 z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia
zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości
poniżej dolnej granicy normy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Bosentanum 125 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Termin ważności
- 2 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Rdzeń tabletki; Skrobia kukurydziana; Powidon (K-30); Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A); Skrobia żelowana, kukurydziana; Glicerolu dibehenian; Magnezu stearynian; Otoczka tabletki
- Opadry II 85F230061 Orange zawierający: Alkohol poliwinylowy; Tytanu dwutlenek (E 171); Makrogol 3350; Talk; Żelaza tlenek żółty (E172); Żelaza tlenek czerwony (E172)
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: w składzie (Opadry II 85F230061 Orange zawierający)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- owalny
Bopaho, 125 mg: owalne, dwuwypukłe, jasnopomarańczowe tabletki powlekane, o długości około 11,1 mm i szerokości około 5,1 mm. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- owalny
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu leczniczego Bopaho na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Bopaho może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
46 pozycji wyodrębnione przez model AI
- bardzo często: Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; Obrzęk; zatrzymanie płynów w organizmie
- często: Niedokrwistość; Reakcje nadwrażliwości; zapalenie skóry; świąd; wysypka; Omdlenia; Kołatania serca; Nagłe zaczerwienienie; niedociśnienie; Przekrwienie błony śluzowej nosa; Choroba refluksowa przełyku; biegunka; Rumień
- niezbyt często: Małopłytkowość; neutropenia; leukopenia; Zwiększona aktywność aminotransferaz; zapalenie wątroby
- rzadko: Anafilaksja; obrzęk naczynioruchowy; Marskość wątroby; niewydolność wątroby; marskości wątroby; niewydolności wątroby
- częstość nieznana: Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych; Nieostre widzenie
- częstość niepodana w tekście: ból głowy; obrzęki (lub) zatrzymanie płynów; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; zmniejszenie stężenia hemoglobiny; Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie; nadciśnienie płucne (tętnicze); zapalenie jamy nosowo-gardłowej; gorączka; wymioty; zapalenie oskrzeli; ból brzucha; nieprawidłowości dotyczące wątroby; niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny; uogólniony obrzęk; zwiększenie aktywności aminotransferaz
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bopaho
Kiedy nie przyjmować leku Bopaho:
- jeśli pacjent ma uczulenie na bozentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
- jeśli pacjent ma problemy z wątrobą (należy zwrócić się do lekarza prowadzącego),
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, ponieważ nie stosuje skutecznych metod
antykoncepcji; należy zapoznać się z informacjami podanymi w punktach „Środki antykoncepcyjne”
i „Lek Bopaho a inne leki”,
- jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę A (lek stosowany po przeszczepie narządów lub w leczeniu
łuszczycy).
Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta, powinien on poinformować o tym lekarza
prowadzącego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lekarz zleci wykonanie następujących badań przed rozpoczęciem leczenia:
- badanie krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby,
- badanie krwi w celu wykluczenia niedokrwistości (małego stężenia hemoglobiny),
- test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym.
U niektórych pacjentów przyjmujących Bopaho stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby oraz niedokrwistość (małe stężenie hemoglobiny).
Badania, które lekarz przeprowadzi w trakcie leczenia
W czasie leczenia Bopaho, lekarz prowadzący będzie regularnie zlecał wykonywanie badań krwi w celu
kontrolowania zmian czynności wątroby i stężenia hemoglobiny.
Opis wszystkich badań znajduje się także w karcie Ostrzeżeń Dla Pacjenta (wewnątrz opakowania leku
Bopaho). Ważne jest, aby regularnie wykonywać badania krwi podczas przyjmowania leku Bopaho.
Proponuje się, aby pacjent zapisywał datę ostatniego, a także następnego badania krwi (zgodnie
z harmonogramem wyznaczonym przez lekarza prowadzącego) na Karcie Ostrzeżeń Dla Pacjenta,
co zapobiegnie przeoczeniu.
Badania krwi określające czynność wątroby
W okresie leczenia Bopaho badania będą wykonywane raz w miesiącu. Po zwiększeniu dawki należy
wykonać dodatkowe badanie po 2 tygodniach.
