Runaplax + ASA

Kiedy nie stosować leku Runaplax + ASA • jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta wystąpiła wcześniej reakcja alergiczna (nadwrażliwość) w postaci napadów astmy lub w innej postaci, na niektóre leki przeciwbólowe, przeciwgorączkowe lub przeciwzapalne (salicylany lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne) • jeśli pacjent obficie krwawi; • jeśli u pacjenta występuje choroba lub zaburzenie dotyczące jakiegoś narządu, zwiększające ryzyko poważnego krwawienia (np. występująca obecnie lub w niedalekiej przeszłości choroba wrzodowa żołądka lub jelit, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu lub oczu); • jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek • jeśli pacjent ma osłabione serce (niewydolność serca), i nie jest to kontrolowane za pomocą leków • jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (tj. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna); wyjątkiem jest okres zmiany leczenia przeciwzakrzepowego albo podawanie heparyny w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy; • jeśli u pacjenta stwierdzono ostry zespół wieńcowy i miał uprzednio krwawienie lub zakrzep krwi w mózgu (udar mózgu), • jeśli u pacjenta stwierdzono chorobę wieńcową lub chorobę tętnic obwodowych i wcześniej wystąpiło u niego krwawienie w mózgu (udar) lub doszło do zablokowania małych tętnic dostarczających krew do tkanek w głębokich strukturach mózgu (udar zatokowy) lub jeśli pacjent miał uprzednio zakrzep krwi w mózgu (udar mózgu niedokrwienny, niezatokowy) w ciągu ostatniego miesiąca, • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która zwiększa ryzyko krwawienia; • jeśli pacjent przyjmuje również metotreksat w dawce 15 mg tygodniowo lub większej (patrz punkt „Inne leki i Runaplax + ASA”). • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Nie przyjmować leku Runaplax + ASA i zwrócić się do lekarza, jeśli którakolwiek z tych sytuacji dotyczy pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Runaplax + ASA należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą • jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość (alergia) na inne leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, inne leki stosowane w chorobach reumatycznych lub inne substancje wywołujące alergie (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Runaplax + ASA”) • jeśli pacjent przyjmuje również niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak ibuprofen i naproksen (leki stosowane w leczeniu bólu, gorączki lub stanów zapalnych) • jeśli u pacjenta występują inne alergie (np. reakcje skórne, swędzenie, pokrzywka) • jeśli u pacjenta występuje astma oskrzelowa, katar sienny, obrzęk błony śluzowej nosa (polipy nosa) lub przewlekłe choroby układu oddechowego • jeśli pacjent przyjmuje również leki przeciwzakrzepowe (np. pochodne kumaryny, heparyna – z wyjątkiem leczenia heparyną w małych dawkach) • jeśli u pacjenta wystąpiła choroba wrzodowa żołądka lub jelit lub krwawienie z przewodu pokarmowego • w przypadku zaburzeń czynności wątroby • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek lub zmniejszony przepływ krwi (np. choroba naczyń krwionośnych w nerkach, osłabienie mięśnia sercowego, zmniejszona objętość krwi, rozległy zabieg chirurgiczny, zakażenie krwi lub zwiększone krwawienie): kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek • przed zabiegiem chirurgicznym (także drobnym, takim jak ekstrakcja zęba): skłonność do krwawień może być zwiększona. Należy poinformować lekarza lub dentystę o przyjmowaniu Runaplax + ASA • w przypadku braku lub niewystarczającej ilości enzymu nazywanego dehydrogenazą glukozo-6- fosforanową w organizmie, kwas acetylosalicylowy może przyspieszyć uszkodzenie lub rozpad czerwonych krwinek lub spowodować niektóre rodzaje niedokrwistości. Ryzyko to może być zwiększone przez czynniki takie, jak duże dawki, gorączka lub ostre zakażenia. • jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko napadu dny moczanowej, może on zostać wywołany przez stosowanie niewielkich dawek kwasu acetylosalicylowego, który zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Lek Runaplax + ASA nie powinien być stosowany w połączeniu z innymi niż klopidogrel czy tyklopidyna lekami hamującymi krzepnięcie krwi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor. Podczas stosowania leku Runaplax + ASA należy zachować szczególną ostrożność • jeśli ryzyko krwawienia jest u pacjenta zwiększone, co może mieć miejsce w takich sytuacjach, jak: - choroba nerek, gdyż czynność nerek może wpływać na ilość leku działającego w organizmie pacjenta; - przyjmowanie innych leków zapobiegających krzepnięciu krwi (tj. