Sorafenib Pharmascience

Kiedy nie przyjmować leku Sorafenib Pharmascience − jeśli pacjent ma uczulenie na sorafenib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sorafenib Pharmascience należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Sorafenib Pharmascience − Jeśli wystąpią zmiany na skórze. Sorafenib Pharmascience może powodować wysypkę i reakcje skórne, zwłaszcza na dłoniach i stopach. Zwykle zmiany te mogą być leczone przez lekarza prowadzącego. Jeśli nie ustępują, lekarz może czasowo przerwać leczenie lekiem Sorafenib Pharmascience lub wstrzymać jego stosowanie całkowicie. − Jeśli osoba, której przepisano lek, ma podwyższone ciśnienie tętnicze. Lek Sorafenib Pharmascience może podwyższać ciśnienie krwi. Lekarz prowadzący będzie sprawdzał wartości ciśnienia i w przypadku ich podwyższenia może podać leki, aby je obniżyć. − Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. − Jeśli osoba, której przepisano lek choruje na cukrzycę. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie cukru we krwi, aby ocenić, czy dawkę leku przeciwcukrzycowego należy dostosować w celu zminimalizowania ryzyka zmniejszenia poziomu cukru we krwi. − Jeśli wystąpią jakiekolwiek krwawienia, lub pacjent przyjmuje warfarynę lub fenprokumon. Leczenie lekiem Sorafenib Pharmascience może zwiększać ryzyko krwawień. Pacjent przyjmujący warfarynę lub fenprokumon, które zmniejszają krzepliwość krwi aby zapobiec zakrzepom, może mieć zwiększone ryzyko krwawienia. − Jeśli występują bóle w klatce piersiowej lub problemy z sercem lekarz może uznać za konieczne przerwanie leczenia lekiem Sorafenib Pharmascience lub całkowicie wstrzymać jego stosowanie. − Jeśli pacjent ma zaburzenia ze strony serca, takie jak nieprawidłowa czynność elektryczna, nazywana „wydłużeniem odstępu QT”. − Jeżeli pacjent planuje zabieg chirurgiczny lub niedawno miał wykonaną operację. Lek Sorafenib Pharmascience może wpływać na sposób gojenia się rany. Zazwyczaj wstrzymuje się przyjmowanie leku Sorafenib Pharmascience w przypadku operacji. Lekarz prowadzący zadecyduje, kiedy powrócić do leczenia lekiem Sorafenib Pharmascience. − Jeżeli pacjent, któremu przepisano lek Sorafenib Pharmascience przyjmuje jednocześnie irynotekan lub otrzymuje docetaksel, które również są lekami przeznaczonymi do leczenia raka. Lek Sorafenib Pharmascience może nasilać ich działanie, a zwłaszcza działania niepożądane. − Jeśli pacjent stosuje neomycynę lub inne antybiotyki skuteczność leku Sorafenib Pharmascience może ulec zmniejszeniu. − Jeśli pacjent ma poważne zaburzenie czynności wątroby, mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane w trakcie przyjmowania leku. − Jeśli pacjent ma osłabioną czynność nerek, lekarz przeprowadzi monitorowanie bilansu płynów ustrojowych oraz elektrolitów. − Płodność. Lek Sorafenib Pharmascience może zmniejszać płodność zarówno u mężczyzn jak i kobiet. Wszelkie kwestie związane z płodnością należy omówić z lekarzem. − Perforacja przewodu pokarmowego. W okresie leczenia może wystąpić przerwanie ciągłości ściany przewodu pokarmowego (patrz też punkt 4: Możliwe działania niepożądane). W tym przypadku lekarz zaleci przerwanie leczenia sorafenibem. − Jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to być choroba zagrażająca życiu: nudności, duszność, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie. Objawy takie mogą być wywołane przez grupę metabolicznych powikłań, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, spowodowanych przez produkty rozpadu umierających komórek nowotworowych [zespół rozpadu guza (TLS)] i mogą prowadzić do zaburzeń czynności nerek oraz do ostrej niewydolności nerek (patrz też punkt 4. Możliwe działania niepożądane). Należy powiadomić lekarza, jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej okoliczności dotyczy pacjenta, któremu przepisano lek Sorafenib Pharmascience. Może być wtedy potrzebne odpowiednie leczenie, lub lekarz może zdecydować o zmianie dawkowania leku Sorafenib Pharmascience lub o całkowitym zaprzestaniu jego stosowania (patrz też punkt 4: Możliwe działania niepożądane). Dzieci i młodzież Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Sorafenib Pharmascience u dzieci i młodzieży. Lek Sorafenib Pharmascience a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Sorafenib Pharmascience, lub też ich działanie może być zmienione przez lek Sorafenib Pharmascience. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o jakichkolwiek lekach z poniższej listy i jakichkolwiek innych lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty: − Ryfampicyna, neomycyna lub inne leki stosowane w leczeniu zakażeń (antybiotyki) − Ziele dziurawca, stosowane w leczeniu depresji − Fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital, leki stosowane w padaczce i innych chorobach − Deksametazon, kortykosteroid podawany w różnych chorobach − Warfaryna lub fenprokumon, leki przeciwzakrzepowe podawane w celu zapobiegania zakrzepom − Doksorubicyna, kapecytabina, docetaksel, paklitaksel i irynotekan – leki przeciwnowotworowe − Digoksyna, stosowana w leczeniu łagodnej i umiarkowanej niewydolności serca. Ciąża i karmienie piersią Należy unikać zajścia w ciążę w okresie przyjmowania leku Sorafenib Pharmascience. Jeśli istnieje możliwość, że pacjentka mogłaby zajść w ciążę powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę w trakcie terapii, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem, który zdecyduje czy można kontynuować leczenie. Nie wolno karmić piersią w trakcie stosowania leku Sorafenib Pharmascience, ponieważ sorafenib może wpłynąć na wzrost i rozwój dziecka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych wskazujących, że Sorafenib Pharmascience może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sorafenib Pharmascience zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w przeliczeniu na dawkę, co oznacza, że zasadniczo „nie zawiera sodu”

