Zahron Combi

Kiedy nie stosować leku Zahron Combi: - jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, amlodypinę, inny lek z grupy antagonistów wapnia lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, w przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Zahron Combi należy natychmiast przerwać leczenie i poinformować o tym lekarza; kobiety w wieku rozrodczym podczas przyjmowania leku Zahron Combi, powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży; - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni; - jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C); - jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę (lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu); - jeśli u pacjenta występuje bardzo niskie ciśnienie krwi (ciężkie niedociśnienie); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (stenoza aortalna) lub wstrząs kardiogenny (stan, w którym serce nie jest w stanie dostarczyć do organizmu odpowiedniej ilości krwi); - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Zahron Combi lub innych leków podobnych. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Zahron Combi należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent ma zaburzenia nerek; - jeśli pacjent ma zaburzenia wątroby; - jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni, jeśli bóle mięśni występowały w przeszłości u pacjenta lub jego rodziny lub jeśli w przeszłości pojawiały się zaburzenia mięśni podczas przyjmowania innych leków obniżających stężenie cholesterolu; w razie wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, szczególnie jeśli pojawi się złe samopoczucie lub gorączka, należy natychmiast poinformować lekarza; należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli występuje stałe osłabienie mięśni; - jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4); - jeśli pacjent regularnie pije znaczne ilości alkoholu; - jeśli tarczyca nie działa prawidłowo; - jeśli pacjent stosuje inne leki obniżające stężenie cholesterolu, zwane fibratami; należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki, nawet jeśli pacjent stosował inne leki obniżające stężenie cholesterolu w przeszłości; - jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawirem, patrz punkt ,,Zahron Combi a inne leki’’; - jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu 7 ostatnich dni lek zawierający kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) podawany doustnie lub we wstrzyknięciach; przyjmowanie leku Zahron Combi z kwasem fusydowym może prowadzić do ciężkich dolegliwości ze strony mięśni (rabdomioliza); - jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa; - jeżeli pacjent niedawno przebył zawał mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca; - jeśli u pacjenta wystąpił duży wzrost ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy); - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku; - jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego: japońskiego, chińskiego, filipińskiego, wietnamskiego, koreańskiego lub hinduskiego; lekarz musi dobrać odpowiednią dla potrzeb pacjenta dawkę początkową leku Zahron Combi. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Można to stwierdzić, wykonując prosty test, który wykaże zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz przeprowadza zazwyczaj badanie krwi (próby wątrobowe) przed i podczas leczenia lekiem Zahron Combi. Pacjenci z cukrzycą lub u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, podczas stosowania tego leku będą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Osoby, z wysokim stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą oraz wysokim ciśnieniem krwi, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju cukrzycy. W związku ze stosowaniem leku Zahron Combi notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Zahron Combi i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Dzieci i młodzież Leku Zahron Combi nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Zahron Combi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Zahron Combi może zmieniać działanie poniższych leków lub poniższe leki mogą zmieniać działanie leku Zahron Combi: - leki rozrzedzające krew np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (ich działanie rozrzedzające krew i ryzyko krwawienia mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z tym lekiem), tikagrelor lub klopidogrel.; - fibraty (np. gemfibrozyl, fenofibrat) lub jakikolwiek inny lek stosowany do obniżenia stężenia cholesterolu (np. ezetymib); - leki na niestrawność (stosowane do zobojętnienia kwasu w żołądku); - doustne środki antykoncepcyjne; - hormonalna terapia zastępcza; - fostamatynib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi), - febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi), - teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego), - kapmatynib (stosowany w leczeniu raka) - rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir, indynawir, nelfinawir (leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, patrz punkt ,,Ostrzeżenia i środki ostrożności’’); - ketokonazol, itrakonazol (leki przeciwgrzybicze); - ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki); - leki zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum); - werapamil, diltiazem (leki nasercowe); - dantrolen (stosowany we wlewie z powodu ciężkich zaburzeń temperatury ciała); - temsirolimus lub inne leki stosowane w leczeniu raka (chemioterapia); - ewerolimus, takrolimus, cyklosporyna lub inne leki (stosowane w celu kontroli działania układu odpornościowego pacjenta, umożliwiający przyjęcie przez organizm