Badania krwi w celu wykluczenia niedokrwistości
Takie badania będą wykonywane raz w miesiącu przez pierwsze 4 miesiące leczenia, a następnie
co 3 miesiące, ponieważ u pacjentów przyjmujących Bopaho może wystąpić niedokrwistość.
W przypadku nieprawidłowych wyników, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki
lub zaprzestaniu leczenia lekiem Bopaho i wykonaniu dodatkowych badań w celu wyjaśnienia przyczyny.
Dzieci i młodzież
Lek Bopaho nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z twardziną układową i występującym owrzodzeniem
palców. Patrz również punkt 3. „Jak stosować lek Bopaho”.
Lek Bopaho a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty , a także o lekach, które pacjent
planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- Cyklosporyny A (lek stosowany po przeszczepie lub w leczeniu łuszczycy), którego nie wolno
stosować jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Sirolimusu lub takrolimusu, leków stosowanych po przeszczepach, ponieważ nie są zalecane do
stosowania jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Glibenklamidu (lek dla chorych na cukrzycę), ryfampicyny (lek przeciwko gruźlicy), flukonazolu
(lek przeciwgrzybiczy), ketokonazolu (lek stosowany w leczeniu zespołu Cushinga) oraz newirapiny
(lek przeciwko HIV), ponieważ te leki nie są zalecane do stosowania razem z lekiem Bopaho.
- Innych leków do leczenia zakażenia HIV, które mogą wymagać specjalnego monitorowania w razie
stosowania jednocześnie z lekiem Bopaho.
- Hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które są nieskuteczne jako jedyna metoda antykoncepcji
podczas stosowania leku Bopaho. Wewnątrz opakowania tabletek Bopaho znajduje się Karta
Ostrzeżeń Dla Pacjenta, z którą należy uważnie się zapoznać. Lekarz prowadzący i (lub) lekarz
ginekolog określą metodę antykoncepcji najodpowiedniejszą dla pacjentki.
- Innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia płucnego: syldenafil i tadalafil.
- Warfaryny (lek przeciwzakrzepowy).
- Symwastatyny (lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii).
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Bopaho.
Kobiety w wieku rozrodczym
Leku Bopaho NIE powinna przyjmować pacjentka w ciąży lub planująca zajście w ciążę.
Testy ciążowe
Bopaho może być szkodliwy dla płodów poczętych przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia. Jeśli
pacjentka może zajść w ciążę, lekarz poprosi o wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem
przyjmowania leku Bopaho, a także o jego regularne wykonywanie w trakcie leczenia.
Środki antykoncepcyjne
Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas
przyjmowania Bopaho. Lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog udzieli porady dotyczącej stosowania
skutecznych metod antykoncepcji w czasie przyjmowania Bopaho. Ponieważ Bopaho może spowodować
nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. doustnych, we wstrzyknięciach,
implantów lub plastrów przezskórnych), nie można polegać wyłącznie na tej metodzie antykoncepcji.
Z tego powodu w przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować
również metodę barierową (np. prezerwatywa dla kobiet, wkładka, gąbka antykoncepcyjna lub partner
pacjentki musi również używać prezerwatywy).
Wewnątrz opakowania tabletek Bopaho znajduje się Karta Ostrzeżeń Dla Pacjenta. Należy ją wypełnić i
zabrać ze sobą na następną wizytę, aby lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog mógł ocenić, czy
konieczne są dodatkowe lub inne skuteczne metody antykoncepcji. W czasie przyjmowania Bopaho
zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych u kobiet w wieku rozrodczym.
Pacjentka musi natychmiast poinformować lekarza jeśli zajdzie w ciążę w trakcie stosowania Bopaho, lub
jeśli planuje ciążę w najbliższej przyszłości.
Karmienie piersią
Lek Bopaho przenika do mleka matki. Po przepisaniu leku Bopaho zaleca się przerwanie karmienia
piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek Bopaho obecny w mleku matki może zaszkodzić dziecku. Należy
porozmawiać o tym z lekarzem.