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub podczas stosowania heparyny w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy (patrz punkt „Runaplax + ASA a inne leki”); - zaburzenia krzepnięcia krwi; - bardzo wysokie ciśnienie krwi, niekontrolowane przez przyjmowane leki; - choroby żołądka lub jelit, które mogą spowodować krwawienie, np. zapalenie jelit lub żołądka albo zapalenie przełyku (np. na skutek choroby refluksowej przełyku, w której kwaśny sok żołądkowy cofa się do przełyku) lub nowotwory zlokalizowane w żołądku lub jelitach lub układzie płciowym lub układzie moczowym; - choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia); - choroba płuc z rozszerzeniem oskrzeli i wypełnieniem ich ropą (rozstrzenie oskrzeli) albo występujące wcześniej krwawienie z płuc; - jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat, - jeśli pacjent waży mniej niż 60 kg, - choroba wieńcowa z ciężką objawową niewydolnością serca • jeśli pacjent ma protezę zastawki serca; • jeśli pacjent jest świadomy, że występuje u niego zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. Jeśli którakolwiek z tych sytuacji dotyczy pacjenta, należy zwrócić się do lekarza przed przyjęciem leku Runaplax + ASA. Lekarz zadecyduje, czy pacjent powinien przyjmować ten lek i czy konieczna jest w tym czasie ścisła obserwacja jego stanu. Jeśli pacjent musi być poddany operacji • bardzo ważne jest przyjmowanie leku Runaplax + ASA przed i po operacji w ściśle określonym przez lekarza czasie. • jeśli w trakcie operacji planowane jest cewnikowanie lub wykonanie nakłucia w kręgosłupie (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego albo w celu zmniejszenia bólu): • bardzo ważne jest przyjmowanie leku Runaplax + ASA dokładnie w czasie zaleconym przez lekarza, • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie nóg albo zaburzenia oddawania stolca lub moczu, gdyż konieczne jest wówczas natychmiastowe leczenie. Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania leku Runaplax + ASA, 2,5 mg + 50 mg, kapsułki, twarde, pacjentom w wieku poniżej 18 lat. Nie zgromadzono wystarczających informacji na temat jego stosowania u dzieci i młodzieży. Runaplax + ASA a inne leki Przed przyjęciem leku Runaplax + ASA należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty. Należy poinformować lekarza o regularnym stosowaniu Runaplax + ASA przed przyjęciem jakiegokolwiek innego leku. Jeśli pacjent przyjmuje: • niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), chyba że są one stosowane wyłącznie miejscowo na skórę • ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, gdy organizm wytwarza za dużo kortyzolu) • niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. klarytromycynę, erytromycynę) • niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS (np. rytonawir) • inne leki zmniejszające krzepnięcie krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel, kumaryna, heparyna lub antagoniści witaminy K, jak warfaryna i acenokumarol, prasugrel i tikagrelor - patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Runaplax + ASA” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) • inne inhibitory agregacji płytek krwi (leki hamujące zlepianie się płytek krwi (np. tyklopidyna, klopidogrel)) • leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen i leki na choroby reumatyczne zawierające kwas salicylowy) (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Runaplax + ASA”) • dronedaron (lek stosowany w leczeniu zaburzeń czynności serca) • niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny [SSRI] lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny [SNRI]) • leki rozpuszczające skrzepy krwi (leki trombolityczne) • leki zawierające kortyzon lub substancje podobne do kortyzonu (z wyjątkiem produktów stosowanych na skórę lub kortyzonowej terapii zastępczej w chorobie Addisona), leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (leki przeciwcukrzycowe, np. insulina, tolbutamid, glibenklamid) • digoksyna, lek wzmacniający serce • metotreksat, lek stosowany w leczeniu raka i niektórych chorób reumatycznych (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Runaplax + ASA”) • niektóre leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (cyklosporyna, takrolimus) • kwas walproinowy, lek stosowany w leczeniu napadów drgawek pochodzenia ośrodkowego (padaczka) • metamizol, lek stosowany w leczeniu bólu i gorączki • niektóre leki zwiększające wydalanie moczu (np. spironolakton, kanrenoinian, furosemid) • niektóre leki obniżające ciśnienie tętnicze (zwłaszcza inhibitory ACE) • niektóre leki na dnę moczanową, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego (np. probenecyd, benzbromaron) • niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, np. ibuprofen i naproksen) • niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) • dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), lek roślinny stosowany w leczeniu depresji • ryfampicyna - antybiotyk Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim zastosuje się lek Runaplax + ASA, gdyż możliwe jest nasilenie lub osłabienie działania leku. Lekarz zadecyduje, czy pacjent powinien przyjmować lek Runaplax + ASA i czy konieczna jest w tym czasie ścisła obserwacja jego stanu. Jeśli w opinii lekarza u pacjenta występuje zwiększone ryzyko owrzodzenia żołądka lub jelit, może zastosować u niego również leki zapobiegające rozwojowi choroby wrzodowej. Runaplax + ASA z alkoholem Picie alkoholu podczas przyjmowania leku Runaplax + ASA zwiększa ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka i jelit oraz krwawienia. Ciąża i karmienie piersią Nie wolno stosować leku Runaplax + ASA, jeśli kobieta jest w ciąży lub karmi piersią. Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania leku Runaplax + ASA. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, powinna niezwłocznie powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o dalszym leczeniu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Runaplax + ASA może powodować zawroty głowy (często występujące działanie niepożądane) lub omdlenie (niezbyt często występujące działanie niepożądane), patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, nie należy prowadzić pojazdów, jeździć na rowerze ani obsługiwać narzędzi lub maszyn. Runaplax + ASA zawiera laktozę i sód Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, Runaplax + ASA może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Tak jak inne podobne leki o podobnym działaniu zmniejszającym tworzenie się zakrzepów krwi, Runaplax + ASA może powodować krwawienie, które może nawet zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do nagłego zmniejszenia ciśnienia krwi (wstrząs). W niektórych przypadkach krwawienie może być niewidoczne. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych: • Oznaki krwawienia - krwawienie do mózgu lub wnętrza czaszki (objawy mogą obejmować ból głowy, jednostronny niedowład, wymioty, drgawki, obniżenie poziomu świadomości i sztywność karku. Poważny nagły przypadek medyczny. Należy natychmiast wezwać pomoc lekarską!), - długotrwałe lub nadmierne krwawienie - skrajne osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, obrzęk z niewiadomej przyczyny, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa Lekarz może zadecydować o poddaniu pacjenta ścisłej obserwacji lub zmienić jego sposób leczenia. • Oznaki ciężkiej reakcji skórnej - rozsiana, intensywna wysypka, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonach śluzowych np. w obrębie jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka). - reakcja na lek obejmująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). - bardzo rzadko ciężkie, wykwity skórne z gorączką i zajęciem błon śluzowych (rumień wielopostaciowy) Wymienione działania niepożądane występują bardzo rzadko (u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów). • Oznaki poważnej reakcji alergicznej: - obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności z połykaniem; pokrzywka i trudności w oddychaniu; nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi. Ciężkie reakcje alergiczne występują bardzo rzadko (reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, może wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt często (obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny może wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów). Ogólna lista możliwych działań niepożądanych: Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów) - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, co może powodować bladość skóry, osłabienie lub duszność - krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym obecność krwi w moczu i obfite krwawienie miesiączkowe), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł - krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka) - krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, powstawanie siniaków) - odkrztuszanie krwi (krwioplucie) - krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne - krwawienie po operacji - sączenie się krwi lub płynu z rany pooperacyjnej - obrzęk kończyn - ból kończyn - zaburzenia czynności nerek (na które mogą wskazywać wyniki badań zleconych przez lekarza) - gorączka - ból żołądka, zgaga, niestrawność, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha, biegunka - niskie ciśnienie krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia podczas wstawania) - ogólne osłabienie i brak energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy - wysypka, świąd skóry - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych wykazane w badaniach krwi Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) - krwawienie do mózgu lub w obrębie czaszki (patrz powyżej, oznaki krwawienia) - krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk - krwawienie z żołądka lub jelit - niedokrwistość - małopłytkowość (mała liczba płytek krwi, które uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi) - reakcje alergiczne, w tym skórne reakcje alergiczne - zaburzenia czynności wątroby (na które mogą wskazywać wyniki badań zleconych przez lekarza) - wykazane w badaniach krwi zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność niektórych enzymów trzustkowych lub wątrobowych albo zwiększona liczba płytek krwi - owrzodzenia żołądka lub jelit - zapalenie przewodu pokarmowego - omdlenie - złe samopoczucie - przyspieszone bicie serca - suchość w jamie ustnej - reakcje skórne Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów) - ciężkie krwawienie, np. krwawienie do mózgu - krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, ze skóry, z dróg moczowych i narządów płciowych lub