przeszczepionego narządu); - symwastatyna (lek stosowany do obniżenia stężenia cholesterolu); - regorafenib (stosowany w leczeniu raka); - darolutamid (stosowany w leczeniu raka); - roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek), - daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i struktur skóry oraz bakteriemii). - tafamidis (stosowany w leczeniu choroby zwanej amyloidozą transtyretynową), - którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir, sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir. Jeśli konieczne jest przyjmowanie kwasu fusydowego w leczeniu zakażenia bakteryjnego, należy przerwać przyjmowanie leku Zahron Combi w tym czasie. Lekarz poinformuje pacjenta kiedy bezpiecznie można ponowie rozpocząć przyjmowanie leku Zahron Combi. Przyjmowanie leku Zahron Combi z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić to osłabienia, wrażliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). Więcej informacji odnośnie rabdomiolizy - patrz punkt 4. Zahron Combi może jeszcze bardziej obniżać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów przyjmujących już inne leki przeciwnadciśnieniowe. Zahron Combi z jedzeniem i piciem Lek Zahron Combi można przyjmować niezależnie od posiłków. Osoby przyjmujące lek Zahron Combi nie powinny pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, ponieważ grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą prowadzić do zwiększenia stężenia substancji czynnej - amlodypiny we krwi, co może wywołać nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie krwi leku Zahron Combi. Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Zahron Combi w ciąży lub podczas karmienia piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania leku Zahron Combi, powinna natychmiast zaprzestać przyjmowania tego leku i skontaktować się z lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas przyjmowania leku Zahron Combi. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Zahron Combi może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy podczas stosowania leku Zahron Combi. Jeśli ten lek będzie powodował nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub bóle głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn i należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron i zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli - wystąpią: nagły, świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu; - obrzęk powiek, twarzy lub warg; - obrzęk języka lub gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu i (lub) połykaniu; - ciężkie reakcje skórne, w tym silna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała, silny świąd, powstawanie pęcherzy, łuszczenie się i obrzęk skóry, zapalenie błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne; - zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona); - rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek); - zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowe bicie serca; - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców, z towarzyszącym bardzo złym samopoczuciem; - zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi); - zerwanie mięśnia. Ponadto, należy przerwać stosowanie leku Zahron Combi i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać. Podobnie jak w przypadku innych statyn, u bardzo niewielkiej liczby osób występowały przykre objawy mięśniowe, które rzadko nasilały się, przechodząc w potencjalnie zagrażające życiu uszkodzenie mięśni zwane rabdomiolizą. Jeżeli którekolwiek z wymienionych poniżej zgłaszanych częstych działań niepożądanych są dla pacjenta kłopotliwe lub będą utrzymywać się dłużej niż przez tydzień, należy skontaktować się z lekarzem. ROZUWASTATYNA Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - ból głowy - ból brzucha - zaparcia - nudności - bóle mięśni - uczucie osłabienia - zawroty głowy - niewielkie zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle samoistnie powraca do normy, bez konieczności przerywania stosowania leku Zahron Combi - cukrzyca. Prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy jest wyższe, jeśli stężenie cukru i tłuszczów we krwi pacjenta jest duże, pacjent ma nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. W trakcie leczenia tym lekiem lekarz będzie prowadził obserwację pacjenta. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): - wysypka, świąd lub inne reakcje skórne - zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle samoistnie powraca do normy, bez konieczności przerywania stosowania leku Zahron Combi (dotyczy dawek 5-20 mg) Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): - ciężka reakcja alergiczna - objawy obejmują obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, trudności w połykaniu i oddychaniu, silny świąd skóry (z powstawaniem wypukłych grudek), jeśli pacjent sądzi, że wystąpiła u niego reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron Combi i zwrócić się o pomoc medyczną - uszkodzenia mięśni u osób dorosłych - jako środek ostrożności, należy przerwać stosowanie leku Zahron Combi i natychmiast porozumieć się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać - silny ból brzucha (zapalenie trzustki) - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi - zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub powstawania siniaków (małopłytkowość) - objawy zespołu toczniopodobnego (takie jak wysypka, choroby stawów i zmiany hematologiczne) Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): - żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu) - zapalenie wątroby - śladowe ilości krwi w moczu - uszkodzenie nerwów