Płodność
Jeśli pacjent płci męskiej przyjmuje lek Bopaho możliwe jest, że lek ten zmniejszy liczbę plemników
w nasieniu. Nie można wykluczyć, że może to wpłynąć na zdolność do spłodzenia dziecka. Jeżeli pacjent
ma jakiekolwiek pytania lub obawy dotyczące tej kwestii, należy zwrócić się do lekarza.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Bopaho nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jednakże lek Bopaho może spowodować niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi), co może wywołać
zawroty głowy, mieć wpływ na widzenie i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. W związku z tym, jeżeli w czasie przyjmowania leku Bopaho występują zawroty głowy lub
nieostre widzenie, nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.
Lek Bopaho zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najcięższe działania niepożądane leku Bopaho to:
- Nieprawidłowa czynność wątroby , która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów.
- Niedokrwistość (mała liczba krwinek), która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów.
W niedokrwistości może niekiedy być konieczna transfuzja krwi.
Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem Bopaho
(patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami lekarza.
Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są:
• nudności (zbieranie się na wymioty),
• wymioty,
• gorączka (wysoka temperatura),
• ból brzucha (żołądka),
• żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
• ciemny kolor moczu,
• swędzenie skóry,
• ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie),
• objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka).
Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym
lekarza.
Inne działania niepożądane
Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Ból głowy
- Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymania płynów w organizmie)
Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry
- Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka)
- Choroba refluksowa przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego)
- Biegunka
- Utrata przytomności (omdlenia)
- Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
- Niskie ciśnienie krwi
- Niedrożność nosa
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- Trombocytopenia (mała liczba płytek krwi)
- Neutropenia/leukopenia (mała liczba białych krwinek)
- Podwyższone wyniki badań czynności wątroby związane z zapaleniem wątroby, w tym możliwe
zaostrzenie występującego zapalenia wątroby i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek oczu)
Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
- Anafilaksja (ogólna reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w
okolicach oczu, ust, języka lub gardła)
- Marskość (zwłóknienie) wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby).
Zgłaszano także nieostre widzenie o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych lekiem Bopaho są takie same, jak u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.
Tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji
Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2).
− Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej
granicy normy (patrz punkt 4.4).
− Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5).
− Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).
− Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz
punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Dotychczas nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym.
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które
jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).
Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem
płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.
Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe
ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mm Hg.
Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bopaho na gojenie się istniejących owrzodzeń
na opuszkach palców.
Czynność wątroby
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej
i alaninowej [AspAT i (lub) AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany
aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia,
ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności
może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych
z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie
związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu
w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub
mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas
jednoczesnego stosowania bozentanu z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami wydzielania soli
kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane
w tym zakresie są ograniczone.
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu
leczniczego Bopaho, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo,
aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.
Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT
Aktywność AlAT
i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji
> 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku
potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta
o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bopaho, możliwie przy
zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bopaho
(patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie
leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 5 i ≤ 8 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku
potwierdzenia, przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia
produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 8 × GGN Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia
produktem Bopaho.
W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu
brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe, bóle
mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia
leczenia produktem Bopaho.
Ponowne rozpoczęcie leczenia
Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści
leczenia produktem Bopaho przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz
znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne
rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2.
Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia,
potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami.
GGN = Górna granica normy
Stężenie hemoglobiny
Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny
(patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie
stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po
pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem
leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi
istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić wykonanie
badań w celu określenia przyczyny oraz konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie
po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające
przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).
Kobiety w wieku rozrodczym
Z uwagi na to, że bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
oraz biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działanie
teratogenne obserwowane u zwierząt:
− Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym,
jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego
przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.
− Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną
podczas leczenia produktem Bopaho.
− Zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia, umożliwiającego
wczesne wykrycie ciąży.
Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6.
Choroba żylno-okluzyjna płuc
Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia
krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie
wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych bozentanem, należy rozważyć
możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano chorobę
żylno-okluzyjną płuc.
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory
Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi
zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz
807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez
1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). W badaniu tym
wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca,
w okresie pierwszych 4 – 8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów
w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem
stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie
stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani
różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego
względu, zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów
w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie chorują na ciężką
niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia
lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. U pacjentów
z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem stosowania produktu Bopaho należy
rozważyć wdrożenie leczenia lekami moczopędnymi.
Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bozentanu u pacjentów z tętniczym
nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonych przeciwretrowirusowymi
produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie dotyczące interakcji bozentanu
i lopinawiru+rytonawiru prowadzone u zdrowych pacjentów, wykazało zwiększenie stężenia bozentanu
w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt
4.5). Rozpoczynając leczenie produktem Bopaho u pacjentów wymagających podawania inhibitorów
proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy uważnie obserwować ich tolerancję na produkt leczniczy
Bopaho, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania
czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności
oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi
produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji związanych z indukującym
wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogą wpływać na
skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również uważnie obserwować pod
kątem zakażenia wirusem HIV.
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)
Badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w eksploratoryjnym,
niekontrolowanym, 12 tygodniowym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym
występującym w przebiegu ciężkiej POChP (stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano
zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem
niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Bopaho i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bopaho z glibenklamidem, flukonazolem
i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5.
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z inhibitorem CYP3A4,
jak również inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane z badań
in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu stężenia w osoczu substancji
metabolizowanych przez te izoenzymy zmniejszą się podczas jednoczesnego stosowania produktu
leczniczego Bopaho. Należy wziąć pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności produktów
leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania
dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Bopaho.
Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może
zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie
bozentanu nie został dotychczas zbadany. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie te produkty
lecznicze.
Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4
Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu
CYP3A4, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Z tego samego powodu, nie zaleca się
jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 (takiego jak: ketokonazol, itrakonazol lub
rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem leczniczym Bopaho.
Cyklosporyna A
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bopaho i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu produktów powodowało, że początkowe
najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego
bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3 do 4-krotnie większe niż podczas
stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez
cyklosporynę wychwytu bozentanu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach. Stężenie
cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej
spowodowane indukcją CYP3A4 przez bozentan.
Takrolimus, syrolimus
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu
i bozentanu u ludzi, ale jednoczesne stosowanie takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu może
spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego
stosowania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany bozentanmoże zmniejszyć stężenia takrolimusu
i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie produktu leczniczego
Bopaho i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których konieczne jest zastosowanie takiego połączenia,
powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z
podawaniem bozentanu oraz pod kątem stężeń takrolimusu i syrolimusu we krwi.
Glibenklamid
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie
glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania
hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo,
u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie
zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan, hamują wydzielanie soli
kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować
tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych
sulfonylomocznika.
Ryfampicyna
Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na
dobę oraz ryfampicyny – silnego induktora CYP2C9 i CYP3A4 – zmniejszyło stężenie bozentanu
w osoczu o 58%, a w indywidualnych przypadkach to zmniejszenie mogło osiągnąć prawie 90%.
W efekcie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie
z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem Bopaho. Nie ma
danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz
ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia
ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia
skuteczności produktu leczniczego.
Lopinawir + rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy)
Jednoczesne podawanie bozentanu 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru 400 mg + rytonawiru 100 mg
dwa razy na dobę przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników spowodowało, że początkowe najmniejsze
stężenia bozentanu w osoczu były około 48-krotnie wyższe od stężeń zmierzonych po podaniu samego
bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych
po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta spowodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez
rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach oraz hamowaniem
CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru + rytonawiru lub
innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję bozentanu przez
pacjenta.
Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu
zmniejszyło się do poziomu nie mającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%).
Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć
dalszego zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy. Zalecane jest właściwe obserwowanie leczenia
zakażenia wirusem HIV. Podobne efekty spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych
rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Inne leki przeciwretrowirusowe
Ze względu na brak danych klinicznych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych
leków przeciwretrowirusowych. Należy podkreślić, że ze względu na znaczną hepatotoksyczność
newirapiny, która może być gromadzona w wątrobie razem z bozentanem, nie zaleca się jednoczesnego
podawania tych produktów.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą
dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 mcg
etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%.
Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.
Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez
względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub
implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Warfaryna
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia
w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio
o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny
pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian
w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny
(wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).
Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub
z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem
i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków
przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże
zaleca się częste oznaczanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu
i w okresie początkowego zwiększania jego dawki.