krwawienie do mięśnia, z możliwym wydłużeniem czasu krwawienia - szybszy rozpad się czerwonych krwinek i pewien rodzaj niedokrwistości u pacjentów, u których brak jest enzymu zwanego dehydrogenazą glukozo-6-fosforanową lub którzy nie mają wystarczającej ilości tego enzymu w organizmie - reakcje alergiczne (nadwrażliwości) ze strony skóry, dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i układu krążenia, zwłaszcza u astmatyków. Mogą wystąpić następujące objawy: np. spadek ciśnienia krwi, napady duszności, zapalenie błony śluzowej nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, wstrząs alergiczny, obrzęk twarzy, języka i krtani (obrzęk naczynioruchowy) - cholestaza (zmniejszony przepływ żółci), zapalenie wątroby, w tym uszkodzenie komórek wątroby (stan zapalny wątroby, w tym uszkodzenie wątroby) - zastój żółci (zmniejszony przepływ żółci), zapalenie wątroby, w tym uszkodzenie komórek wątrobowych - zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka) - miejscowy obrzęk - gromadzenie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca polegającej na wprowadzeniu cewnika do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy) Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów) - nagromadzenie eozynofili, rodzaju białych granulocytarnych krwinek, które powodują stan zapalny w płucach (eozynofilowe zapalenie płuc) - zwiększone wartości parametrów czynności wątroby - zmniejszone stężenie glukozy we krwi (hipoglikemia) - zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek - zmniejszenie wydalania kwasu moczowego (które może wywołać atak dny moczanowej u pacjentów z grupy ryzyka) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - niewydolność nerek po silnym krwawieniu - krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek do prawidłowej pracy (nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi) - występujące po krwawieniu zwiększone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk, co powoduje ból, obrzęk, zmiany czucia, drętwienie lub porażenie (zespół ciasnoty przedziałów powięziowych po krwawieniu) - możliwość powstania błon w jamie jelita z późniejszym zwężeniem (jeśli błona śluzowa jelita była wcześniej uszkodzona) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne salicylany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Nieprawidłowości lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Skaza krwotoczna. Napady astmy wywołane podaniem salicylanów lub substancji o podobnym działaniu, zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę). Ciężka, niekontrolowana niewydolność serca. Jednoczesne stosowanie innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatran, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Jednoczesne leczenie OZW terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA), patrz punkt 4.4. Jednoczesne leczenie CAD/PAD z wykorzystaniem ASA u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub jakimkolwiek udarze w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie metotreksatem w dawce 15 mg tygodniowo lub większej (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

U pacjentów z OZW skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu zostało zbadane w skojarzeniu z substancjami przeciwpłytkowymi, tj. wyłącznie z ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tykopidyną. U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z CAD/PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu badano w skojarzeniu z ASA. U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu badano w skojarzeniu z samą substancją o działaniu przeciwpłytkowym - ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu. Jeśli konieczne jest stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinno być ono krótkotrwałe; należy unikać długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz punkt 5.1). Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane. W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ścisły nadzór medyczny jest wymagany w szczególności w następujących przypadkach: • nadwrażliwość na inne leki przeciwbólowe i (lub) przeciwzapalne i (lub) przeciwreumatyczne lub inne substancje o działaniu alergizującym (patrz punkt 4.3) • inne alergie (np. reakcje skórne, swędzenie, pokrzywka) • astma oskrzelowa, katar sienny, obrzęk błony śluzowej nosa (polipy nosa) lub przewlekłe choroby układu oddechowego • wrzody przewodu pokarmowego lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie • pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby • pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub zmniejszonym krążeniem sercowo-naczyniowym (np. choroba naczyń nerkowych, zastoinowa niewydolność serca, utrata objętości płynów, poważny zabieg chirurgiczny, posocznica lub poważne krwawienia): kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. • przed zabiegami chirurgicznymi (nawet drobnymi, takimi jak ekstrakcja zęba): skłonność do krwawień może być zwiększona • pacjenci z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: kwas acetylosalicylowy może wywoływać hemolizę lub niedokrwistość hemolityczną. Ryzyko hemolizy mogą zwiększać takie czynniki, jak duże dawki, gorączka lub ostre infekcje W małych dawkach kwas acetylosalicylowy zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Może to wywołać atak dny moczanowej u pacjentów, którzy znajdują się w grupie ryzyka. Ryzyko krwotoku Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Runaplax + ASA nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie tego produktu leczniczego u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia ciężkiego krwotoku stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy przerwać (patrz punkt 4.9). Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem oprócz pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Pacjenci z kilku wyszczególnionych niżej podgrup obarczeni są zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dlatego należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia w zakresie zapobiegania zdarzeniom miażdżycowo-zakrzepowym. Ponadto po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Wprawdzie leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt leczniczy, ale pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić podejmowanie świadomych decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania i zabiegów ze wskazań pilnych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/minutę) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności nerek. Stosowanie produktu Runaplax + ASA jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3). Produkt leczniczy Runaplax + ASA należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 49 mL/minutę) przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), a to może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Runaplax + ASA i lekami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia oraz powinni uzyskać poradę lekarską, jeśli przyjmują produkt leczniczy Runaplax + ASA i planują przyjmować NLPZ, takie jak ibuprofen lub naproksen. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych konieczna jest uważna kontrola medyczna. Inne czynniki ryzyka krwotoku Tak jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z: • wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia • niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym • innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) • retinopatią naczyniową • rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD: • w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest w skojarzeniu klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta. • o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest w skojarzeniu z klopidogrelem lub tyklopidyną. • u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze (patrz punkt 5.1). Pacjenci z chorobą nowotworową Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z protezami zastawek Produktu leczniczego Runaplax + ASA nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (ang. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów z protezami zastawek serca, więc nie ma danych, które wskazywałyby, że produkt leczniczy Runaplax + ASA zapewnia właściwą antykoagulację u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Runaplax + ASA. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. U pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym Pacjenci z OZW Produkt leczniczy Runaplax + ASA jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów, którzy przeszli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.3). Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW, którzy przeszli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia. Pacjenci z CAD/PAD Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym (patrz punkt 4.3). Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD, z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów, należy unikać leczenia produktem leczniczym Runaplax + ASA. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/nadoponowe U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo- zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub produkty lecznicze wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Runaplax + ASA i leków przeciwpłytkowych w takich przypadkach. Może być konieczne przerwanie leczenia produktem leczniczym Runaplax + ASA, ponieważ inhibitory agregacji płytek krwi zasadniczo zwiększają ryzyko krwawienia, a czas krwawienia może ulec wydłużeniu. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA co najmniej 12 godzin przed interwencją. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, należy odstawić produkt leczniczy Runaplax + ASA, ponieważ inhibitory agregacji płytek krwi mogą powodować wydłużenie czasu krwawienia i zwiększoną skłonność do krwawień. Jeśli przełożenie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie narażeni na działania niepożądane NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego, zwłaszcza na krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację, które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne jest długotrwałe leczenie, należy regularnie oceniać stan pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Reakcje skórne W okresie po wprowadzeniu do obrotu, w związku ze stosowaniem rywaroksabanu, zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczną nekrolizę naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje o substancjach pomocniczych Produkt leczniczy Runaplax + ASA zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji z użyciem produktu leczniczego Runaplax + ASA. Produkt leczniczy Runaplax + ASA zawiera rywaroksaban i kwas acetylosalicylowy, w związku z czym wszelkie interakcje zidentyfikowane dla tych leków osobno mogą wystąpić z produktem leczniczym Runaplax + ASA. Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego Cmax. U większości pacjentów interakcja z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax rywaroksabanu. U większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4). Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i Cmax rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie. U większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych klinicznych dotyczących dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Runaplax + ASA. Leki przeciwzakrzepowe i trombolityczne Runaplax + ASA może zwiększać ryzyko krwawienia, jeśli jest przyjmowany przed leczeniem trombolitycznym. Dlatego należy zwracać uwagę na oznaki krwawienia zewnętrznego lub wewnętrznego (np. siniaki) u pacjentów, którzy mają otrzymać leczenie trombolityczne. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/ Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci przyjmują jednocześnie NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te produkty lecznicze na ogół zwiększają ryzyko krwawienia, a czas krwawienia może ulec wydłużeniu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, zawierające salicylany, zwiększają ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawienia. Jednoczesne stosowanie (tego samego dnia) niektórych NLPZ, takich jak ibuprofen i naproksen, może osłabiać nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Podawanie niektórych NLPZ, takich jak ibuprofen lub naproksen, pacjentom ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym może ograniczać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4). Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że ibuprofen może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy jest podawany jednocześnie. W badaniu, w którym przyjmowano pojedynczą dawkę 400 mg ibuprofenu 8 godzin przed lub 30 minut po podaniu produktu zawierającego kwas acetylosalicylowy o szybkim uwalnianiu (81 mg), wpływ kwasu acetylosalicylowego na tworzenie tromboksanu lub agregację płytek krwi był zmniejszony. Jednak ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych oraz niejasności związane z ekstrapolacją danych ex vivo na sytuację kliniczną, nie jest możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu. Jest mało prawdopodobne, aby sporadyczne stosowanie ibuprofenu powodowało istotne interakcje kliniczne. Inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu inhibitorów agregacji płytek krwi z kwasem acetylosalicylowym, np. tiklopidyny, klopidogrelu, obserwowano istotne klinicznie wydłużenie czasu krwawienia. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Glikokortykosteroidy systemowe Glikokortykosteroidy systemowe (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona), stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, zwiększały ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wystąpienia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego. Alkohol Alkohol podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym zwiększał ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Digoksyna i lit Kwas acetylosalicylowy zaburza nerkowe wydalanie digoksyny i litu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu. W przypadku rozpoczynania i zakończenia leczenia kwasem acetylosalicylowym zalecane jest monitorowanie stężenia digoksyny i litu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawki. Leki przeciwcukrzycowe, np. pochodne sulfonylomocznika i insulina Salicylany mogą nasilać hipoglikemizujące działanie leków przeciwcukrzycowych. Dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwcukrzycowego, jeśli stosowane są duże dawki salicylanów. Zaleca się zwiększenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Metotreksat Kwas acetylosalicylowy nasila toksyczność hematologiczną metotreksatu, ze względu na zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu przez kwas acetylosalicylowy. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu (w dawkach >15 mg/tydzień) z kwasem acetylosalicylowym jest przeciwwskazane. W przypadku dawek <15 mg/tydzień należy co tydzień kontrolować morfologię krwi w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego. Nawet w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, a także u pacjentów w podeszłym wieku, należy prowadzić wzmożony nadzór (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna, takrolimus Jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i kwasu acetylosalicylowego. Kwas walproinowy Zaobserwowano, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza stopień wiązania walproinianu z albuminami w surowicy, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym. Fenytoina Salicylany zmniejszają stopień wiązania fenytoiny z albuminami osocza. Może to prowadzić do zmniejszenia całkowitego stężenia fenytoiny w osoczu, ale zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny. Stężenie wolnej fenytoiny, a tym samym efekt terapeutyczny, nie wydają się być znacząco zmienione. Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid) Mogą powodować ciężką kwasicę i nasilone działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy. SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. Warfaryna Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K, warfaryny (INR 2,0 do 3,0), na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0), powodowała większe niż addytywne wydłużenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie miała wpływu na to badanie. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wyniki wszystkich badań (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odpowiadały tylko działaniu rywaroksabanu. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50%, z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy. Inne jednocześnie stosowane leczenie Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4. Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji z pokarmem (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego z antagonistami aldosteronu (spironolaktonem i kanrenoinianem), diuretykami pętlowymi (np. furosemidem), lekami przeciwnadciśnieniowymi (zwłaszcza inhibitorami ACE), lekami moczopędnymi (np. probenecydem, benzbromaronem) obserwowano osłabienie działania. W przypadku jednoczesnego stosowania, metamizol może zmniejszać działanie kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego metamizol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Runaplax + ASA jako lek kardioprotekcyjny. Wskaźniki laboratoryjne Tak jak oczekiwano, mechanizm działania rywaroksabanu wpływa na parametry układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), patrz punkt 5.1.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Runaplax + ASA w postaci twardych kapsułek o mocy 2,5 mg + 50 mg, jednak w farmakokinetyczno-farmakodynamicznym badaniu klinicznym wykazano biorównoważność produktu leczniczego Runaplax + ASA w postaci twardych kapsułek o mocy 2,5 mg + 50 mg z rywaroksabanem stosowanym w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (badanie kliniczne PAO-P8-022) (patrz punkt 5.1 i 5.2). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Runaplax + ASA w postaci twardych kapsułek o mocy 2,5 mg + 50 mg, podczas badania klinicznego PAO-P8-022, były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego, podawanych jako oddzielne produkty lecznicze. W tym badaniu 67 zdrowych uczestników otrzymało produkt leczniczy Runaplax + ASA w postaci 12 twardych kapsułek o mocy 2,5 mg + 50 mg, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (7,3%) i zaparcia (4,4%). Rywaroksaban Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trakcie trzynastu kluczowych badań III fazy. Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwawienia (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej), a wśród nich najczęstsze były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego, stosowanych zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu wymieniono w Tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (wg MedDRA) i częstością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego, stosowanych zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu Często: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość (ze zmianą odpowiednich wskaźników laboratoryjnych) Niezbyt często: Trombocytoza (w tym zwiększenie liczby płytek krwi) a,b, małopłytkowość a Rzadko: Krwotok (w tym krwawienie z nosa, dziąseł, skóry, układu moczowo-płciowego z możliwym wydłużeniem czasu krwawienia) Częstość nieznana: Hemoliza c Niedokrwistość hemolityczna c Często: Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna a, alergiczne zapalenie skóry a, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny Rzadko: Nadwrażliwość (w tym reakcje nadwrażliwości ze strony skóry, układu oddechowego, pokarmowego, krwionośnego, szczególnie u osób z astmą oskrzelową) Bardzo rzadko: Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktycznya Często: Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowya, ból głowya Niezbyt często: Krwotok mózgowy i śródczaszkowy a,c, Omdlenie a 13 Często: Zaburzenia oka Często: Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy) Często: Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia a Często: Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie tętnicze a, Krwiaka Często: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Krwawienie z nosa a, Krwioplucie a Bardzo rzadko: Eozynofilowe zapalenie płuca Często: Zaburzenia żołądka i jelit Często: Krwawienie z dziąseł a, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym z odbytnicy) a,c, ból żołądka i jelit oraz ból