Sunitinib Glenmark

Kiedy nie stosować leku Sunitinib Glenmark - jeśli pacjent ma uczulenie na sunitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Sunitinib Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - Jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie krwi. Lek Sunitinib Glenmark może podwyższać ciśnienie tętnicze. Lekarz może kontrolować ciśnienie tętnicze pacjenta podczas leczenia lekiem Sunitinib Glenmark i w razie potrzeby może przepisać leki obniżające ciśnienie tętnicze. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby krwi, krwawienia lub siniaki. Leczenie lekiem Sunitinib Glenmark może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia lub do zmiany liczby pewnych komórek krwi, co może powodować niedokrwistość lub wpływać na zdolność krwi do krzepnięcia. Jeżeli pacjent przyjmuje warfarynę lub acenokumarol, leki rozrzedzające krew stosowane w zapobieganiu tworzenia się zakrzepów, to ryzyko krwawienia może być większe. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich krwawieniach podczas stosowania leku Sunitinib Glenmark. - Jeśli u pacjenta występują choroby serca. Lek Sunitinib Glenmark może powodować choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje uczucie znacznego zmęczenia, duszność lub obrzęk stóp czy kostek. - Jeśli u pacjenta występują zaburzenia rytmu serca. Lek Sunitinib Glenmark może powodować zaburzenia rytmu serca. Podczas leczenia lekiem Sunitinib Glenmark lekarz może wykonać elektrokardiogram w celu oceny tych zaburzeń. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli podczas stosowania leku Sunitinib Glenmark występują u pacjenta zawroty głowy, omdlenia lub nieprawidłowy rytm serca. - Jeśli u pacjenta występowały ostatnio zakrzepy w żyłach i (lub) tętnicach (rodzaje naczyń krwionośnych), w tym udar, zawał mięśnia sercowego, zator lub zakrzepica. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeżeli podczas stosowania leku Sunitinib Glenmark u pacjenta wystąpią objawy, takie jak ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, szyi lub szczęki, duszność, drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała, problemy z mówieniem, ból głowy lub zawroty głowy. - Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. - Jeśli u pacjenta występuje lub występowało w przeszłości uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych nazywane mikroangiopatią zakrzepową. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi gorączka, uczucie zmęczenia, znużenie, siniaczenie, krwawienie, obrzęk, dezorientacja, utrata wzroku lub drgawki. - Jeśli u pacjenta występują choroby tarczycy. Lek Sunitinib Glenmark może powodować choroby tarczycy. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli podczas stosowania leku Sunitinib Glenmark pacjent łatwo się męczy, ogólnie jest mu zimniej niż innym ludziom lub występuje obniżenie głosu. Lekarz powinien sprawdzić czynność tarczycy pacjenta przed rozpoczęciem stosowania leku Sunitinib Glenmark i regularnie w trakcie jego przyjmowania. Jeżeli tarczyca nie wytwarza wystarczającej ilości hormonów tarczycy, pacjent może otrzymać terapię zastępczą hormonami tarczycy. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości zaburzenia czynności trzustki lub choroby pęcherzyka żółciowego. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów: ból w okolicy żołądka (górna część brzucha), nudności, wymioty i gorączka. Mogą to być objawy zapalenia trzustki lub pęcherzyka żółciowego. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas stosowania leku Sunitinib Glenmark u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów zaburzeń czynności wątroby: swędzenie, żółte zabarwienie białkówek oczu lub skóry, ciemne zabarwienie moczu oraz ból lub dyskomfort w prawej części nadbrzusza. Lekarz powinien zlecać badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania leku Sunitinib Glenmark, w trakcie jego przyjmowania oraz w razie wystąpienia wskazań klinicznych. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby nerek. Lekarz będzie kontrolował czynność nerek pacjenta. - Jeśli pacjent ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu lub jeśli niedawno wykonano u niego taki zabieg. Lek Sunitinib Glenmark może wpływać na gojenie się ran. Przed zabiegiem chirurgicznym zazwyczaj należy przerwać leczenie lekiem Sunitinib Glenmark. Lekarz zdecyduje, kiedy znowu rozpocząć leczenie lekiem Sunitinib Glenmark. - Lekarz może zalecić pacjentowi przegląd dentystyczny przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sunitinib Glenmark. - Jeśli występuje lub występował ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, lub ruchomość zęba, należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego i dentystę. - Jeśli pacjent wymaga inwazyjnego leczenia stomatologicznego lub poddania się zabiegowi chirurgii stomatologicznej, to powinien poinformować dentystę o stosowaniu leku Sunitinib Glenmark, zwłaszcza kiedy także przyjmuje lub przyjmował dożylnie bisfosfoniany. Bisfosfoniany to leki stosowane w zapobieganiu powikłaniom dotyczącym kości, które mogą być przyjmowane z powodu innej choroby. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby skóry i tkanki podskórnej. W trakcie przyjmowania tego leku może wystąpić „piodermia zgorzelinowa” (bolesne owrzodzenie skóry) lub „martwicze zapalenie powięzi” (gwałtownie rozprzestrzeniające się zakażenie skóry i (lub) tkanek miękkich, które może zagrażać życiu). Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli w otoczeniu uszkodzenia skóry wystąpią objawy zakażenia, w tym gorączka, ból, zaczerwienienie, obrzęk lub pojawi się wydzielina ropna lub krew. Te zaburzenia zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem. Podczas stosowania sunitynibu obserwowano ciężkie wysypki skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy), które początkowo wyglądają jak zaczerwienione plamki o kształcie podobnym do tarczy lub okrągłe plamy, często z centralnie położonymi pęcherzami. Wysypka może przekształcić się w rozległe pęcherze lub złuszczanie naskórka i może zagrażać życiu. Jeżeli u pacjenta wystąpi wysypka lub te objawy skórne, należy natychmiast zgłosić się do lekarza. - Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości drgawki. Należy jak najszybciej powiadomić lekarza, jeżeli u pacjenta wystąpi wysokie ciśnienie tętnicze, ból głowy lub utrata wzroku. - Jeśli u pacjenta występuje cukrzyca. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie cukru we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niskiego stężenia cukru we krwi. Należy jak najszybciej powiadomić lekarza, jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy niskiego stężenia cukru we krwi (uczucie zmęczenia, kołatanie serca, pocenie się, głód i utrata świadomości). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Sunitinib Glenmark u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Lek Sunitinib Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, również tych, które wydawane są bez recepty. Niektóre leki mogą wpływać na stężenie leku Sunitinib Glenmark w organizmie pacjenta. Należy powiadomić lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające następujące substancje czynne: • ketokonazol, itrakonazol - stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych • erytromycynę, klarytromycynę, ryfampicynę – stosowane w leczeniu zakażeń • rytonawir - stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV • deksametazon – kortykosteroid stosowany w różnych chorobach (takich jak reakcje alergiczne i (lub) zaburzenia oddychania albo choroby skóry) • fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital – stosowane w leczeniu padaczki i innych chorób neurologicznych • leki roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - stosowane w leczeniu depresji i lęku Sunitinib Glenmark z jedzeniem i piciem W trakcie stosowania leku Sunitinib Glenmark nie należy pić soku grejpfrutowego. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Kobiety w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Sunitinib Glenmark. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka karmi piersią. Podczas przyjmowania leku Sunitinib Glenmark nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy lub znaczne zmęczenie, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Sunitinib Glenmark zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi którekolwiek z tych działań niepożądanych (patrz również Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sunitinib Glenmark): Choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje uczucie znacznego zmęczenia, duszność lub obrzęk stóp czy kostek. Mogą to być objawy problemów z sercem, które mogą obejmować niewydolność serca i problemy z mięśniem sercowym (kardiomiopatia). Choroby płuc lub zaburzenia oddychania. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi kaszel, ból w klatce piersiowej, nagła duszność lub odkrztuszanie krwi. Mogą to być objawy choroby zwanej zatorowością płucną, która występuje, gdy zakrzepy krwi przemieszczają się do płuc. Zaburzenia czynności nerek. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi zmiana częstości lub brak oddawania moczu, które mogą być objawem niewydolności nerek. Krwawienie. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje którykolwiek z tych objawów lub ciężkie krwawienie podczas leczenia lekiem Sunitinib Glenmark: ból, obrzęk żołądka (brzucha); wymiotowanie krwią; czarne, lepkie stolce; krew w moczu; ból głowy lub zmiany świadomości; odkrztuszanie krwi lub krwawej plwociny z płuc lub dróg oddechowych. Rozpad guza prowadzący do przedziurawienia jelita. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje silny ból brzucha, gorączka, nudności, wymioty, krew w stolcu lub zmiany czynności jelit. Pozostałe działania niepożądane leku Sunitinib Glenmark mogą obejmować: Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów • zmniejszenie liczby płytek krwi, krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych (np. neutrofilów) • duszność • wysokie ciśnienie tętnicze • skrajnie nasilone zmęczenie, utrata sił • obrzęk spowodowany przez płyn gromadzący się pod skórą i wokół oczu, wysypka alergiczna głęboka • ból i (lub) podrażnienie w jamie ustnej, bolesne owrzodzenie i (lub) stan zapalny, i (lub) suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle i (lub) obrzęk brzucha, utrata lub zmniejszenie apetytu • zmniejszona czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy) • zawroty głowy • ból głowy • krwawienie z nosa • bóle pleców, bóle stawów • ból rąk i nóg • zażółcenie skóry i (lub) przebarwienia skórne, nadmierna pigmentacja skóry, zmiana koloru włosów, wysypka na dłoniach i podeszwach stóp, wysypka, suchość skóry • kaszel • gorączka • trudności z zasypianiem Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów • zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych • niedostateczny dopływ krwi do serca z powodu zatoru lub zwężenia tętnic wieńcowych • ból w klatce piersiowej • zmniejszona ilość krwi pompowana przez serce • zastój płynu, w tym wokół płuc • zakażenia • powikłania ciężkich zakażeń (zakażenie krwi), które mogą prowadzić do uszkodzenia tkanek, niewydolności narządów i śmierci • zmniejszone stężenie cukru we krwi (patrz punkt 2) • utrata białka z moczem, czasami powodująca obrzęki • zespół grypopodobny • nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym nieprawidłowa aktywność enzymów trzustkowych i wątrobowych • wysokie stężenia kwasu moczowego we krwi • hemoroidy, ból odbytnicy, krwawienia z dziąseł, trudności w połykaniu lub utrata zdolności połykania • uczucie pieczenia lub bólu języka, zapalenie błony śluzowej układu pokarmowego, nadmierna ilość gazów w żołądku lub jelitach • utrata masy ciała • ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśni i kości), osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni, ból mięśni, skurcze mięśni • suchość błony śluzowej nosa, zatkany nos • nadmierne łzawienie • zaburzenia czucia w skórze, świąd, łuszczenie i zapalenie skóry, pęcherze, trądzik, odbarwienie paznokci, utrata włosów • zaburzenia czucia w kończynach • zaburzenia związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wrażliwości, zwłaszcza na dotyk • zgaga • odwodnienie • uderzenia gorąca • nieprawidłowe zabarwienie moczu • depresja • dreszcze Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów • zagrażające życiu zakażenie tkanek miękkich, w tym okolic odbytu i narządów płciowych (patrz punkt 2) • udar mózgu • zawał mięśnia sercowego spowodowany przerwaniem lub zmniejszeniem dostarczania krwi do serca • zmiany czynności elektrycznej lub nieprawidłowy rytm serca • obecność płynu wokół serca (wysięk w osierdziu) • niewydolność wątroby • ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki • rozpad guza prowadzący do przedziurawienia (perforacji) jelita • zapalenie (obrzęk lub zaczerwienienie) pęcherzyka żółciowego z obecnością kamieni żółciowych lub bez nich • powstawanie nieprawidłowych połączeń pomiędzy jedną jamą ciała a inną lub ze skórą. • ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, lub ruszanie się zęba. Mogą to być objawy uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości), patrz punkt 2. • nadmierna produkcja hormonów tarczycy prowadząca do zwiększonego zużycia energii przez organizm w spoczynku • nieprawidłowe gojenie się ran po operacjach • zwiększenie aktywności enzymu mięśniowego (fosfokinazy kreatynowej) we krwi • nadmierna reakcja na alergeny w tym katar sienny, wysypka skórna, swędzenie skóry, pokrzywka, obrzęki różnych części ciała i trudności w oddychaniu • stan zapalny jelita grubego (zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego) Rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów) • ciężka reakcja dotycząca skóry i (lub) błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) • zespół rozpadu guza, na który składa się grupa metabolicznych powikłań, które mogą wystąpić podczas leczenia nowotworów. Powikłania te są spowodowane przez produkty rozpadu obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami testów laboratoryjnych (wysokie stężenie potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz niskie stężenie wapnia we krwi), które mogą prowadzić do zmian w nerkach i ostrej niewydolności nerek. • nieprawidłowy rozpad mięśni, który może prowadzić do chorób nerek (rabdomioliza) • nieprawidłowe zmiany w mózgu, które mogą być przyczyną zespołu objawów obejmujących ból głowy, dezorientację, drgawki i utratę wzroku (zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) • bolesne owrzodzenie skóry (piodermia zgorzelinowa) • zapalenie wątroby • zapalenie tarczycy • uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych nazywane mikroangiopatią zakrzepową Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub przerwanie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy) • brak energii, splątanie, senność, utrata przytomności lub śpiączka - objawy te mogą być oznaką toksycznego wpływu wysokiego stężenia amoniaku we krwi na mózg (encefalopatii hiperamonemicznej) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia sunitynibem może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na dłoniach i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie kumulowały się, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie prowadziły do przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme) oraz przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli rozpoznanie SJS lub TEN potwierdzi się, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8). Krwotoki i krwawienia z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz krwotoki śródmózgowe (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena takich zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie przedmiotowe. Krwotok z nosa był najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym, zgłaszanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły zdarzenia krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwawienia z guza mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, u niektórych pacjentów zakończone zgonem. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być okresowo monitorowani poprzez wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badanie przedmiotowe. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8). W razie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas w żołądku. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano nadciśnienie tętnicze, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się opanować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Można je ponownie rozpocząć po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia hematologiczne Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych i liczby płytek krwi (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie kumulowały się, zwykle były odwracalne i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń nie zakończyło się zgonem w badaniach III fazy, ale po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko zgłaszano epizody hematologiczne zakończone zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Zarówno we wczesnych, jak i w późniejszych etapach leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedokrwistości. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy wykonać pełną morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, przy czym niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości (patrz punkt 4.8). Z badań klinicznych dotyczących sunitynibu wyłączono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitynibu wystąpiły incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego [w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa], przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, epizod naczyniowo- mózgowy lub przejściowy napad niedokrwienny, lub zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć to ryzyko w porównaniu do potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania sunitynibu. Podczas leczenia sunitynibem pacjentów należy uważnie monitorować, pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Dotyczy to szczególnie pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i (lub) choroby wieńcowej w wywiadzie. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych należy rozważyć wykonanie oceny frakcji wyrzutowej na początku leczenia. W razie wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów przyjmujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib zgłaszano związane z leczeniem żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem zakończonych zgonem. Do najczęstszych zdarzeń należały epizody naczyniowo- mózgowe, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może przyczynić się do tworzenia tętniaka i (lub) rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W razie wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, zmiennych objawów neurologicznych, zaburzenia czynności nerek i gorączki należy wziąć pod uwagę rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które czasami prowadzą do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie monitorowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Niedoczynność tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było przemijające i na ogół, u pacjentów z różnymi nowotworami litymi, nie towarzyszyły mu objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność Hepatotoksyczność obserwowano u pacjentów leczonych sunitynibem. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby [aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz stężenie bilirubiny] przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą nowotworową, czyli rakiem nerkowokomórkowym, należały podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, posocznica, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza. Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie było systematycznie oceniane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie początkowego badania moczu oraz monitorowanie pacjentów w celu wykrycia pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W razie pojawienia się przetoki, leczenie sunitynibem należy przerwać. Dostępne są jedynie ograniczona informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Zaburzenia gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu. Martwica żuchwy i (lub) szczęki (ang. ONJ, osteonecrosis of the jaw) U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ. Większość przypadków zgłaszano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane ryzyko. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych produktów bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie dożylne produkty bisfosfonianów, jeśli to możliwe należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, leczenie sunitynibem należy przerwać, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Drgawki W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z napadami drgawkowymi i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS), takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, obniżona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia farmakologicznego, w tym kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu; po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome; TLS) W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki TLS, niektóre zakończone zgonem. Czynniki ryzyka wystąpienia TLS obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle monitorować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy także rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano niezbyt częste przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, czasami z klinicznymi objawami i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W