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek ten może również wpływać na wyniki niektórych badań krwi. Bardzo często: Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób − biegunka − nudności (mdłości) − uczucie osłabienia lub zmęczenia (zmęczenie) − ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, kości, głowy, bóle nowotworowe) − wypadanie włosów (łysienie) − zaczerwienienie lub bolesność dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa) − świąd lub wysypka − wymioty − krwawienie (w tym krwawienia mózgowe, ze ściany jelita, z dróg oddechowych, krwotok) − podwyższone ciśnienie tętnicze lub okresowe zwiększenia ciśnienia krwi (nadciśnienie tętnicze) − zakażenia − utrata apetytu (jadłowstręt) − zaparcia − ból stawów (artralgia) − gorączka − utrata masy ciała − sucha skóra. Często: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób − dolegliwości grypopodobne − niestrawność (dyspepsja) − trudności w połykaniu (dysfagia) − zapalenie lub suchość w jamie ustnej, ból języka (zapalenie jamy ustnej i zapalenie błon śluzowych) − niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia) − niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia) − niskie stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) − ból mięśni (mialgia) − zaburzenia czucia w palcach rąk i stóp, także mrowienie lub drętwienie (obwodowa neuropatia czuciowa) − depresja − zaburzenia erekcji (impotencja) − zmiana głosu (dysfonia) − trądzik − cechy zapalenia skóry, skóra sucha i łuszcząca się (zapalenie skóry, łuszczenie skóry) − niewydolność serca − atak serca (zawał serca) lub ból w klatce piersiowej − szumy uszne (dzwonienie w uchu) − niewydolność nerek − wyjątkowo wysokie stężenie białka w moczu (białkomocz) − ogólne osłabienie lub utrata siły (astenia) − zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia i neutropenia) − zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) − mała liczba płytek krwi (małopłytkowość) − zapalenie mieszków włosowych (folliculitis) − zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy) − niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia) − zaburzenia smaku (dysgeuzja) − zaczerwienienie twarzy i często innych obszarów skóry (nagłe zaczerwienienie) − wodnisty wyciek z nosa (wodnisty nieżyt nosa) − zgaga (choroba refluksowa przełyku) − rak skóry (rogowiak kolczystokomórkowy lub rak płaskokomórkowy skóry) − pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza) − nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni). Niezbyt często: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób − zapalenie błony śluzowej (wyściółki) żołądka − ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, stan zapalny pęcherzyka żółciowego i (lub) dróg żółciowych − zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) spowodowane wysokimi stężeniami barwników żółci (hiperbilirubinemia) − odczyny uczuleniowe (w tym reakcje ze strony skóry i katar sienny) − odwodnienie − powiększenie piersi (ginekomastia) − trudności w oddychaniu (choroba płuc) − wyprysk (egzema) − zwiększona aktywność tarczycy (nadczynność tarczycy) − liczne różnorodne wykwity skórne (rumień wielopostaciowy) − wyjątkowo wysokie ciśnienie krwi − przebicie ściany jelita (perforacja przewodu pokarmowego) − odwracalny obrzęk tylnej części mózgu, który może być związany z bólem głowy, zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz zaburzeniami widzenia, w tym z utratą wzroku (odwracalna tylna leukoencefalopatia) − nagła, ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna). Rzadko: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób − reakcja alergiczna z obrzękiem skóry (np. twarzy, języka), która może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy) − nieprawidłowy rytm serca (wydłużenie odstępu QT) − zapalenie wątroby, które może wywołać nudności, wymioty, ból brzucha i żółtaczkę (zapalenie wątroby wywołane lekiem) − wysypka o typie oparzenia słonecznego, która może występować na skórze wcześniej poddanej radioterapii, jej nasilenie może być ciężkie (zapalenie skóry wywołane napromienianiem) − ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, w tym bolesne pęcherze i gorączka, w tym zaś rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka) − nieprawidłowy rozpad tkanki mięśniowej, który może prowadzić do zaburzenia czynności nerek (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, rabdomioliza) − uszkodzenie nerek powodujące utratę dużych ilości białka (zespół nerczycowy) − zapalenie naczyń w skórze, co może spowodować wysypkę (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych). Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − zaburzenia czynności mózgu, z którymi mogą być związane, np. senność, zmiany w zachowaniu lub dezorientacja (encefalopatia) − powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy). − nudności, duszności, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie [zespół rozpadu guza (TLS)] (patrz punkt 2). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Toksyczność dermatologiczna Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo- podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1. i 2. wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w przypadku ciężkich lub utrzymujących się zmian całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a jeśli jest to konieczne, podjąć leczenie zgodne ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także, gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8). Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sorafenib Pharmascience należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Hipoglikemia Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. Jeśli wystąpi objawowa hipoglikemia, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Krwotok W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. Jeśli wystąpi jakiegokolwiek krwawienie, które wymaga interwencji medycznej, zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8). Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w okresie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7% w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstęp QT Wykazano, że sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc (patrz punkt 5.1), co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowej. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których obserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odstępu QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT, oraz u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u tych pacjentów, w trakcie leczenia należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń). Perforacja przewodu pokarmowego Perforacja przewodu pokarmowego to niezbyt częste działanie niepożądane, zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać (patrz punkt 4.8). Niewydolność wątroby Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ jest on metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie warfaryny U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, raportowano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalized Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Powikłania gojenia się ran Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu pacjentom po dużym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po dużym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. Osoby w podeszłym wieku Zgłaszano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Interakcje lekowe Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sorafenibu jednocześnie z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy sorafenib z docetakselem są stosowane jednoczesnego (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano większą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem + karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną + cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób Rak nerkowokomórkowy Pacjenci z grupy dużego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Informacja o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w przeliczeniu na tabletkę, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

Substancje indukujące aktywność enzymów Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie. Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC, ang. area under curve) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie hamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4). Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są zatem mało prawdopodobne. Substraty UGT1A1 i UGT1A9 Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Badania indukcji enzymu CYP in vitro Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Substraty P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Paklitaksel + karboplatyna o Podawanie paklitakselu (225 mg/m2) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w stosowaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu + karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu. o Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m2, raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w stosowaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu + karboplatyny). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w stosowaniu tego leku, nie jest znane. Kapecytabina Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m2 dwa razy na dobę, w dniach 1-14 co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, stosowanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz skutkowało 15-50% zwiększeniem ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększeniem ekspozycji na 5-FU. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Doksorubicyna + irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego czynny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67 - 120% i AUC irynotekanu o 26 - 42%. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest niewyjaśnione (patrz punkt 4.4). Docetaksel Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m2 pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2 do 19 w 21-dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36 - 80 % oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16 - 32 %. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Skojarzenie z innymi lekami Neomycyna Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, stosowanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną, średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca i (lub) niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze i (lub) przełom nadciśnieniowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka. Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu Bardzo często: zakażenie Często: zapalenie mieszków włosowych Bardzo często: limfopenia Często: leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Często: niedoczynność tarczycy Niezbyt często: nadczynność tarczycy Bardzo często: jadłowstręt hipofosfate- Często: hipokalcemia hipokaliemia Niezbyt często: odwodnienie Częstość nieznana: zespół rozpadu guza cznego spkoókrrnzey wi ka), reakcja anafilaktyczna Zaburzenia niedoczynność nadczynność endokrynolo- tarczycy tarczycy giczne Zaburzenia jadłowstręt hipokalcemia odwodnienie zespół rozpadu metabolizmu i hipofosfate- hipokaliemia guza 8 Bardzo często: mia Często: hiponatremia hipoglikemia Często: depresja Często: obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku Niezbyt często: odwracalna tylna leukoencefalopatia* Częstość nieznana: encefalopatiao Często: szumy uszne Często: zastoinowa niewydolność serca* niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał* Rzadko: wydłużenie odstępu QT Bardzo często: krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego*, układu