Symwastatyna
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie
symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu
odpowiednio o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenia
bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio
dostosować dawkowanie.
Ketokonazol
Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę i ketokonazolu,
silnego inhibitora CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Nie ma
konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bopaho. Chociaż nie zaobserwowano takiego
działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężenia bozentanu
w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir).
Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących
jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu,
mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Produkt leczniczy Bopaho
62,5 mg nie jest dostępny.
Epoprostenol
Ograniczone dane uzyskane w czasie badania (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci
otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak
i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów, którzy otrzymywali
lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym (patrz punkt 5.1).
Syldenafil
Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg
syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom spowodowało
zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 63% oraz zwiększenie wartości AUC bozentanu o 50%. Zaleca
się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów.
Digoksyna
Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną
zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizmem tej
interakcji może być indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała
znaczenie kliniczne.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych,
2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych w zakresie 100 mg do 2000 mg,
a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane
zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej u 1% pacjentów leczonych bozentanem
i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból
głowy (11,5%), obrzęki (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów
czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%).
Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 badaniach kontrolowanych placebo oraz
w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania,
według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często
(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), nieznana (częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione od
najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie zdarzeń
niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.
Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny
(patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Małopłytkowość1, neutropenia, leukopenia1
Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Zaburzenia układu
immunologicznego
Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd
i wysypka)2
Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3
Często Omdlenia1,4
Zaburzenia wzroku Nieznana Nieostre widzenie
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1,4
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie1,4
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
(patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z
zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie
istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1
(patrz punkt 4.4)
Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Często Rumień
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5
1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego
modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo.
2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,1% pacjentów otrzymujących
placebo.
3 Ból głowy zgłaszano u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,8% pacjentów przyjmujących placebo.
4 Te typy reakcji można również powiązać z chorobą podstawową.
5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie zgłaszano u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i u 10,9%
pacjentów przyjmujących placebo.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości
wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami
i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności
wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu
monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem Bopaho (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży
Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży z zastosowaniem
leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda
próby otwartej, bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego,
który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniach BREATHE-3
najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy
(21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).
Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci z TNP z zastosowaniem
bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 32 mg (badanie FUTURE 1/2,
FUTURE 3/ Extension) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy
na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36).
W momencie włączenia, sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1
roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia
(zakres 0,4-258 tygodni).
Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych
u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP
z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Ta różnica
w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na leczenie
w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%),
nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty
(13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono znaczącej różnicy
w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat,
jednakże porównanie objęło tylko 21 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od
3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz
niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio 9% i 5% pacjentów.
W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4)
łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny
doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu
leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres
2,5 - 6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych
bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio
7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów).
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby
W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało
głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zwykle rozwijało się stopniowo i przeważnie
przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki
marskości wątroby i niewydolności wątroby.
Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększone aktywności aminotransferaz mogą
ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po zmniejszeniu
dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, zwiększenie aktywności aminotransferaz
≥ 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 11,2% pacjentów leczonych
bozentanem w porównaniu do 2,4% pacjentów przyjmujących placebo. Zwiększenie aktywności
aminotransferaz ≥ 8 × GGN obserwowano u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów
otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym
stężeniem bilirubiny (≥ 2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów)
leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/
Extension, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN obserwowano
u 2% pacjentów.
W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg
mc. dwa razy na dobę przez okres nieprzekraczający 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków
zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN podczas leczenia, wystąpił jednak
jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem.
Hemoglobina
W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości
początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów
przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/
Extension, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl
zgłoszono u 10,0% pacjentów. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl.
W badaniu FUTURE-4 u 6 z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia
zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości
poniżej dolnej granicy normy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dane rejestrowe
| Substancja | Postać | Numer pozwolenia | Numer w rejestrze | Dokumenty |
|---|---|---|---|---|
| Bosentanum 62,5 mg | Tabletki powlekane | 21701 | 100310884 | ChPL: 2025-10-09, Ulotka: 2025-10-09 |
| Bosentanum 125 mg | Tabletki powlekane | 21702 | 100310890 | ChPL: 2024-12-31, Ulotka: 2024-12-31 |