razie objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uważa się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów cytochromu CYP3A4 Jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu odpowiednio o 49%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-∞) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu o minimalnym działaniu hamującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sunitinib Glenmark do minimalnej dawki dobowej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein; BCRP) Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP, dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów cytochromu CYP3A4 Jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem cytochromu CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-∞ kompleksu [sunitynib + jego główny metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu nie należy jednocześnie stosować sunitynibu z induktorami cytochromu CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sunitinib Glenmark, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET), na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 9 Najcięższe działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem, niektóre zakończone zgonem, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy). Do najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać w miarę kontynuacji leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu działania niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs oraz nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane, zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET, z danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Uwzględniono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu sunitynibu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych Często: Zakażenia wirusowea Zakażenia dróg oddechowychb,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenie układu moczowego Zakażenia skórye Posocznicaf,* Niezbyt często: Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg Bardzo często: Neutropenia Małopłytkowość Niedokrwistość Leukopenia Często: Limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Mikroangiopatia zakrzepowah,* Niezbyt często: Nadwrażliwość Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Bardzo często: Niedoczynność tarczycy Niezbyt często: Nadczynność tarczycy Rzadko: Zapalenie tarczycy 10 Bardzo często: Zmniejszone łaknieniei Często: Odwodnienie Hipoglikemia Rzadko: Zespół rozpadu guza* Bardzo często: Bezsenność Często: Depresja Bardzo często: Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smakuj Często: Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica Niezbyt często: Krwotok śródmózgowy* Incydent naczyniowomózgowy* Przemijający napad niedokrwienny Rzadko: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii* Częstość nieznana: Encefalopatia hiperamonemiczna Często: Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Nasilone łzawienie Często: Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk w worku osierdziowym Wydłużenie odstępu QT w EKG Rzadko: Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes Bardzo często: Nadciśnienie tętnicze Często: Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienie twarzy Niezbyt często: Krwotok z guza* Częstość nieznana: Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Bardzo często: Duszność Krwawienie z nosa Kaszel Często: Zatorowość płucna* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowa Ból jamy ustnej i gardłan Przekrwienie błony śluzowej nosa Suchość w nosie Niezbyt często: Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa* 11 Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia Często: Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Rozdęcie brzucha Odczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej Krwotok z odbytnicy Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnej Ból odbytu Zapalenie kącików ust Guzki krwawnicze Zespół piekących ust Ból w jamie ustnej Suchość w jamie ustnej Wzdęcia Odczucie dyskomfortu w jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu Niezbyt często: Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka okołoodbytnicza Zapalenie jelita grubego Niezbyt często: Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzenia czynności wątroby Rzadko: Zapalenie wątroby 12 Bardzo często: Przebarwienie skóryt Zespół erytrodysestezji dłoniowopodeszwowej Wysypkau Zmiana koloru włosów Suchość skóry Często: Złuszczanie skóry Reakcje skórnev Egzema Pęcherz Rumień Łysienie Trądzik Świąd Nadmierna pigmentacja skóry Uszkodzenie skóry Nadmierne rogowacenie Zapalenie skóry Zaburzenia płytki paznokciowejw Rzadko: Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Zgorzelinowe zapalenie skóry Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka* Bardzo często: Bóle kończyn Bóle stawów Bóle pleców Często: Bóle mięśniowoszkieletowe Skurcze mięśniowe Ból mięśni Osłabienie mięśni Niezbyt często: Martwica żuchwy Przetoka* Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)* Miopatie Często: Niewydolność nerek* Ostra niewydolność nerek* Zmiana barwy moczu Białkomocz Niezbyt często: Krwotok z dróg moczowych Rzadko: Zespół nerczycowy Bardzo często: Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzękiy Gorączka Często: Ból w klatce piersiowej Ból Objawy grypopodobne Dreszcze Niezbyt często: Zaburzenia gojenia się ran Często: Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększenie aktywności amylazyz Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej Niezbyt często: Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi 13 Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi * W tym zdarzenia zakończone zgonem Połączono następujące terminy: a Zapalenie nosa i gardła oraz opryszczka warg b Zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zakażenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsła, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień w kroczu, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica spowodowana zakażeniem w obrębie jamy brzusznej, zapalenie uchyłków i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, niedrożność tętnicy wieńcowej, niedokrwienie mięśnia sercowego l Obniżenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Zawał mięśnia sercowego w ostrej fazie, zawał mięśnia sercowego, bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i aftowe zapalenie jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamicze t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienia płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęki oraz obrzęki obwodowe z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki poważnych zakażeń (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4). 14 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych o nasileniu 3. i 4. stopnia stwierdzono odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi o nasileniu 3. i 4. stopnia obserwowano również odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, krwawienia obserwowano u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, a którym podawano sunitynib, krwawienia występowały u 39% pacjentów w porównaniu do 11% w grupie otrzymującej interferon-alfa (IFN-α). U siedemnastu (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α wystąpiły krwawienia stopnia 3. lub wyższego. Krwawienia wystąpiły u 26% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu MRCC opornego na leczenie cytokinami. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym pNET, krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza występowały u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczyniowy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne W dwóch badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami otrzymujących sunitynib po niepowodzeniu leczenia cytokinami niedoczynność tarczycy była zgłaszana jako działanie niepożądane u 7 pacjentów (4%) stosujących sunitynib. W badaniu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) otrzymujących sunitynib i u trzech pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u czterech pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, opornym na leczenie cytokinami, stwierdzono wzrost stężenia TSH. Ogółem u 7% populacji pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy, które wystąpiły w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano prospektywnie w dwóch badaniach obejmujących pacjentki z rakiem piersi. Sunitynib nie jest zarejestrowany do leczenia raka piersi. W pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 3 pacjentek (2,9%) poddanych leczeniu standardowemu. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 1 (0,9%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie poddanej leczeniu standardowemu. U żadnej z pacjentek w grupie leczonej sunitynibem nie zgłoszono nadczynności tarczycy, natomiast w grupie poddanej leczeniu standardowemu zaburzenie to wystąpiło u 1 (1,0%) pacjentki. W drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono w sumie u 31 (13%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 2 pacjentek (0,8%) otrzymujących kapecytabinę. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12 (5,0%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 (1,7%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego zaburzenia u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Obniżenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 3 (1,3%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T4 zgłoszono u 2 (0,8%) 15 pacjentek przyjmujących sunitynib i u 1 (0,4%) pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T3 zgłoszono u 1 (0,8%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nasilenie wszystkich zgłaszanych zdarzeń związanych z czynnością tarczycy oceniono jako stopnia 1. lub 2. (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono nieliczne przypadki (<1%) drgawek i objawów radiologicznych RPLS; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Drgawki obserwowano u pacjentów z potwierdzonymi radiologicznie przerzutami do mózgu i u pacjentów bez przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o • 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym opornym na cytokiny i u 2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF miał charakter postępujący, a ponadto często obserwowano poprawę w miarę kontynuacji leczenia. W badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którym podawano IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano zastoinową niewydolność serca. U 1,2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono: niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca lub lewokomorową niewydolność serca. W głównym badaniu III fazy u pacjentów z GIST (n = 312) prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia związane z leczeniem zgłoszono u 1% pacjentów w każdej z grup badanych (tj. w grupie otrzymującej sunitynib i w grupie otrzymującej placebo). W badaniu fazy II z udziałem pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, a spośród pacjentów z dotychczas nieleczonym MRCC w badaniu III fazy u 0,6% pacjentów w grupie leczonej IFN-α wystąpiły prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia, podczas gdy nie obserwowano takich zdarzeń (0%) w grupie leczonej sunitynibem. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib stwierdzono zakończoną zgonem niewydolność serca związaną z zastosowanym leczeniem. Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo często zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze obniżono dawkę lub czasowo zawieszono podanie sunitynibu. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano podawania sunitynibu na stałe. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg) zgłoszono u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC w porównaniu do 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i <1% pacjentów otrzymujących IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym pNET w porównaniu z 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z leczeniem zgłaszano u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, w tym u pacjentów z GIST i RCC, którzy przyjmowali sunitynib 16 w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u siedmiu (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib, natomiast nie wystąpiły one u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U pięciu z siedmiu pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich (DVT) o nasileniu 3. stopnia, a u dwóch – o nasileniu 1. lub 2. stopnia. U czterech z tych siedmiu pacjentów z GIST konieczne było przerwanie leczenia po zaobserwowaniu pierwszych objawów DVT. Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u trzynastu pacjentów (3%) z MRCC otrzymujących sunitynib, biorących udział w badaniu III fazy, którzy dotychczas nie byli leczeni i u czterech (2%) pacjentów z MRCC opornym na cytokiny. U dziewięciu z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna - u jednego pacjenta o nasileniu 2. stopnia, u ośmiu pacjentów o nasileniu 4. stopnia. U ośmiu z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich, jeden przypadek o nasileniu 1. stopnia, dwa przypadki o nasileniu 2. stopnia, cztery przypadki o nasileniu 3. stopnia i jeden przypadek o nasileniu 4. stopnia. U jednego pacjenta z zatorowością płucną w badaniu MRCC opornego na leczenie cytokinami przerwano podawanie sunitynibu. U pacjentów z MRCC, którzy dotychczas nie byli leczeni, otrzymujących IFN-α, u 6 (2%) pacjentów zgłoszono żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich o nasileniu 3. stopnia i u 5 (1%) pacjentów wystąpiła zatorowość płucna, u wszystkich pacjentów o nasileniu 4. stopnia. W badaniu III fazy dotyczącym pNET żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie leczonej sunitynibem i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie placebo. U dwóch spośród tych pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego o nasileniu 2. stopnia, a u drugiego o nasileniu 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnych przypadków zakończonych zgonem, natomiast obserwowano takie przypadki po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej obserwowano u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach fazy III. Nie zgłoszono przypadków zatorowości płucnej u pacjentów z pNET, którzy otrzymywali sunitynib w ramach badania fazy III. Rzadkie przypadki zakończone zgonem obserwowano w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Pacjenci, u których w okresie ostatnich 12 miesięcy stwierdzano zatorowość płucną, byli wyłączeni z badań klinicznych sunitynibu. U około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z MRCC i u 12% pacjentów z pNET, otrzymujących sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zgłoszono zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc). Zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących sunitynib z powodu GIST lub MRCC niezbyt często (< 1%) obserwowano zapalenie trzustki. Nie zgłoszono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z prowadzonym leczeniem w badaniu fazy III dotyczącym pNET (patrz punkt 4.4). Prowadzące do zgonu krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 17 Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w postaci nieprawidłowych wyników analiz parametrów czynności wątroby, zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niektóre z ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi działania toksycznego na mięśnie należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą i regresją guza nowotworowego, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ, przy czym większość z nich wystąpiła u pacjentów, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów drogą dożylną i (lub) choroby stomatologiczne wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych w wywiadzie (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może wydłużać proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. wydłużać odstęp QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms zgłoszono u 0,5%, zaś zmianę jego długości w stosunku do stanu wyjściowego o ponad 60 ms zgłoszono u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib, w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne, wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT z korektą Fridericii). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki badania wykazały, że sunitynib wpływał na odstęp QTc (określanym jako średnia zmiana skorygowana względem placebo >10 ms, przy czym górna granica 90% przedziału ufności [CI] wynosiła >15 ms) w stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz po uzyskaniu stężenia większego od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania względem stanu początkowego. U żadnego pacjenta nie stwierdzono wartości QTc >500 ms. Mimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. po 24 godzinach po podaniu dawki (tj. po uzyskaniu terapeutycznego stężenia w osoczu oczekiwanego po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Za pomocą dokładnych seryjnych badań EKG, wykonywanych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna, u żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny ani w populacji ITT nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc, które byłoby uznane za “ciężkie” (tj. równe lub większe od stopnia 3. wg wersji 3.0 Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE]). Po uzyskaniu stężeń terapeutycznych w osoczu, maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (z korektą Fridericii) w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła 9,6 ms (90% CI: 15,1 ms). Po uzyskaniu stężeń około dwukrotnie większych od terapeutycznych, maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksyfloksacyna (400 mg) stosowana jako kontrola pozytywna wykazała maksymalną średnią zmianę odstępu QTcF o 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc o nasileniu większym niż 2. stopnia (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). 18 Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z MRCC w perspektywie długoterminowej Bezpieczeństwo leczenia sunitynibem pacjentów z MRCC w perspektywie długoterminowej analizowano w 9 ukończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem 5739 pacjentów opornych na leczenie pierwszego rzutu bewacyzumabem i opornych na cytokiny, spośród których 807 (14%) leczono przez okres do ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymali długoterminowe leczenie sunitynibem, większość działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) występowała początkowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy - 1 roku, a następnie częstość ich występowania stabilizowała się lub obniżała w czasie, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania z czasem rosła, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6 letniego okresu obserwacji. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie wiązało się z występowaniem nowych typów TRAE. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu ustalono na podstawie badania I fazy z eskalacją dawki, otwartego badania II fazy, badania fazy I/II z pojedynczą grupą badaną oraz na podstawie publikacji opisanych poniżej. Badanie fazy I z eskalacją dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono w grupie 35 pacjentów, obejmującej 30 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z opornymi nowotworami litymi, w większości przypadków pierwotnymi guzami mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane sunitynibu, w tym działania kardiotoksyczne, przy czym większość z nich miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥ 3). Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały działania toksyczne na przewód pokarmowy, neutropenia, uczucie zmęczenia i zwiększenie aktywności ALT. Ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych okazało się większe u dzieci i młodzieży wcześniej leczonych radioterapią, której zasięg obejmował serce lub antracyklinami niż w tej populacji wiekowej, u której nie stosowano takiego leczenia. U dzieci i młodzieży bez uprzedniej ekspozycji na antracykliny lub napromienianie serca ustalono maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) (patrz punkt 5.1). Otwarte badanie fazy II przeprowadzono w grupie 29 pacjentów, obejmującej 27 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 młode osoby dorosłe (w wieku od 18 do 19 lat) z nawrotem/progresją/opornością glejaka o wysokim stopniu złośliwości lub wyściółczaka. W żadnej z grup nie stwierdzono działań niepożądanych w 5. stopniu nasilenia. Najczęstszymi (≥10%) związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi były: obniżenie liczby neutrofilów [6 (20,7%) pacjentów] i krwotoki śródczaszkowe [3[(0,3%) pacjentów]. Badanie fazy I/II przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanymi nieresekcyjnymi GIST. Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały: biegunka, nudności, obniżenie liczby leukocytów, neutropenia i bóle głowy. Każde z tych działań, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia wystąpiło u 3 (50%) pacjentów. U czworga spośród 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły związane z leczeniem działania niepożądane o nasileniu stopnia 3.-4. (hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość 3. stopnia - każde z tych działań u 1 pacjenta - oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta). W tym badaniu nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane (SAE) ani działania niepożądane sunitynibu o nasileniu stopnia 5. Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zbieżny ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 19 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.