oddechowego* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze Często: nagłe zaczerwienienie Niezbyt często: przełom nadciśnieniowy* Częstość nieznana: tętniaki rozwarstwienie tętnicy Często: wyciek z nosa dysfonia Niezbyt często: zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.) Bardzo często: biegunka nudności wymioty zaparcie Często: zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) dyspepsja dysfagia choroba refluksowa przełyku Niezbyt często: zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego* zp opkrazremwoowdue - w y* tętnicy go*, układu oddechowe- go* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze śródpiersia (pzłaupca, lzeanpiael enie płuc wywołane napromienia- niem, ostra niewydolność oddechowa, itp.) żołądka i jelit nwuydmnioośtcyi usustcnheojś (ćw w t ym tzrazpuasltekni ie zaparcie jamie ustnej i błony śluzowej ból języka) żołądka dyspepsja perforacja dysfagia przewodu pokarmowe- choroba go* refluksowa przełyku 9 Niezbyt często: hiperbilirubinemia i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowego zapalenie dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby wywołane lekiem* Bardzo często: suchość skóry wysypka łysienie zespół rękastopa** rumień świąd Często: rogowiak kolczystokomórkowy lub rak płaskokomórkowy skóry złuszczające zapalenie skóry trądzik łuszczenie się skóry hiperkeratoza Niezbyt często: wyprysk rumień wielopostaciowy Rzadko: zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem zespół Stevensa- Johnsona leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych toksyczna nekroliza naskórka* Bardzo często: ból mięśniowy Często: ból stawów skurcze mięśni Rzadko: rabdomioliza Często: niewydolność nerek białkomocz Rzadko: zespół nerczycowy Często: zaburzenia erekcji Niezbyt często: ginekomastia Bardzo często: zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy) gorączka Często: astenia zespół grypopodobny zapalenie błon śluzowych Bardzo często: zmniejszenie masy ciała zwiększenie aktywności amylazy zwiększenie aktywności lipazy Często: przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR nieprawidłowy żółciowych zpaępcahleernziyek a l ekiem* żółciowego zapalenie dróg żółciowych podskórnej włyysiseynpikea mraókr kowy lub wciioewloyp osta- wwcyzweośłnaineejs zym zespół ręka- płaskokomór- napromienia- stopa** kowy skóry niem rumień złuszczające zespół świąd zapalenie skóry Stevensa- trądzik Johnsona łuszczenie się leukocytokla- skóry styczne hiperkeratoza zapalenie naczyń krwionośnych toksyczna nekroliza naskórka* Zaburzenia ból ból stawów rabdomioliza mięśniowo- mięśniowy skurcze mięśni szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia niewydolność zespół nerek i dróg nerek nerczycowy moczowych białkomocz Zaburzenia zaburzenia ginekomastia układu erekcji rozrodczego i piersi Zaburzenia zmęczenie astenia ogólne i stany ból (w tym zespół w miejscu jamy ustnej, grypopodobny podania brzucha, zapalenie błon kości, śluzowych nowotworo- wy, głowy) gorączka diagnostyczne mzwaisęyk csziaełnai e zawktiyęwksnzoeśnciie zawktiyęwksnzoeśnciie aktywności aminotransferaz fosfatazy amylazy zasadowej we zwiększenie krwi aktywności nieprawidłowe lipazy wartości INR nieprawidłowy 10 protrombiny * Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują jeszcze rzadziej niż rzadko. ** Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg MedDRA O Przypadki zgłaszane po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu. Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny produktu referencyjnego zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC – rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC – rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących placebo. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane sorafenibu, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy lub rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów w badaniach raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego. Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1) Bardzo często opisywano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE wystąpiła u 11 % i 9 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7% i 9% pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Podwyższenie aktywności amylazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE opisywano u 1% i 2% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4. wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2. wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2. wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach laboratoryjnych i zaobserwowano ją u 45% i 35 % chorych otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12 % i 11 % w odpowiednich grupach placebo. Hipofosfatemia stopnia 3. wg CTCAE (1 - 2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13% leczonych sorafenibem i u 3 % pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast u 11% chorych leczonych sorafenibem i 2 % pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4. wg CTCAE (< 1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana. Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, które występowały u ≥ 5 % chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia. W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii niskiego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3. wg CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4. wg CTCAE (< 6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 11 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana. W badaniach 1 i 3 zaobserwowano zmniejszone stężenie potasu odpowiednio u 5,4% i 9,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 0,7% i 5,9% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii niskiego stopnia (1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4. wg CTCAE. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.