brzuchaa,c, niestrawnośća,c, nudnościa,c, zaparciea,b, biegunka a,c, wymiotya,b,c, zgaga Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej a, choroba wrzodowa przewodu pokarmowegoc, krwotok z przewodu pokarmowegoc, niedokrwistość z niedoboru żelaza c, zapalenie przewodu pokarmowego Często: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaza Niezbyt często: Zaburzenia czynności wątroby a, zwiększenie stężenia bilirubinya, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej a,b, zwiększenie aktywności GGT a,b Rzadko: Żółtaczka a, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej (z jednoczesnym zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności AlAT) a, zastój żółci a, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątrobowych) a Często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego) a, wysypkaa, wybroczyny a, krwotok skórny i podskórny a Niezbyt często: Pokrzywkaa reakcje skórne (w tym bardzo rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego) c Bardzo rzadko: Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkaa, zespół zespół 14 Bardzo rzadko: DRESS a Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból kończynya,b Niezbyt często: Wylew krwi do stawu a Rzadko: Krwotok do mięśnia Częstość nieznana: Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych w następstwie krwawienia a Często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Krwotok z układu moczowopłciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe d)a, zaburzenia czynn ości nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi) a Bardzo rzadko: Ostra niewydolność nerek c, zaburzenia funkcji nerek c Częstość nieznana: Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek w wyniku krwawienia wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji a, nefropatia związana z antykoagulantami a Często: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączkaa,b, obrzęki obwodowe a, zmniejszenie siły i energii (w tym zmęczenie i osłabienie) a Niezbyt często: Odczucie choroby (w tym złe samopoczucie) a Rzadko: Obrzęk miejscowya Często: Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zwiększenie aktywności LDH a,b, zwiększenie aktywności lipazya,b, zwiększenie aktywności amylazya,b Często: Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Krwotok po zabiegu (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany) a, stłuczenie, wydzielina z ranya,b Rzadko: Tętniak rzekomy a,e Często: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: Hipoglikemia c, ułamkowe wydalanie kwasu moczowego c, dna moczanowa c Często: a obserwowane w przypadku stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym b obserwowane w przypadku stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w obserwowane w przypadku stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w 15 profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego c obserwowane w przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego w monoterapii d obserwowane w przypadku stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotom, bardzo często u kobiet w wieku poniżej 55 lat e obserwowano jako rzadkie działanie niepożądane w przypadku stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w profilaktyce zdarzeń miażdżycowo-zakrzepowych u pacjentów po ACS (po przezskórnej interwencji wieńcowej) Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA. Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pacjentów z niektórych grup, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i (lub) pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz „Ryzyko krwotoku” w punkcie 4.4). Krwawienie miesiączkowe może być nasilone i (lub) dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność oraz wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, jako następstwo niedokrwistości. Po zastosowaniu rywaroksabanu zgłaszano wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek w wyniku hipoperfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Dlatego podczas oceny stanu każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego krwawienia, związanego ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego, takie jak krwotok mózgowy, zwłaszcza u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i (lub) jednocześnie stosujących leki przeciwzakrzepowe, które w pojedynczych przypadkach mogą zagrażać życiu. U pacjentów z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym, zgłaszano przypadki hemolizy i niedokrwistości hemolitycznej. Krwawienia, takie jak krwawienia z nosa, dziąseł, skóry lub układu moczowo-płciowego, z możliwym wydłużeniem czasu krwawienia (patrz punkt 4.4). Efekt ten może utrzymywać się przez 4 do 8 dni po podaniu kwasu acetylosalicylowego. W przypadku wcześniejszego uszkodzenia błony śluzowej jelita, w świetle jelita może dojść do powstania wielu błon, co może skutkować wystąpieniem zwężenia po podaniu kwasu acetylosalicylowego. W przypadku pojawienia się czarnych stolców lub krwawych wymiotów (objawy ciężkiego krwawienia z żołądka) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. 16 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.