Systen Conti

Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem. Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ, lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badań, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeśli są niezbędne. Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Systen Conti powinna regularnie zgłaszać się na badania lekarskie (przynajmniej raz w roku). Podczas tych badań, powinna rozważyć z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Systen Conti. Pacjentka powinna regularnie przechodzić badania piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza. Kiedy nie stosować leku Systen Conti W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub w razie wątpliwości, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku Systen Conti. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Systen Conti: • jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol, octan noretysteronu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjentka ma lub miała raka piersi albo istnieje jego podejrzenie; • jeśli pacjentka ma lub jest podejrzewany nowotwór estrogenozależny (np. rak błony śluzowej macicy); • jeśli pacjentka ma nieleczony nadmierny rozrost błony śluzowej macicy - hiperplazja endometrium; • jeśli pacjentka ma krwawienia z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu; • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; • jeśli pacjentka ma lub miała kiedykolwiek choroby wątroby, a wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • jeśli pacjentka ma lub miała zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorową) np. w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich), w płucach (zatorowość płucna); • jeśli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • jeśli pacjentka ma lub miała zaburzenia zakrzepowo - zatorowe tętnic (np. udar mózgu, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); • jeśli pacjentka ma rzadką, dziedziczną chorobę krwi - porfirię. Jeżeli którykolwiek z wyżej wymienionych stanów pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania leku Systen Conti, należy przerwać jego stosowanie i skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu w przeszłości któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń, gdyż mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie stosowania leku Systen Conti. W takim przypadku lekarz może stwierdzić, że pacjentka wymaga częstszego monitorowania: • mięśniaki macicy; • endometrioza (występowanie fragmentów błony śluzowej trzonu macicy w miejscach nietypowych dla tej tkanki) lub hiperplazja endometrium (nadmierny rozrost błony śluzowej macicy) w przeszłości; • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów (patrz poniżej „Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)”; • zwiększone ryzyko nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u matki, siostry lub babci; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub (silne) bóle głowy; • choroba układu immunologicznego mająca wpływ na wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy); • padaczka; • astma oskrzelowa; • otoskleroza (choroba ucha prowadząca do stopniowej utraty słuchu); • mastopatia; • duże stężenie trójglicerydów we krwi; • zatrzymywanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • stan, w którym tarczyca nie wytwarza wystarczającej ilości hormonów tarczycy (niedoczynność tarczycy) i pacjentka stosuje terapię zastępczą hormonami tarczycy; • dziedzicznie uwarunkowany i nabyty stan powodujący nawracające epizody obrzęku (dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy) lub występowanie w przeszłości nagłych obrzęków rąk, twarzy, stóp, warg, oczu, języka, gardła (niedrożność dróg oddechowych) lub przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Systen Conti i natychmiast skontaktować się z lekarzem: • jeśli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Systen Conti”; • jeśli skóra lub białkówki oczu zżółkną (żółtaczka) co może być objawem zaburzeń czynności wątroby; • znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy); • jeśli po raz pierwszy pojawi się ból głowy typu migrenowego; • jeśli zostanie stwierdzona ciąża; • jeśli wystąpi opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywki, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy; • jeśli wystąpią objawy zakrzepu krwi, takie jak: – bolesny obrzęki zaczerwienienie kończyn dolnych, – nagły ból w klatce piersiowej, – trudności w oddychaniu. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo - zatorowa). Uwaga: Systen Conti nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy porozmawiać z lekarzem. Hormonalna terapia zastępcza a rak Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i raka błony śluzowej macicy (rak endometrium). Progestagen w leku Systen Conti pomaga zmniejszyć to dodatkowe ryzyko. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą i niestosujących HTZ średnio u 5 na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą i stosujących wyłącznie estrogeny w HTZ, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów u 10 do 60 na 1000 kobiet zostanie zdiagnozowany rak endometrium (tzn. od 5 do 55 dodatkowych przypadków). Nieregularne krwawienia W czasie pierwszych 3 do 6 miesięcy stosowania leku Systen Conti mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub pojawić się krople krwi (plamienie). Natomiast, jeżeli nieregularne krwawienie: • utrzymuje się w czasie dłuższym niż przez pierwsze 6 miesięcy; • wystąpi po stosowaniu leku Systen Conti przez dłużej niż 6 miesięcy; • utrzymuje się pomimo zaprzestania stosowania leku Systen Conti; należy skontaktować się z lekarzem tak szybko, jak to jest możliwe. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • marszczenie skóry; • zmiany brodawki sutkowej; • jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki. Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby przed badaniem poinformować pielęgniarkę lub osobę z personelu medycznego, która przeprowadza badanie rentgenowskie, o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co z kolei może wpłynąć na wynik badania mammograficznego. Nie wszystkie guzki mogą zostać wykryte podczas badania mammograficznego w miejscach zwiększonej gęstości piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. W niektórych badaniach epidemiologicznych podczas długotrwałego (co najmniej 5 do 10 lat) stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, obejmującej wyłącznie estrogeny, u kobiet po histerektomii stwierdzano zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajnika. Niektóre badania w tym badanie WHI sugerują że długotrwałe stosowanie skojarzonych HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko. Hormonalna terapia zastępcza a wpływ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) Stosowanie HTZ związane jest ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo– zakrzepowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. W badaniach stwierdzono 2-3-krotny wzrost ryzyka żylnej choroby zakrzepowo zatorowej wśród kobiet, przyjmujących hormonalną terapię zastępczą w porównaniu do grupy kobiet, które jej nie stosowały. Występowanie tego powikłania jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później. Zakrzepy krwi mogą stanowić zagrożenie i jeśli przemieszczą się do płuc, mogą powodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć. Ryzyko zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku oraz w przypadku wystąpienia poniższych czynników. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu ciężkich urazów lub zabiegów chirurgicznych (patrz punkt 3. Jeśli planowana jest operacja); • występuje otyłość (wskaźnik masy ciała – WMC >30 kg/m2); • występują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy. Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Systen Conti i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków podudzi w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Kobiety już stosujące leczenie przeciwzakrzepowe powinny przedyskutować z lekarzem bilans korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem HTZ. Hormonalna terapia zastępcza a choroba niedokrwienna serca Nie ma dowodów, że HTZ zapobiega zawałowi mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Hormonalna terapia zastępcza a udar mózgu Ryzyko udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet jej niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, średnio liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki). Stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej: • zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; • żółtaczka z zastojem żółci w wywiadzie; • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat. U kobiet z zachowaną macicą stosujących niezrównoważoną terapię estrogenową stwierdzano zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Dlatego aby zmniejszyć ryzyko hiperplazji i raka endometrium u kobiet z zachowaną macicą zaleca się podawanie estrogenu w skojarzeniu z progestagenem jak podczas stosowania leku Systen Conti. Systen Conti należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i zwierząt. Dzieci i młodzież Leku Systen Conti nie należy stosować u dzieci. Systen Conti a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Systen Conti, co może prowadzić do nieregularnych krwawień. Dotyczy to leków wymienionych poniżej: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), • leki przeciwgruźlicze (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna), • leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (takie jak: telaprewir) • produkty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Hormonalna terapia zastępcza może wpływać na działanie innych leków: − leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może wpłynać na zwiększenie częstości napadów drgawkowych. − leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) jak schematy leczenia za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Systen Conti zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Systen Conti jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować, w tym lekach wydawanych bez recepty, lekach ziołowych i produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Testy laboratoryjne W przypadku konieczności wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o stosowaniu leku Systen Conti, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych badań np. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy. Ciąża i karmienie piersią Lek Systen Conti jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania leku okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Stosowanie leku Systen Conti jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Systen Conti na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U kobiet stosujących HTZ występuje zwiększone ryzyko rozwoju następujących chorób, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nadmierny rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub rak); • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo - zatorowa); • choroba niedokrwienna serca; • udar mózgu; • prawdopodobnie otępienie jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Systen Conti”. Poniżej przedstawiono wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu leku Systen Conti. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 pacjentki na 10): - rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentek): - nadwrażliwość; - depresja, bezsenność, lęk nerwowość; - zaburzenia czucia – parestezje, ból głowy; - kołatanie serca; - nadciśnienie, żylaki, rozszerzenie naczyń; - ból brzucha, biegunka*, nudności; - wysypka rumieniowa; - ból stawów, ból pleców; - ból piersi, polip szyjki macicy, nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), upławy, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienie miesięczne, zaburzenia miesiączkowania, krwawienie z macicy; - ból, obrzęk, obrzęk w miejscu podania*, zmęczenie; - zwiększenie masy ciała. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentek): - drożdżyca; - zmniejszenie popędu płciowego; - migrena; - wzdęcia*; - świąd, wysypka*; - ból mięśni*; - obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy*. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentek): - padaczka*; - zakrzepica*. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - nowotwór piersi, rak błony śluzowej macicy (endometrium); - wahania nastroju; - incydent mózgowo-naczyniowy, zawroty głowy; - zakrzepica żył głębokich; - zatorowość płucna; - wzdęcie brzucha; - kamica żółciowa; - zespół Stevens-Johnson’a; - powiększenie piersi. * Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych leku Systen 50 (zawierającego tylko estradiol). Inne działania niepożądane związane z doustną estrogenowo-progestagenową terapią zastępczą: • zawroty głowy; • niestrawność, wymioty; • ból kończyn, miastenia; • tkliwość piersi, skurcze macicy, zakażenie pochwy; • mięśniak macicy, torbiel jajowodu; • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferaz – w badaniach • choroba pęcherzyka żółciowego, żółtaczka; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa, trądzik, sucha skóra, łysienie; • prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat; • zespół suchego oka; • zmiana składu łez. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie; • złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany; • nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; • niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • ciąża lub karmienie piersią; • ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych; • przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo- zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo- mózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); • porfiria.