nóg i rąk (np. drętwienie) - bóle stawów - utrata pamięci - ginekomastia (powiększenie się piersi u mężczyzn) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - biegunka (luźne stolce) - kaszel - duszność - obrzęk - zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne - zaburzenia funkcji seksualnych - depresja - zaburzenia oddychania, w tym długotrwały kaszel i (lub) duszność lub gorączka - uszkodzenie ścięgien - zaburzenia czynności nerwów mogące prowadzić do osłabienia, uczucia mrowienia i drętwienia - miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) - miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka) Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. AMLODYPINA Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): - obrzęk (zatrzymanie płynów) Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - ból głowy, zawroty głowy, senność (szczególnie na początku leczenia) - kołatanie serca (uczucie mocnego bicia serca), nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy - ból brzucha, nudności - obrzęk okolicy kostek, szybkie męczenie się - biegunka lub zaparcia - niestrawność - kurcze mięśni - uczucie osłabienia - zaburzenia widzenia, podwójne widzenie Jeżeli którekolwiek z poniższych zaobserwowanych innych działań niepożądanych nasilą się lub jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): - zmiany nastroju, niepokój, depresja, bezsenność - drżenie, zaburzenia czucia smaku, omdlenia, uczucie omdlenia - uczucie drętwienia lub mrowienia kończyn, brak odczuwania bólu - dzwonienie w uszach - niskie ciśnienie krwi - kichanie lub katar spowodowane zapaleniem błony śluzowej nosa (nieżyt nosa) - suchość w jamie ustnej, wymioty - wypadanie włosów, wzmożona potliwość, świąd skóry, czerwone plamy na skórze, przebarwienia skóry - zaburzenia w oddawaniu moczu, zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu - niemożność uzyskania erekcji, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn - nieprawidłowy rytm pracy serca - duszności - kaszel - wysypka, świąd, pokrzywka - ból, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie - ból stawów lub mięśni, ból pleców - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): - dezorientacja Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do wzmożonego powstawania siniaków i krwawień - zwiększenie stężenia cukru we krwi (hiperglikemia) - zaburzenia czynności nerwów mogące prowadzić do osłabienia, uczucia mrowienia i drętwienia - obrzęk dziąseł - wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka) - zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co może wpłynąć na wyniki niektórych badań laboratoryjnych - zwiększenie napięcia mięśniowego - zapalenie naczyń krwionośnych, często z towarzyszącą wysypką skórną - nadwrażliwość na światło - zaburzenia obejmujące sztywność, drżenie i (lub) zaburzenia ruchowe - zawał serca - reakcja alergiczna - silny ból brzucha (zapalenie trzustki) - silne reakcje skórne, w tym nasilona wysypka skórna, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, tworzenie pęcherzy, łuszczenie się lub obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona) lub inne reakcje alergiczne Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Drżąca, sztywna postawa, maskowata twarz, powolne ruchy i chwiejny chód z trudnością w utrzymaniu równowagi. W przypadku nasilenia się któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych lub w przypadku działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Związane z rozuwastatyną: - czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność transaminaz w surowicy oraz każde podwyższenie aktywności transaminaz przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN); - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min); - miopatia; - jednoczesne leczenie sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem (patrz punkt 4.5); - jednoczesne leczenie cyklosporyną; - ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży; - nadwrażliwość na rozuwastatynę. Związane z amlodypiną: - ciężkie niedociśnienie; - wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny); - zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia); - hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego; - nadwrażliwość na amlodypinę i pochodne dihydropirydyny. Związane z produktem leczniczym Zahron Combi: - nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Ze względu na zawartość rozuwastatyny, stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a w szczególności przy dawkach większych niż 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5), dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed leczeniem Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Zahron Combi pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: − zaburzenia czynności nerek; − niedoczynność tarczycy; − dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; − działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; − nadużywanie alkoholu; − wiek powyżej 70 lat; − sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2); − jednoczesne stosowanie fibratów. U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone, nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG- CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktów zawierających rozuwastatynę i gemfibrozyl. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Zahron Combi i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem (patrz punkty 4.5 i 4.8). W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zahron Combi. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Produktu leczniczego Zahron Combi nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tego typu leczenie skojarzone (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Produktu leczniczego Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek). Daptomycyna Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. rosuwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia Zahron Combi u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, stężenie kinazy kreatynowej powinno być mierzone 2-3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą wskazywać na miopatię (Patrz punkt 4.5.) Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową. Okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu Zahron Combi jest przeciwskazane. Różnice etniczne Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Inhibitory proteaz U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Cukrzyca Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l). Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron Combi i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Zahron Combi, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego. Pacjenci z niewydolnością serca Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo,z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Związane z rozuwastatyną Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Cyklosporyna: Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną, wartość AUC dla rozuwastatyny była około siedmiokrotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie wartości Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie z niektórymi skojarzeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji na nią (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze swoistych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą same powodować miopatię. Ezetymib: U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny (Tabela 1). Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Zahron Combi i ezetymibem (patrz punkt 4.4). Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) jednocześnie z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające kwas solny w żołądku: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu produktu leczniczego Zahron Combi. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy zmodyfikować. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez powodujących interakcję produktów leczniczych, np. podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1- krotne zwiększenie ekspozycji). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku powodującego interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woxilaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woxilaprewir (100 mg) raz na dobę, 15 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne↑ Cyklosporyna dwa razy na dobę w dawce od 75 mg do 200 mg, 6 miesięcy 10 mg raz na dobę, 10 dni 7,1-krotny ↑ Darolutamid 600 mg dwa razy na dobę, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne (↑) Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni 10 mg w pojedynczej dawce 3,1-krotny ↑ Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotny ↑ Welpataswir 100 mg raz na dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25mg/ paritaprevir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, przez14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni 5 mg raz na dobę, 7 dni 2,2-krotne (↑) Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 17 dni 20 mg raz na dobę, 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg w pojedynczej dawce 2-krotny ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑ Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9 10 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotny ↑ Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 1,9-krotny ↑ Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,6-krotny ↑ Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 7 dni 10 mg raz na dobę, 7 dni 1,5-krotny ↑ Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,4-krotny ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę brak danych 1,4-krotny ↑ Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,4-krotny ↑ ** Ezetymib 10 mg raz na dobę, 14 dni 10 mg raz na dobę, 14 dni 1,2-krotny ↑ ** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 20% ↓ Baikalina 50 mg trzy razy na dobę, 14 dni 20 mg w pojedynczej dawce 47% ↓ * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. Wzrost oznaczono jako „↑”, brak zmiany jako „↔”, a zmniejszenie jako „↓”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję. AUC = pole pod krzywą Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może powodować zwiększenie wartości INR (międzynarodowy wskaźnik normalizowany). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takiej sytuacji należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika. Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków stosowanych jako HTZ, dlatego też nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano powszechnie u kobiet w badaniach klinicznych i było ono dobrze tolerowane. Inne leki: Digoksyna: W oparciu o dane z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną. Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany (interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy mieszana). Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego (patrz także punkt 4.4). Związane z amlodypiną Wpływ innych leków na amlodypinę Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę skutkując zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne zmian w farmakokinetyce amlodypiny może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego konieczna może być odpowiednia kontrola kliniczna oraz modyfikacja dawki. Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności u niektórych pacjentów, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Dantrolen (wlew): U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i zapaści krążeniowej powiązane z hiperkaliemią po zastosowaniu werapamilu i dantrolenu podanego dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne leki Działanie obniżające ciśnienie krwi wywierane przez amlodypinę nasila działanie innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus: w przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu. Inhibitory kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin kinase) Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Cyklosporyna: nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia o 77% ekspozycji na symwastatynę w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane które były obserwowane przy stosowaniu jednej z dwóch substancji czynnych (rozuwastatyny lub amlodypiny) mogą również wystąpić po zastosowaniu produktu Zahron Combi. Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem amlodypiną to: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie. Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. - Bardzo często (≥1/10) - Często (≥1/100 to <1/10) - Niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000) - Bardzo rzadko (<1/10 000) - Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia - Bardzo rzadko Małopłytkowość Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne - Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Rzadko - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia - Bardzo rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Cukrzyca1 Często - Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu (bezsenność, koszmary senne), depresja Częstość nieznana Niezbyt często Zmiany nastroju (w tym niepokój) - Niezbyt często Dezorientacja - Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy Często Często Omdlenie - Niezbyt często Senność - Często Drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje - Niezbyt często Hipertonia - Bardzo rzadko Neuropatia obwodowa Częstość nieznana Bardzo rzadko Polineuropatia, utrata pamięci Bardzo rzadko - Miastenia Częstość nieznana - Zespół pozapiramidowy - Częstość nieznana Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) - Często Miastenia oczna Częstość - Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne - Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca - Często Arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) - Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego - Bardzo rzadko Zaburzenia naczyń Zaczerwienienie twarzy - Często Niedociśnienie tętnicze - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych - Bardzo rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Częstość nieznana Często Zapalenie błony śluzowej nosa - Niezbyt często Kaszel Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcia) - Często Wymioty - Niezbyt często Ból brzucha Często Często Nudności Często Często Niestrawność, - Często Suchość w jamie ustnej - Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł - Bardzo rzadko Zaparcia Często Zapalenie trzustki Rzadko Bardzo rzadko Biegunka Częstość nieznana - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby Bardzo rzadko Bardzo rzadko Żółtaczka Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych* Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie - Niezbyt często Plamica, przebarwienie skóry, nadmierna potliwość, wysypka - Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło - Bardzo rzadko Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często Pokrzywka Niezbyt często Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Częstość nieznana Reakcja polekowa z eozynofilią i Częstość nieznana Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk kostek - Często Bóle pleców - Niezbyt często Kurcze mięśni - Często Bóle mięśni Często Niezbyt często Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rzadko - Rabdomioliza Rzadko - Zespół toczniopodobny Rzadko - Zerwanie mięśnia Rzadko - Ból stawów Bardzo rzadko Niezbyt często Immunozależna miopatia martwicza Częstość nieznana - Zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem Częstość nieznana - Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nocne oddawanie moczu, zwiększona częstotliwość oddawania moczu - Niezbyt często Krwiomocz Bardzo rzadko - Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji (impotencja) - Niezbyt często Ginekomastia Bardzo rzadko Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Często Często Zmęczenie - Często Obrzęk Częstość nieznana Bardzo często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie - Niezbyt często Badania diagnostyczne Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała - Niezbyt często 1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze). * z powodu amlodypiny, w większości przypadków odpowiadające cholestazie Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki. Opis wybranych działań niepożądanych związanych z rozuwastatyną Działanie na nerki: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Przesunięcie ilości białka w moczu od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej stwierdzano w trakcie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką częstość występowania tego objawu. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane: - zaburzenia czynności seksualnych, - w pojedynczych przypadkach - śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.:+48 22 49-21-301 fax:+48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.