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet. Badania lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti, może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów: • mięśniaki macicy lub endometrioza; • czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej); • czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub silne bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej); • padaczka; • astma • otoskleroza • mastopatia. Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia: Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • znaczny wzrost ciśnienia tętniczego; • nowy rzut bólów głowy typu migrenowego; • ciąża. Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych produktów leczniczych, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami. W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklowego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Terapia wyłączne estrogenowa W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne raportowały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen. Zwiększone ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania, lecz powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen- progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą zawierającą wyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów, które staje się zauważalne w ciągu 5 lat terapii i zmniejsza się stopniowo od jej przerwania. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ wynik ten zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000 użytkowniczek lub o około 3 przypadki na 2000 w grupie poddanej terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej. Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści. W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwać stosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen Conti. Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami. Terapia estrogenowo-progestagenowa: Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest lekko zwiększone. Bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silnie zależy od wieku. Liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca związanych ze stosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą, lecz zwiększa się w bardziej zaawansowanym wieku. Terapia wyłączne estrogenowa: Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową. Pojawiają się dowody, że wprowadzenie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Udar mózgu W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punkt końcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego, skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupie kobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej cztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych produktów leczniczych stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skojarzonej estrogenowo-progestagenowej i wyłącznie estrogenowej terapii towarzyszy zwiększenie do 1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem czy czasem od menopauzy. Jednakże, skoro wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się w czasie (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości. Obrzęk naczynioruchowy Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Inne stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej • estrogeny mogą powodować zastój płynów i dlatego należy szczególnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek; • zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; • żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie; • występująca wcześniej hipertrójglicerydemia. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem; • estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina); • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Produktu leczniczego Systen Conti nie stosuje się w celu antykoncepcji.

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina i efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450, jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające te enzymy. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniem stężenia składnika estrogenowego produktu leczniczego Systen Conti, co może powodować osłabienie efektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie. Podczas podawania przezskórnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez to induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie, niż na hormony podawane doustnie. Możliwe jest, że indukcja tych samych izoenzymów może skutkować ograniczeniem protekcyjnego działania przeciw estrogenozależnej hiperplazji endometrium. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewane jest, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy. Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. (Patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Conti oceniano u 196 osób, które uczestniczyły w 3 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Conti. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (11,7%), zaburzenia miesiączkowania (7,1%), ból głowy (8,2%) i ból piersi (5,1%). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Systen Conti w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżej wymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu leczniczego Systen 50 (sam estradiol). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Niezbyt często: Drożdżyca Częstość nieznana: Nowotwór piersi, Rak endometrium 9 Często: Nadwrażliwość Często: Depresja, bezsenność, lęk, nerwowość Niezbyt często: Zmniejszone libido Częstość nieznana: Wahania nastroju Często: Parestezje, ból głowy Niezbyt często: Migrena Rzadko: Padaczka* Częstość nieznana: Incydent mózgowonaczyniowy, zawroty głowy Często: Kołatanie serca Często: Nadciśnienie, żylaki, rozszerzenie naczyń Rzadko: Zakrzepica* Częstość nieznana: Zakrzepica żył głębokich Częstość nieznana: Zatorowość płucna Często: Ból brzucha, biegunka*, nudności Niezbyt często: Wzdęcia* Częstość nieznana: Wzdęcie brzucha 10 Częstość nieznana: Kamica żółciowa Często: Wysypka rumieniowa Niezbyt często: Świąd, wysypka* Częstość nieznana: Zespół Stevens- Johnson’a Często: Ból stawów, ból pleców Niezbyt często: Ból mięśni* Często: Ból piersi, polip szyjki macicy, hiperplazja endometrium, upławy, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienie miesięczne, zaburzenia miesiączkowania, krwawienie z macicy Częstość nieznana: Powiększenie piersi Bardzo często: Rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania Często: Ból, obrzęk, obrzęk w miejscu podania*, zmęczenie Niezbyt często: Obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy* Często: Zwiększenie masy ciała * Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol). 11 Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Ryzyko raka piersi - Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat. - Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. - Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). - Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) 12 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia ‡P50o- t7y9m , jak analizę dany1c4h ograniczono do kobiet1 n,2ie s(1to,0su –ją1c,y5c) h HTZ przed +b4a d(a0n –ie 9m) , nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet niestosujących terapii. *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4). 13 W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)]. Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31- 1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia *B50a-d5a9n i e prowadzo4n e z udziałem kobiet z usuniętą2 m,3a (c1ic,2ą .– 4,3) 5 (1 - 13) Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). 14 Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia * 5N0i-e5 9w prowadzono rozróżn8i enia pomiędzy udarem ni1e,d3o (k1r,w1i-e 1n,n6y) m a udarem k3rw (1o-t5o)c z nym Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: - Choroba pęcherzyka żółciowego; - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; - Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt 4.4); - Zespół suchego oka; - Zmiana składu filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.