Quadrixam

Nie należy przyjmować leku Quadrixam, jeśli pacjent: - ma uczulenie na peryndopryl lub inne inhibitory ACE, indapamid lub inne sulfonamidy, amlodypinę lub inne dihydropirydyny, bisoprolol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - ma ostrą niewydolność serca; - ma zaostrzenie niewydolności serca, która wymaga leczenia szpitalnego; - jeśli u pacjenta podejrzewa się nieleczoną niewyrównaną niewydolność serca (nasilone zatrzymanie wody w organizmie, trudności w oddychaniu) lub niestabilną niewydolność serca (po zawale serca); - jeśli u pacjenta występują pewne choroby serca powodujące bardzo wolne tętno lub nieregularne bicie serca i pacjentowi nie wszczepiono stymulatora serca; - ma wolne tętno (poniżej 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem terapii); - ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje wstrząs kardiogenny (ciężki stan serca powodujący bardzo małe ciśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (zwężenie aorty); - ma ciężką astmę; - ma ciężkie zaburzenia krążenia w kończynach (takie jak zespół Raynauda), mogące powodować mrowienie lub blednięcie albo sinienie palców rąk i nóg; - jeśli u pacjenta występuje nieleczony guz chromochłonny, rzadki guz nadnerczy; - jeśli u pacjenta występuje kwasica metaboliczna, stan, w którym krew zawiera za dużo kwasu; - jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Quadrixam może nie być odpowiedni dla pacjenta; - ma ciężką chorobę nerek i (lub) zwężenie tętnicy nerkowej (stan, w którym dopływ krwi do nerek jest zmniejszony); - ma umiarkowaną chorobę nerek (dotyczy leku Quadrixam w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg); - jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu we krwi; - jeśli podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE u pacjenta wystąpiły takie objawy, jak: świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka, w tym obrzęk Quinckego, nasilony świąd albo ciężkie wysypki skórne lub jeśli takie objawy występowały u pacjenta lub u osoby spokrewnionej w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan nazywany dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym); - pacjentka jest w ciąży powyżej 3. miesiąca (lepiej także unikać stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża”); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub stan zwany encefalopatią wątrobową (zaburzenie czynności mózgu wywołane chorobą wątroby); - ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent przyjmował lub aktualnie przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu niewydolności serca, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk tkanek pod skórą w okolicy gardła) (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Lek Quadrixam a inne leki”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Quadrixam należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (zwężenie głównego naczynia krwionośnego wychodzącego z serca) lub kardiomiopatia przerostowa (choroba mięśnia sercowego) lub zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie tętnicy doprowadzającej krew do nerki); - u pacjenta występuje blok serca pierwszego stopnia (stan, w którym przesyłanie impulsów nerwowych do serca jest zaburzone, co może powodować sporadyczne pomijanie uderzeń lub nieregularną pracę serca); - pacjent ma pewne choroby serca, takie jak zaburzenia rytmu serca lub silny ból w klatce piersiowej w spoczynku (dławica Prinzmetala); - pacjent ma niewydolność serca; - u pacjenta występuje znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (przełom nadciśnieniowy); - pacjent ma łagodne lub umiarkowane problemy z krążeniem krwi w kończynach; - u pacjenta występuje miażdżyca tętnic (stwardnienie tętnic), szczególnie z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością krążenia mózgowego (niskie ciśnienie tętnicze w mózgu); - pacjent ma niezbyt ciężką astmę lub przewlekłą chorobę płuc; - u pacjenta stwierdzono kolagenozę (chorobę tkanki łącznej), taką jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; - u pacjenta występuje choroba nerek lub pacjent jest dializowany za pomocą błon o dużej przepuszczalności; - u pacjenta występuje guz nadnerczy (guz chromochłonny); - pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); - u pacjenta będą wykonywane badania czynności przytarczyc (gruczoły wydzielające hormon kontrolujący stężenie wapnia we krwi); - u pacjenta występuje choroba wątroby; - u pacjenta występuje dna moczanowa; - pacjent ma cukrzycę, bisoprolol może maskować objawy małego stężenia cukru we krwi (np. szybkie bicie serca, nieregularne bicie serca); - pacjent stosuje ścisły post lub dietę; - pacjent stosuje dietę o małej zawartości soli lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas; - u pacjenta występowały reakcje uczuleniowe na światło; - pacjent ma (lub miał) łuszczycę; - pacjent ma zaburzenia tarczycy; - pacjent ma zaburzenia dotyczące mięśni, w tym ból, tkliwość, osłabienie lub kurcze mięśni; - u pacjenta występuje za duże stężenie kwasu we krwi, co może powodować przyspieszenie oddychania; - pacjent przyjmuje lit lub leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren), ponieważ należy unikać ich stosowania z lekiem Quadrixam (patrz „Lek Quadrixam a inne leki”); - pacjent jest w podeszłym wieku i konieczne jest zwiększenie dawki; - pacjent jest rasy czarnej, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, a lek ten może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego; - u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, mogący powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), co może się zdarzyć w każdym momencie leczenia. Należy natychmiast przerwać leczenie i zwrócić się do lekarza. - pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: - racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); - syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów oraz w leczeniu raka); - sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca; - linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna oraz inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (stosowanymi w leczeniu cukrzycy); - pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - antagonistę receptora angiotensyny II (leki AIIRA, znane także jako sartany – np. walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz zalecić badania krwi w celu sprawdzenia małego stężenia sodu lub potasu albo dużego stężenia wapnia we krwi. Patrz także punkt „Kiedy nie stosować leku Quadrixam”. Stosując Quadrixam należy poinformować lekarza lub personel medyczny: - jeśli pacjent ma być poddany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; - jeśli u pacjenta w ostatnim czasie występowała biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony; - jeśli u pacjenta ma być przeprowadzony zabieg aferezy LDL (usunięcie cholesterolu z krwi za pomocą urządzenia); - jeśli ma być przeprowadzone leczenie odczulające w celu zmniejszenia reakcji uczuleniowych występujących po użądleniu przez pszczołę lub osę; - jeśli ma zostać przeprowadzone badanie wymagające podania środka kontrastującego zawierającego jod (substancji pozwalającej zobaczyć narządy, takie jak nerka lub żołądek w badaniu rentgenowskim); - jeśli u pacjenta wystąpi pogorszenie widzenia lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub zwiększonego ciśnienia w oku, mogą wystąpić w ciągu kilku godzin lub tygodni od przyjęcia leku Quadrixam. Nieleczone objawy mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Jeśli pacjent miał wcześniej uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy, istnieje większe ryzyko wystąpienia tych zaburzeń. Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek Quadrixam zawiera substancję czynną (indapamid), która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Dzieci i młodzież Leku Quadrixam nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Quadrixam a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie należy przyjmować leku Quadrixam razem z aliskirenem (stosowanym w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego), jeśli pacjent ma cukrzycę lub problemy dotyczące nerek. Należy unikać przyjmowania leku Quadrixam z: - litem (stosowanym w leczeniu niektórych chorób psychicznych, takich jak mania, choroba maniakalno-depresyjna i nawracająca depresja); - lekami oszczędzającymi potas (np. spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementami potasu lub zamiennikami soli zawierającymi potas, innymi lekami mogącymi zwiększać stężenie potasu w organizmie (takimi jak heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów; trimetoprim i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie); - dantrolenem (we wlewie), stosowanym także w leczeniu hipertermii złośliwej występującej podczas znieczulenia (objawy to bardzo wysoka gorączka i sztywność mięśni); - estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); - lekami, które najczęściej stosuje się w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub lekami stosowanymi w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (stosowanym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej lub nieregularnego bicia serca (antagoniści kanału wapniowego tj. werapamil i diltazem); - innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora angiotensyny i tak zwanymi działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak klonidyna i inne leki (metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna). Jednakże nie należy przerywać przyjmowania tych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem; - innymi lekami stosowanymi w leczeniu nieregularnego lub nieprawidłowego bicia serca (leki przeciwarytmiczne klasy I: chinidyna, dyzopiramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon). Leczenie produktem Quadrixam może być zaburzone przez inne leki. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ może to wymagać zastosowania szczególnej ostrożności: - inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, aliskiren (patrz także punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu), antagoniści kanału wapniowego pochodne dihydropirydyny, tj. nifedypina i felodypina; - leki oszczędzające potas, stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (nieregularne lub nieprawidłowe bicie serca): leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol, glikozydy naparstnicy) i inne substancje: - metadon (stosowany w leczeniu uzależnień)]; - prokainamid (stosowany w leczeniu nieregularnego bicia serca); - beprydyl (stosowany w leczeniu dławicy piersiowej); - cyzapryd, difemanil (stosowane w leczeniu problemów żołądkowych i trawiennych); - leki stosowane w leczeniu ostrych chorób serca lub astmy (sympatykomimetyki, takie jak izoprenalina, noradrenalina, adrenalina, dobutamina lub efedryna); - digoksyna lub inne glikozydy nasercowe (stosowane w leczeniu chorób serca); - triazotan glirerolu i inne azotany lub pozostałe leki rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą dodatkowo zmniejszać ciśnienie tętnicze; - meflochina (stosowana w zapobieganiu lub leczeniu malarii); - leki znieczulające (np. podczas operacji); - środki kontrastujące zawierające jod; - antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna); - leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, amfoterycyna B w postaci wstrzyknięć); - allopurynol (stosowany w leczeniu dny moczanowej); - leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, takich jak katar sienny (np. mizolastyna, terfenadyna lub astemizol); - kortykosteroidy stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym ciężkiej astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen lub diklofenak) stosowane w leczeniu zapalenia stawów, bólu lub stanu zapalnego, lub salicylany w dużych dawkach [np. kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu lekach stosowanych w celu łagodzenia bólu i obniżania gorączki, a także zapobiegania krzepnięciu krwi)]; - leki immunosupresyjne (podawane w celu kontrolowania reakcji układu odpornościowego) stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządu (np. cyklosporyna, takrolimus); - tetrakozaktyd (stosowany w leczeniu choroby Crohna); - sole złota, zwłaszcza podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); - halofantryna (stosowana w leczeniu niektórych typów malarii); - baklofen stosowany w leczeniu sztywności mięśni występującej w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane; - leki stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak insulina lub metformina i gliptyny; - wapń, w tym preparaty uzupełniające niedobór wapnia; - leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit (np. senes); - leki stosowane w leczeniu nowotworów; - winkamina (stosowana w leczeniu objawowych zaburzeń poznawczych u pacjentów w podeszłym wieku, w tym utraty pamięci); - niektóre leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera lub jaskry (leki parasympatykomimetyczne, takie jak takryna lub karbachol); - leki stosowane w leczeniu depresji: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy, inhibitory monoaminooksydazy (MAO) (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B); - leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak: lęk, schizofrenia (np. leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki, takie jak pochodne fenotiazyny, amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd, haloperydol, droperydol); - niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (barbiturany, np. fenobarbital); - pentamidyna (stosowana w leczeniu zapalenia płuc); - rytonawir, indynawir, nelfinawir (tak zwane inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - Hypericum perforatum (ziele dziurawca zwyczajnego); - beta-adrenolityki stosowane miejscowo (takie jak krople do oczu z tymololem stosowane w leczeniu jaskry); - symwastatyna; - moksysylit (stosowany w leczeniu zaburzeń krążeniowych, takich jak zespół Raynauda). Stosowanie leku Quadrixam z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Quadrixam nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej - amlodypiny, co może powodować nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku Quadrixam. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Quadrixam przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci zażywanie innego leku zamiast leku Quadrixam. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży, a jego stosowanie po 3. miesiącu ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie zastosowany po trzecim miesiącu ciąży. Karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zamierza karmić piersią. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam u matek karmiących piersią, a lekarz może wybrać inne leczenie dla pacjentki, która chce kamić piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Quadrixam może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli przyjmowanie leku powoduje nudności, zawroty głowy, zmęczenie albo ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn oraz należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Quadrixam zawiera sód Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: - zwolnienie akcji serca (bardzo często, może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób); - nasilenie niewydolności serca, powodujące zwiększoną duszność i (lub) zatrzymanie płynów (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - silne zawroty głowy lub omdlenie (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - nieregularne bicie serca (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - nagły świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk powiek, twarzy lub warg (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk jamy ustnej, języka i gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, pęcherze, złuszczanie naskórka i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne (bardzo rzadko, może wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 osób); - zawał serca (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób), zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców oraz uczucie bardzo złego samopoczucia (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób); - osłabienie mięśni, kurcze, tkliwość lub ból mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka — mogą to być objawy nieprawidłowego rozpadu mięśni (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działaniami niepożądanymi, od najczęstszych do mniej częstych, mogą być: - bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): obrzęk (zatrzymanie płynów). - częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób): ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, uczucie mrowienia i drętwienia, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny (wrażenie słyszenia dźwięków), uczucie zimna lub drętwienia dłoni lub stóp, uczucie „pustki” w głowie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego, kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność lub zaburzenia trawienia, biegunka, zaparcie, zmiana rytmu wypróżnień), reakcje alergiczne (takie jak wysypki, świąd), kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, opuchnięcie okolicy kostek, małe stężenie potasu we krwi. - niezbyt częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób): wahania nastroju, lęk, depresja, zaburzenia snu, drżenie, pokrzywka, omdlenie, nieodczuwanie bólu, nieregularna i (lub) szybka czynność serca, zapalenie błony śluzowej nosa (obrzęk lub wyciek z nosa), wypadanie włosów, plamica (czerwone punkciki na skórze), odbarwienie skóry, swędzenie, pocenie, ból w klatce piersiowej, ból mięśni lub stawów, ból pleców, ból, złe samopoczucie, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, zaburzenia nerek, zaburzenia oddawania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania erekcji), gorączka lub podwyższona temperatura ciała, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie liczby krwinek białych pewnego typu, duże stężenie potasu we krwi, hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru we krwi), małe stężenie sodu we krwi, co może powodować odwodnienie i obniżenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca, zapalenie naczyń krwionośnych, zawroty głowy podczas wstawania, reakcja nadwrażliwości na światło (zmiana w wyglądzie skóry) po narażeniu na słońce lub sztuczne promienie UVA, skupiska pęcherzy na skórze, obrzęk rąk lub stóp, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, upadki, suchość błony śluzowej jamy ustnej, problemy z oddychaniem u pacjentów z astmą lub przewlekłą chorobą płuc. - rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 1 000 osób): dezorientacja, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, duże stężenie bilirubiny w surowicy, stężenie tłuszczu odbiegające od normy, wystąpienie lub nasilenie łuszczycy, wysypka przypominająca łuszczycę, koszmary senne, omamy, alergiczny nieżyt nosa, zmniejszony przepływ łez, problemy ze słuchem, zapalenie wątroby, które może powodować zażółcenie skóry lub białkówek oczu. Ostra niewydolność nerek, zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu, małe stężenie chlorków we krwi, małe stężenie magnezu we krwi. Ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego). - bardzo rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób): zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi (co powoduje łatwe tworzenie się siniaków oraz krwawienia z nosa), niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej, ból żuchwy i pleców, wywołany przez wysiłek fizyczny i spowodowany zaburzeniami ukrwienia serca), eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc), opuchlizna dziąseł, ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, rumień wielopostaciowy (wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach), krwawienie, wrażliwe lub powiększone dziąsła, zaburzenie czynności wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka), zaburzenia nerwów, mogące powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie, zwiększenie napięcia mięśni, hiperglikemia (bardzo duże stężenie cukru we krwi), duże stężenie wapnia we krwi, udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, podrażnione i zaczerwienione oko (zapalenie spojówek). - nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): encefalopatia wątrobowa (choroba mózgu wywołana chorobą wątroby), nieprawidłowy zapis czynności serca w badaniu EKG; w przypadku występowania tocznia rumieniowatego układowego (rodzaj kolagenozy) może nastąpić nasilenie objawów. Krótkowzroczność, zamazane widzenie, pogorszenie widzenia lub ból oczu z powodu wysokiego ciśnienia [możliwe objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub ostrej jaskry zamkniętego kąta]. Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnienie ruchów i powłóczenie nogami, chwiejny chód. Zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda). Mogą wystąpić zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (badania krwi). Lekarz może zalecić badania krwi, aby kontrolować stan zdrowia pacjenta. Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Dotyczy to również wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, na którykolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. - Ostra niewydolność serca lub okres wystąpienia epizodów dekompensacji niewydolności serca, wymagających stosowania dożylnej terapii inotropowej. - Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. - Pacjenci z nieleczoną, zdekompensowaną niewydolnością serca. - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez stosowania stymulatora serca). - Zespół chorego węzła zatokowego. - Blok zatokowo-przedsionkowy. - Objawowa bradykardia (częstość akcji serca mniejsza niż 60 uderzeń/min przed rozpoczęciem terapii). - Objawowe niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe < 100 mmHg). - Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny. - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty wysokiego stopnia). - Ciężka astma oskrzelowa. - Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. - Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4). - Kwasica metaboliczna. - Pacjenci dializowani. - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz punkt 4.5). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). - Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) w przypadku dawek produktu złożonego zawierającego 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg - peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg+ 10 mg + 5 mg). - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy prowadzącej do jedynej czynnej nerki (patrz punkt 4.4). - Hipokaliemia. - Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie (patrz punkt 4.4). - Dziedziczny / idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - Encefalopatia wątrobowa. - Jednoczesne stosowanie produktu Quadrixam z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam wcześniej niż po upływie 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania każdego ze składników odnoszą się do produktu Quadrixam. Przerwanie leczenia Nie wolno nagle przerywać terapii bisoprololem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chyba że jest to wyraźnie wskazane, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Rozpoczęcie i zakończenie leczenia bisoprololem wymaga regularnej kontroli. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując poszczególne składniki, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie rozpoczynając terapię zastępczą, jeśli jest to konieczne. Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z ostrożnością. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zgłaszana częstość wystąpienia obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy ostrożnie stosować antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, ponieważ mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością naczyń wieńcowych leczenia beta-adrenolitykami nie należy przerywać: inhibitor ACE należy dodać do beta-adrenolityku. Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np. w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia Bisoprolol należy podawać ostrożnie pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica Prinzmetala Obserwowano przypadki skurczu naczyń wieńcowych. Pomimo wysokiej selektywności receptorów beta 1, nie można całkowicie wykluczyć napadów dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Przełom nadciśnieniowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym nie zostały ustalone. Zarostowa choroba tętnic obwodowych Może nastąpić nasilenie objawów, zwłaszcza na początku terapii. Miażdżyca tętnic Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małej dawki. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych) Chociaż kardioselektywne (beta 1) beta-adrenolityki mogą mieć mniejszy wpływ na czynność płuc niż nieselektywne beta-adrenolityki, tak jak w przypadku wszystkich beta-adrenolityków, należy ich unikać u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, chyba że istnieją wskazania kliniczne do ich stosowania. W przypadku wystąpienia wskazań, produkt Quadrixam może być stosowany z ostrożnością. U pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych leczenie bisoprololem należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki, a pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia nowych objawów (np. duszności, nietolerancji wysiłku, kaszlu). W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy u pacjentów z astmą może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, dlatego dawka beta 2-stymulatorów może wymagać zwiększenia. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu. Charakteryzuje się on uporczywością i ustąpieniem po zaprzestaniu leczenia. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę etiologię jatrogenną. Jeśli nadal preferowane jest stosowanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację leczenia. Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie ogólne U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów beta zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów beta ze względu na potencjalne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli uzna się za konieczne odstawienie terapii beta-adrenolitykami przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed planowanym znieczuleniem. Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie w trakcie znieczulenia, zwłaszcza gdy podany środek znieczulający ma potencjał hipotensyjny. Dlatego zaleca się, aby leczenie długo działającymi inhibitorami ACE tj. peryndoprylem, przerwać, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanału wapniowego, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi generalnie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Lit Jednoczesne stosowanie litu oraz produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i należy ściśle monitorować czynność nerek, stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5). Neutropenia / agranulocytoza / małopłytkowość / niedokrwistość U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenie czynności nerek. U niektórych z takich pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Quadrixam i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz obserwować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta ze szpitala (patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). W przypadkach, gdy obrzęk dotyczy tylko twarzy i warg, zazwyczaj ustępuje on bez leczenia, jednak zastosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy. Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu epinefryny 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) środki zapewniające drożność dróg oddechowych. U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, zgłaszano większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów rasy innej niż czarna. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan zostanie przerwane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów); w niektórych przypadkach nie występował wcześniej obrzęk naczynioruchowy twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego; objawy ustępowały po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Reakcje anafilaktoidalne podczas leczenia odczulającego Odnotowano pojedyncze doniesienia o pacjentach, u których wystąpiły długotrwałe, zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie leczenia odczulającego jadem owadów błonkoskrzydłych (pszczół, os). Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z alergią poddawanych odczulaniu i unikać ich stosowania u pacjentów otrzymujących immunoterapię jadem. Jednak reakcjom tym można zapobiec poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE na co najmniej 24 godziny przed leczeniem u pacjentów, którzy wymagają zarówno stosowania inhibitorów ACE, jak i odczulania (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także „Przerwanie leczenia” powyżej). Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktoidalnych. Leczenie epinefryną nie zawsze przynosi oczekiwany skutek terapeutyczny. Reakcje anafilaktoidalne podczas aferezy LDL Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały reakcje anafilaktoidalne zagrażające życiu. Uniknięto tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Reakcje anafilaktoidalne u pacjentów poddawanych hemodializie Reakcje anafilaktoidalne zgłaszano u pacjentów dializowanych za pomocą błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup. Czynność nerek - Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności nerek. W razie zaburzeń czynności nerek, dawki produktu Quadrixam powinny być takie, jak w przypadku podawania poszczególnych składników oddzielnie. - W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. - U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), przeciwwskazane jest stosowanie produktu Quadrixam zawierającego peryndopryl, indapamid, amlodypinę, bisoprolol w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg i Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg). - U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniej istniejących widocznych zmian w nerkach, i u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, leczenie należy dostosować (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). U tych pacjentów standardowa opieka medyczna obejmuje częstą kontrolę stężenia potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Niewydolność nerek zgłaszano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z zasadniczą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu w przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jedynej czynnej nerki. - Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, utraty wody i elektrolitów, itd.). Podczas stosowania peryndoprylu obserwowano znaczną stymulację układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza w przypadku znacznego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów, których ciśnienie krwi było początkowo niskie, w przypadku zwężenia tętnicy nerkowej, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu przez inhibitor ACE może zatem spowodować, zwłaszcza w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, co wskazuje na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy, chociaż rzadko, może to wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może powodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. - Tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny w osoczu mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny w osoczu należy dostosować do wieku, masy ciała i płci. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, spowodowana początkowym podawaniem leków moczopędnych, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje negatywnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, ale może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. - Amlodypinę można stosować w zwykłych dawkach u pacjentów z niewydolnością nerek. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Niedociśnienie tętnicze i niedobór wody oraz sodu - Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku wcześniejszego niedoboru sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy przeprowadzać regularne badania w celu wykrycia klinicznych objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić wraz ze współistniejącymi epizodami biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po uzyskaniu dostatecznej objętości krwi i wartości ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie od mniejszej dawki lub stosując tylko jedną substancję czynną. - Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia sodu w osoczu. Oznaczenie stężenia sodu należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Podawanie jakiegokolwiek leku moczopędnego może powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremia z hipowolemią mogą być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Leczenie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego polega na rewaskularyzacji. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów ACE może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym, którzy oczekują na operację korekcyjną lub gdy operacja nie jest możliwa. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i niewydolności nerek, gdy pacjent ze zwężeniem obu tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynną nerkę jest leczony inhibitorami ACE (patrz punkt 4.3). Leczenie diuretykami może być czynnikiem dodatkowo zwiększającym to ryzyko. Utrata czynności nerek może wystąpić nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów ze zwężeniem tylko jednej tętnicy nerkowej. Jeżeli Quadrixam zalecono pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małej dawki, należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia. Stężenie potasu - Skojarzenie indapamidu z peryndoprylem, amlodypiną i bisoprololem nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. - U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, zwłaszcza odwodnienie, ostra niewyrównana niewydolność serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas; lub przyjmowanie innych leków, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, czasami zakończone zgonem. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). - Niedobór potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko w przypadku stosowania tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu ryzyka zmniejszonego stężenia potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku i (lub) niedożywione, niezależnie od tego, czy przyjmują wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów nasercowych na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od jego pochodzenia (wrodzonego lub jatrogennie indukowanego), również są w grupie ryzyka. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą zakończyć się zgonem. We wszystkich przypadkach konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu powinno być wykonane w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. W razie stwierdzenia hipokaliemii należy wdrożyć leczenie wyrównawcze. Hipokaliemia w połączeniu z hipomagnezemią może być oporna na leczenie, jeśli nie zostanie skorygowane stężenie magnezu w surowicy. Stężenie wapnia Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc (patrz punkt 4.8). Stężenie magnezu w osoczu Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych substancji czynnych produktu złożonego, Quadrixam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od mniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak i podczas zwiększania dawki. Encefalopatia wątrobowa W przypadku zaburzeń czynności wątroby, tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Jeśli to wystąpi, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Quadrixam (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także: „Przerwanie leczenia” powyżej). Kwas moczowy U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi istnieje tendencja występowania napadów dny moczanowej. Guz chromochłonny nadnerczy U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie należy podawać bisoprololu przed zablokowaniem receptorów alfa. Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu. Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje skłonność do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie kontrolować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku małego stężenia potasu. Bisoprolol może maskować objawy hipoglikemii (np. tachykardię lub palpitacje). Ścisła głodówka Bisoprolol należy podawać ostrożnie u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. Nadwrażliwość na światło Przypadki reakcji nadwrażliwości na światło zgłaszano podczas stosowania tiazydów i leków tiazydopodobnych (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie terapii, zaleca się przerwanie leczenia (w przypadku nagłego przerwania leczenia, patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Jeżeli ponowne podanie diuretyku uznane zostanie za konieczne, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie słońca lub sztucznego promieniowania UVA. Łuszczyca U pacjentów chorych na łuszczycę lub tych, u których w przeszłości występowała łuszczyca, beta-adrenolityki (np. bisoprolol) należy stosować wyłącznie po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Tyreotoksykoza W czasie leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą wysięk naczyniówkowy z ubytkiem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy to: nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym sposobem leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą być: nadwrażliwość na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ciąża Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6). Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małego stężenia reniny w osoczu w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci w podeszłym wieku Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego niedociśnienia. Zwiększenie dawki amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Substancje pomocnicze Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Quadrixam może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Połaczenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się skojarzenia produktu Quadrixam z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek – ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie niezalecane Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania peryndoprylu i indapamidu z litem, jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Peryndopryl Aliskiren U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Estramustyna Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli jednak jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”. Amlodypina Dantrolen (infuzja) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór zakończone zgonem i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na wystąpienie hipertermii złośliwej i w leczeniu hipertermii złośliwej. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy U niektórych pacjentów może być zwiększona biodostępność, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Bisoprolol Leki przeciwnadciśnie- niowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna oraz inne leki (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna) Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może nasilić niewydolność serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe przerwanie stosowania tych leków, szczególnie przed odstawieniem beta- adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia tętniczego „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon) Może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Antagoniści kanału wapniowego typu werapamilu oraz, w mniejszym stopniu, typu diltiazemu Negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów, którzy są leczeni beta- adrenolitykami, może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo- komorowego. Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Baklofen Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach) Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Połączenie leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Peryndopryl Leki moczopędne nieoszczędzające potasu U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, a zwłaszcza tych, u których występują zaburzenia gospodarki wodno–elektrolitowej, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Możliwość wystąpienia działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy kontrolować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Leki przeciwcukrzycowe (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Indapamid Produkty lecznicze powodujące torsade de pointes Z powodu ryzyka hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak, ale nie wyłącznie: - leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); - niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna); pochodne benzamidu (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd); pochodne butyrofenonu (np. droperydol, haloperydol); inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); - inne substancje (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT. Amfoterycyna B (iv.), glikokortykosteroidy i mineralokortyko- steroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit Zwiększenie ryzyka małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i wyrównać je, jeśli konieczne; szczególna ostrożność jest wymagana w przypadku stosowania glikozydów nasercowych. Należy stosować leki przeczyszczające niepobudzające perystaltyki. Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia predysponują do toksycznego działania glikozydów nasercowych. Zaleca się kontrolę stężenia potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG, a w razie konieczności należy ponownie rozważyć sposób leczenia. Allopurynol Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amlodypina Induktory CYP3A4 W przypadku równoczesnego podawania znanych induktorów CYP3A4, stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym leczeniu, w szczególności silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczny nadzór kliniczny oraz dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Bisoprolol Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) Możliwość nasilenia wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomime- tyczne Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. Beta-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry) Jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy napastnicy Zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Antagoniści kanału wapniowego typu dihydropirydyny, takie jak felodypina i amlodypina Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego, nie można też wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe Nasilenie działania zmniejszającego stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Środki znieczulające Osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (dalsze informacje dotyczące znieczulenia ogólnego, patrz także punkt 4.4.). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie hipotensyjne bisoprololu. Beta-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może zmniejszać działanie obu stosowanych leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory alfa-, jak i beta- adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może ujawnić działanie zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów alfa-adrenergicznych, tych leków, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie krwi (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, pochodne fenotiazyny) Może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Leki przeciwdepresyjne typu imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Peryndopryl Leki przeciwnadciśnieniowe oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (takimi jak triazotan glicerolu, inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia krwionośne) może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensyjnego działania peryndoprylu. Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii. Środki znieczulające Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może powodować odwodnienie oraz ryzyko niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem. Leki sympatykomimetyczne Leki sympatykomimetyczne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Sole złota Reakcje nitritoidalne (nitritoid reactions; objawy to: nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze) rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie stosujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl. Indapamid Metformina Kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet. Środki kontrastujące zawierające jod W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, jeśli zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta. Wapń (sole) Ryzyko zwiększonego stężenia wapnia we krwi w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. Cyklosporyna Ryzyko zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet w przypadku braku niedoborów wody i soli. Amlodypina Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny. Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi oraz dostosować jego dawkę, jeśli jest to konieczne. Inhibitory mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć kontrolę stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Symwastatyna Wielokrotne, jednoczesne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Bisoprolol Meflochina Zwiększa się ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (oprócz inhibitorów MAO-B) Nasilenie działania hipotensyjnego beta- adrenolityków, ale także zwiększenie ryzyka przełomu nadciśnieniowego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu to: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezja, senność, zaburzenie smaku, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, bradykardia, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zaparcie, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka 21 plamkowo-grudkowa, zimne kończyny, kurcze mięśni, obrzęk okolicy kostek, astenia, obrzęk, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas leczenia peryndoprylem, indapamidem, amlodypiną lub bisoprololem (w czasie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu substancji czynnych podawanych oddzielnie) obserwowano następujące działania niepożądane, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, o poniższej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo rzadko: Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: Eozynofilia Bardzo rzadko: Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Bardzo rzadko: Pancytopenia Bardzo rzadko: Leukopenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko: Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Nadwrażliwość Rzadko: Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Niezbyt często: Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często: Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiperglikemia rzadko 22 Niezbyt często: Zmiany nastroju (w tym lęk) Niezbyt często: Depresja Niezbyt często: Zaburzenia snu Niezbyt często: Koszmary senne Niezbyt często: Omamy Bardzo rzadko: Stan splątania Często: Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: Ból głowy Często: Parestezja Niezbyt często: Senność Niezbyt często: Niedoczulica Często: Zaburzenie smaku Często: Drżenie Niezbyt często: Omdlenie Niezbyt często: Wzmożone napięcie Niezbyt często: Neuropatia obwodowa Niezbyt często: Zaburzenie pozapiramidowe (zespół pozapiramidowy) Bardzo rzadko: Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Możliwość wystąpienia encefalopatii wątrobowej w przypadku w przypadku 23 Często: - Częstość nieznana: Nieznana Często: - Często: - Częstość nieznana: Nieznana Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: Często Często: - Częstość nieznana: Nieznana Często: - Często: - Częstość nieznana: Nieznana Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: Często Częstość nieznana: - Często: Niezbyt często Często: Często Częstość nieznana: Rzadko Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: Niezbyt często* Częstość nieznana: - Często: Często Często: Niezbyt często* Częstość nieznana: - Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: - Częstość nieznana: - Często: - Często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: - Często: - Często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Bardzo rzadko Często: Niezbyt często Często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: - Często: Bardzo rzadko Często: - Częstość nieznana: Nieznana Często: - (potencjalnie 24 Rzadko: Często Często: Niezbyt często Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często* Często: Bardzo rzadko Rzadko: - Rzadko: Nieznana Często: - Rzadko: - Rzadko: - Często: - Rzadko: Często Rzadko: - Często: - Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Często Często: Niebyt często Rzadko: - Rzadko: Często Często: Często Rzadko: - Rzadko: Niezbyt często Często: - Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Bardzo rzadko Często: - Rzadko: - Rzadko: Często Często: Często Rzadko: - Rzadko: Często Często: Często Rzadko: Często Rzadko: Często Często: Często Rzadko: Często Rzadko: Często Często: Często Rzadko: - Rzadko: Często Często: Często Rzadko: Często Rzadko: Często Często: Niezbyt często Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Często: Niezbyt często Rzadko: - Rzadko: - Często: Często Rzadko: - Rzadko: - Często: Bardzo rzadko Rzadko: - Rzadko: Bardzo rzadko Często: Bardzo rzadko Rzadko: - Rzadko: - Często: Bardzo rzadko Rzadko: - Rzadko: Bardzo rzadko Często: Bardzo rzadko Rzadko: Rzadko Rzadko: - Często: Bardzo rzadko Rzadko: - Rzadko: - Często: - Rzadko: - Rzadko: Często Często: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Często: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: - Często: - Rzadko: - grudkowa 25 Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: Nieznana (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często i dróg moczowych moczu często 26 Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Rzadko Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - glukozy we krwi 27 Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - zabiegach *Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach. Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależny od dawki wpływ indapamidu: - indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. - indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie należy przyjmować leku Quadrixam, jeśli pacjent: - ma uczulenie na peryndopryl lub inne inhibitory ACE, indapamid lub inne sulfonamidy, amlodypinę lub inne dihydropirydyny, bisoprolol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - ma ostrą niewydolność serca; - ma zaostrzenie niewydolności serca, która wymaga leczenia szpitalnego; - jeśli u pacjenta podejrzewa się nieleczoną niewyrównaną niewydolność serca (nasilone zatrzymanie wody w organizmie, trudności w oddychaniu) lub niestabilną niewydolność serca (po zawale serca); - jeśli u pacjenta występują pewne choroby serca powodujące bardzo wolne tętno lub nieregularne bicie serca i pacjentowi nie wszczepiono stymulatora serca; - ma wolne tętno (poniżej 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem terapii); - ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje wstrząs kardiogenny (ciężki stan serca powodujący bardzo małe ciśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (zwężenie aorty); - ma ciężką astmę; - ma ciężkie zaburzenia krążenia w kończynach (takie jak zespół Raynauda), mogące powodować mrowienie lub blednięcie albo sinienie palców rąk i nóg; - jeśli u pacjenta występuje nieleczony guz chromochłonny, rzadki guz nadnerczy; - jeśli u pacjenta występuje kwasica metaboliczna, stan, w którym krew zawiera za dużo kwasu; - jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Quadrixam może nie być odpowiedni dla pacjenta; - ma ciężką chorobę nerek i (lub) zwężenie tętnicy nerkowej (stan, w którym dopływ krwi do nerek jest zmniejszony); - ma umiarkowaną chorobę nerek (dotyczy leku Quadrixam w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg); - jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu we krwi; - jeśli podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE u pacjenta wystąpiły takie objawy, jak: świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka, w tym obrzęk Quinckego, nasilony świąd albo ciężkie wysypki skórne lub jeśli takie objawy występowały u pacjenta lub u osoby spokrewnionej w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan nazywany dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym); - pacjentka jest w ciąży powyżej 3. miesiąca (lepiej także unikać stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża”); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub stan zwany encefalopatią wątrobową (zaburzenie czynności mózgu wywołane chorobą wątroby); - ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent przyjmował lub aktualnie przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu niewydolności serca, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk tkanek pod skórą w okolicy gardła) (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Lek Quadrixam a inne leki”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Quadrixam należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (zwężenie głównego naczynia krwionośnego wychodzącego z serca) lub kardiomiopatia przerostowa (choroba mięśnia sercowego) lub zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie tętnicy doprowadzającej krew do nerki); - u pacjenta występuje blok serca pierwszego stopnia (stan, w którym przesyłanie impulsów nerwowych do serca jest zaburzone, co może powodować sporadyczne pomijanie uderzeń lub nieregularną pracę serca); - pacjent ma pewne choroby serca, takie jak zaburzenia rytmu serca lub silny ból w klatce piersiowej w spoczynku (dławica Prinzmetala); - pacjent ma niewydolność serca; - u pacjenta występuje znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (przełom nadciśnieniowy); - pacjent ma łagodne lub umiarkowane problemy z krążeniem krwi w kończynach; - u pacjenta występuje miażdżyca tętnic (stwardnienie tętnic), szczególnie z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością krążenia mózgowego (niskie ciśnienie tętnicze w mózgu); - pacjent ma niezbyt ciężką astmę lub przewlekłą chorobę płuc; - u pacjenta stwierdzono kolagenozę (chorobę tkanki łącznej), taką jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; - u pacjenta występuje choroba nerek lub pacjent jest dializowany za pomocą błon o dużej przepuszczalności; - u pacjenta występuje guz nadnerczy (guz chromochłonny); - pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); - u pacjenta będą wykonywane badania czynności przytarczyc (gruczoły wydzielające hormon kontrolujący stężenie wapnia we krwi); - u pacjenta występuje choroba wątroby; - u pacjenta występuje dna moczanowa; - pacjent ma cukrzycę, bisoprolol może maskować objawy małego stężenia cukru we krwi (np. szybkie bicie serca, nieregularne bicie serca); - pacjent stosuje ścisły post lub dietę; - pacjent stosuje dietę o małej zawartości soli lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas; - u pacjenta występowały reakcje uczuleniowe na światło; - pacjent ma (lub miał) łuszczycę; - pacjent ma zaburzenia tarczycy; - pacjent ma zaburzenia dotyczące mięśni, w tym ból, tkliwość, osłabienie lub kurcze mięśni; - u pacjenta występuje za duże stężenie kwasu we krwi, co może powodować przyspieszenie oddychania; - pacjent przyjmuje lit lub leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren), ponieważ należy unikać ich stosowania z lekiem Quadrixam (patrz „Lek Quadrixam a inne leki”); - pacjent jest w podeszłym wieku i konieczne jest zwiększenie dawki; - pacjent jest rasy czarnej, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, a lek ten może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego; - u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, mogący powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), co może się zdarzyć w każdym momencie leczenia. Należy natychmiast przerwać leczenie i zwrócić się do lekarza. - pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: - racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); - syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów oraz w leczeniu raka); - sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca; - linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna oraz inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (stosowanymi w leczeniu cukrzycy); - pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - antagonistę receptora angiotensyny II (leki AIIRA, znane także jako sartany – np. walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz zalecić badania krwi w celu sprawdzenia małego stężenia sodu lub potasu albo dużego stężenia wapnia we krwi. Patrz także punkt „Kiedy nie stosować leku Quadrixam”. Stosując Quadrixam należy poinformować lekarza lub personel medyczny: - jeśli pacjent ma być poddany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; - jeśli u pacjenta w ostatnim czasie występowała biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony; - jeśli u pacjenta ma być przeprowadzony zabieg aferezy LDL (usunięcie cholesterolu z krwi za pomocą urządzenia); - jeśli ma być przeprowadzone leczenie odczulające w celu zmniejszenia reakcji uczuleniowych występujących po użądleniu przez pszczołę lub osę; - jeśli ma zostać przeprowadzone badanie wymagające podania środka kontrastującego zawierającego jod (substancji pozwalającej zobaczyć narządy, takie jak nerka lub żołądek w badaniu rentgenowskim); - jeśli u pacjenta wystąpi pogorszenie widzenia lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub zwiększonego ciśnienia w oku, mogą wystąpić w ciągu kilku godzin lub tygodni od przyjęcia leku Quadrixam. Nieleczone objawy mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Jeśli pacjent miał wcześniej uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy, istnieje większe ryzyko wystąpienia tych zaburzeń. Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek Quadrixam zawiera substancję czynną (indapamid), która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Dzieci i młodzież Leku Quadrixam nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Quadrixam a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie należy przyjmować leku Quadrixam razem z aliskirenem (stosowanym w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego), jeśli pacjent ma cukrzycę lub problemy dotyczące nerek. Należy unikać przyjmowania leku Quadrixam z: - litem (stosowanym w leczeniu niektórych chorób psychicznych, takich jak mania, choroba maniakalno-depresyjna i nawracająca depresja); - lekami oszczędzającymi potas (np. spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementami potasu lub zamiennikami soli zawierającymi potas, innymi lekami mogącymi zwiększać stężenie potasu w organizmie (takimi jak heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów; trimetoprim i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie); - dantrolenem (we wlewie), stosowanym także w leczeniu hipertermii złośliwej występującej podczas znieczulenia (objawy to bardzo wysoka gorączka i sztywność mięśni); - estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); - lekami, które najczęściej stosuje się w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub lekami stosowanymi w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (stosowanym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej lub nieregularnego bicia serca (antagoniści kanału wapniowego tj. werapamil i diltazem); - innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora angiotensyny i tak zwanymi działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak klonidyna i inne leki (metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna). Jednakże nie należy przerywać przyjmowania tych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem; - innymi lekami stosowanymi w leczeniu nieregularnego lub nieprawidłowego bicia serca (leki przeciwarytmiczne klasy I: chinidyna, dyzopiramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon). Leczenie produktem Quadrixam może być zaburzone przez inne leki. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ może to wymagać zastosowania szczególnej ostrożności: - inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, aliskiren (patrz także punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu), antagoniści kanału wapniowego pochodne dihydropirydyny, tj. nifedypina i felodypina; - leki oszczędzające potas, stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (nieregularne lub nieprawidłowe bicie serca): leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol, glikozydy naparstnicy) i inne substancje: - metadon (stosowany w leczeniu uzależnień)]; - prokainamid (stosowany w leczeniu nieregularnego bicia serca); - beprydyl (stosowany w leczeniu dławicy piersiowej); - cyzapryd, difemanil (stosowane w leczeniu problemów żołądkowych i trawiennych); - leki stosowane w leczeniu ostrych chorób serca lub astmy (sympatykomimetyki, takie jak izoprenalina, noradrenalina, adrenalina, dobutamina lub efedryna); - digoksyna lub inne glikozydy nasercowe (stosowane w leczeniu chorób serca); - triazotan glirerolu i inne azotany lub pozostałe leki rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą dodatkowo zmniejszać ciśnienie tętnicze; - meflochina (stosowana w zapobieganiu lub leczeniu malarii); - leki znieczulające (np. podczas operacji); - środki kontrastujące zawierające jod; - antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna); - leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, amfoterycyna B w postaci wstrzyknięć); - allopurynol (stosowany w leczeniu dny moczanowej); - leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, takich jak katar sienny (np. mizolastyna, terfenadyna lub astemizol); - kortykosteroidy stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym ciężkiej astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen lub diklofenak) stosowane w leczeniu zapalenia stawów, bólu lub stanu zapalnego, lub salicylany w dużych dawkach [np. kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu lekach stosowanych w celu łagodzenia bólu i obniżania gorączki, a także zapobiegania krzepnięciu krwi)]; - leki immunosupresyjne (podawane w celu kontrolowania reakcji układu odpornościowego) stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządu (np. cyklosporyna, takrolimus); - tetrakozaktyd (stosowany w leczeniu choroby Crohna); - sole złota, zwłaszcza podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); - halofantryna (stosowana w leczeniu niektórych typów malarii); - baklofen stosowany w leczeniu sztywności mięśni występującej w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane; - leki stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak insulina lub metformina i gliptyny; - wapń, w tym preparaty uzupełniające niedobór wapnia; - leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit (np. senes); - leki stosowane w leczeniu nowotworów; - winkamina (stosowana w leczeniu objawowych zaburzeń poznawczych u pacjentów w podeszłym wieku, w tym utraty pamięci); - niektóre leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera lub jaskry (leki parasympatykomimetyczne, takie jak takryna lub karbachol); - leki stosowane w leczeniu depresji: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy, inhibitory monoaminooksydazy (MAO) (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B); - leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak: lęk, schizofrenia (np. leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki, takie jak pochodne fenotiazyny, amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd, haloperydol, droperydol); - niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (barbiturany, np. fenobarbital); - pentamidyna (stosowana w leczeniu zapalenia płuc); - rytonawir, indynawir, nelfinawir (tak zwane inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - Hypericum perforatum (ziele dziurawca zwyczajnego); - beta-adrenolityki stosowane miejscowo (takie jak krople do oczu z tymololem stosowane w leczeniu jaskry); - symwastatyna; - moksysylit (stosowany w leczeniu zaburzeń krążeniowych, takich jak zespół Raynauda). Stosowanie leku Quadrixam z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Quadrixam nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej - amlodypiny, co może powodować nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku Quadrixam. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Quadrixam przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci zażywanie innego leku zamiast leku Quadrixam. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży, a jego stosowanie po 3. miesiącu ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie zastosowany po trzecim miesiącu ciąży. Karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zamierza karmić piersią. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam u matek karmiących piersią, a lekarz może wybrać inne leczenie dla pacjentki, która chce kamić piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Quadrixam może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli przyjmowanie leku powoduje nudności, zawroty głowy, zmęczenie albo ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn oraz należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Quadrixam zawiera sód Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: - zwolnienie akcji serca (bardzo często, może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób); - nasilenie niewydolności serca, powodujące zwiększoną duszność i (lub) zatrzymanie płynów (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - silne zawroty głowy lub omdlenie (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - nieregularne bicie serca (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - nagły świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk powiek, twarzy lub warg (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk jamy ustnej, języka i gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, pęcherze, złuszczanie naskórka i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne (bardzo rzadko, może wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 osób); - zawał serca (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób), zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców oraz uczucie bardzo złego samopoczucia (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób); - osłabienie mięśni, kurcze, tkliwość lub ból mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka — mogą to być objawy nieprawidłowego rozpadu mięśni (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działaniami niepożądanymi, od najczęstszych do mniej częstych, mogą być: - bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): obrzęk (zatrzymanie płynów). - częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób): ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, uczucie mrowienia i drętwienia, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny (wrażenie słyszenia dźwięków), uczucie zimna lub drętwienia dłoni lub stóp, uczucie „pustki” w głowie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego, kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność lub zaburzenia trawienia, biegunka, zaparcie, zmiana rytmu wypróżnień), reakcje alergiczne (takie jak wysypki, świąd), kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, opuchnięcie okolicy kostek, małe stężenie potasu we krwi. - niezbyt częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób): wahania nastroju, lęk, depresja, zaburzenia snu, drżenie, pokrzywka, omdlenie, nieodczuwanie bólu, nieregularna i (lub) szybka czynność serca, zapalenie błony śluzowej nosa (obrzęk lub wyciek z nosa), wypadanie włosów, plamica (czerwone punkciki na skórze), odbarwienie skóry, swędzenie, pocenie, ból w klatce piersiowej, ból mięśni lub stawów, ból pleców, ból, złe samopoczucie, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, zaburzenia nerek, zaburzenia oddawania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania erekcji), gorączka lub podwyższona temperatura ciała, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie liczby krwinek białych pewnego typu, duże stężenie potasu we krwi, hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru we krwi), małe stężenie sodu we krwi, co może powodować odwodnienie i obniżenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca, zapalenie naczyń krwionośnych, zawroty głowy podczas wstawania, reakcja nadwrażliwości na światło (zmiana w wyglądzie skóry) po narażeniu na słońce lub sztuczne promienie UVA, skupiska pęcherzy na skórze, obrzęk rąk lub stóp, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, upadki, suchość błony śluzowej jamy ustnej, problemy z oddychaniem u pacjentów z astmą lub przewlekłą chorobą płuc. - rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 1 000 osób): dezorientacja, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, duże stężenie bilirubiny w surowicy, stężenie tłuszczu odbiegające od normy, wystąpienie lub nasilenie łuszczycy, wysypka przypominająca łuszczycę, koszmary senne, omamy, alergiczny nieżyt nosa, zmniejszony przepływ łez, problemy ze słuchem, zapalenie wątroby, które może powodować zażółcenie skóry lub białkówek oczu. Ostra niewydolność nerek, zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu, małe stężenie chlorków we krwi, małe stężenie magnezu we krwi. Ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego). - bardzo rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób): zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi (co powoduje łatwe tworzenie się siniaków oraz krwawienia z nosa), niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej, ból żuchwy i pleców, wywołany przez wysiłek fizyczny i spowodowany zaburzeniami ukrwienia serca), eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc), opuchlizna dziąseł, ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, rumień wielopostaciowy (wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach), krwawienie, wrażliwe lub powiększone dziąsła, zaburzenie czynności wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka), zaburzenia nerwów, mogące powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie, zwiększenie napięcia mięśni, hiperglikemia (bardzo duże stężenie cukru we krwi), duże stężenie wapnia we krwi, udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, podrażnione i zaczerwienione oko (zapalenie spojówek). - nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): encefalopatia wątrobowa (choroba mózgu wywołana chorobą wątroby), nieprawidłowy zapis czynności serca w badaniu EKG; w przypadku występowania tocznia rumieniowatego układowego (rodzaj kolagenozy) może nastąpić nasilenie objawów. Krótkowzroczność, zamazane widzenie, pogorszenie widzenia lub ból oczu z powodu wysokiego ciśnienia [możliwe objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub ostrej jaskry zamkniętego kąta]. Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnienie ruchów i powłóczenie nogami, chwiejny chód. Zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda). Mogą wystąpić zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (badania krwi). Lekarz może zalecić badania krwi, aby kontrolować stan zdrowia pacjenta. Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Dotyczy to również wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, na którykolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. - Ostra niewydolność serca lub okres wystąpienia epizodów dekompensacji niewydolności serca, wymagających stosowania dożylnej terapii inotropowej. - Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. - Pacjenci z nieleczoną, zdekompensowaną niewydolnością serca. - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez stosowania stymulatora serca). - Zespół chorego węzła zatokowego. - Blok zatokowo-przedsionkowy. - Objawowa bradykardia (częstość akcji serca mniejsza niż 60 uderzeń/min przed rozpoczęciem terapii). - Objawowe niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe < 100 mmHg). - Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny. - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty wysokiego stopnia). - Ciężka astma oskrzelowa. - Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. - Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4). - Kwasica metaboliczna. - Pacjenci dializowani. - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz punkt 4.5). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). - Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) w przypadku dawek produktu złożonego zawierającego 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg - peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg+ 10 mg + 5 mg). - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy prowadzącej do jedynej czynnej nerki (patrz punkt 4.4). - Hipokaliemia. - Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie (patrz punkt 4.4). - Dziedziczny / idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - Encefalopatia wątrobowa. - Jednoczesne stosowanie produktu Quadrixam z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam wcześniej niż po upływie 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania każdego ze składników odnoszą się do produktu Quadrixam. W przypadku zintensyfikowanej terapii, leczenie należy rozpocząć dopiero po potwierdzeniu, że pacjent stosuje się do dotychczasowej terapii trójskładnikowej. Przerwanie leczenia Nie wolno nagle przerywać terapii bisoprololem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chyba że jest to wyraźnie wskazane, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Rozpoczęcie i zakończenie leczenia bisoprololem wymaga regularnej kontroli. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując poszczególne składniki, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie rozpoczynając terapię zastępczą, jeśli jest to konieczne. Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z ostrożnością. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zgłaszana częstość wystąpienia obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy ostrożnie stosować antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, ponieważ mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością naczyń wieńcowych leczenia beta-adrenolitykami nie należy przerywać: inhibitor ACE należy dodać do beta-adrenolityku. Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np. w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia Bisoprolol należy podawać ostrożnie pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica Prinzmetala Obserwowano przypadki skurczu naczyń wieńcowych. Pomimo wysokiej selektywności receptorów beta 1, nie można całkowicie wykluczyć napadów dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Przełom nadciśnieniowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym nie zostały ustalone. Zarostowa choroba tętnic obwodowych Może nastąpić nasilenie objawów, zwłaszcza na początku terapii. Miażdżyca tętnic Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małej dawki. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych) Chociaż kardioselektywne (beta 1) beta-adrenolityki mogą mieć mniejszy wpływ na czynność płuc niż nieselektywne beta-adrenolityki, tak jak w przypadku wszystkich beta-adrenolityków, należy ich unikać u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, chyba że istnieją wskazania kliniczne do ich stosowania. W przypadku wystąpienia wskazań, produkt Quadrixam może być stosowany z ostrożnością. U pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych leczenie bisoprololem należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki, a pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia nowych objawów (np. duszności, nietolerancji wysiłku, kaszlu). W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy u pacjentów z astmą może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, dlatego dawka beta 2-stymulatorów może wymagać zwiększenia. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu. Charakteryzuje się on uporczywością i ustąpieniem po zaprzestaniu leczenia. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę etiologię jatrogenną. Jeśli nadal preferowane jest stosowanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację leczenia. Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie ogólne U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów beta zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów beta ze względu na potencjalne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli uzna się za konieczne odstawienie terapii beta-adrenolitykami przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed planowanym znieczuleniem. Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie w trakcie znieczulenia, zwłaszcza gdy podany środek znieczulający ma potencjał hipotensyjny. Dlatego zaleca się, aby leczenie długo działającymi inhibitorami ACE tj. peryndoprylem, przerwać, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanału wapniowego, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi generalnie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Lit Jednoczesne stosowanie litu oraz produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i należy ściśle monitorować czynność nerek, stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5). Neutropenia / agranulocytoza / małopłytkowość / niedokrwistość U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenie czynności nerek. U niektórych z takich pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Quadrixam i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz obserwować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta ze szpitala (patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). W przypadkach, gdy obrzęk dotyczy tylko twarzy i warg, zazwyczaj ustępuje on bez leczenia, jednak zastosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy. Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu epinefryny 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) środki zapewniające drożność dróg oddechowych. U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, zgłaszano większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów rasy innej niż czarna. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan zostanie przerwane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów); w niektórych przypadkach nie występował wcześniej obrzęk naczynioruchowy twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego; objawy ustępowały po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Reakcje anafilaktoidalne podczas leczenia odczulającego Odnotowano pojedyncze doniesienia o pacjentach, u których wystąpiły długotrwałe, zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie leczenia odczulającego jadem owadów błonkoskrzydłych (pszczół, os). Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z alergią poddawanych odczulaniu i unikać ich stosowania u pacjentów otrzymujących immunoterapię jadem. Jednak reakcjom tym można zapobiec poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE na co najmniej 24 godziny przed leczeniem u pacjentów, którzy wymagają zarówno stosowania inhibitorów ACE, jak i odczulania (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także „Przerwanie leczenia” powyżej). Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktoidalnych. Leczenie epinefryną nie zawsze przynosi oczekiwany skutek terapeutyczny. Reakcje anafilaktoidalne podczas aferezy LDL Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały reakcje anafilaktoidalne zagrażające życiu. Uniknięto tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Reakcje anafilaktoidalne u pacjentów poddawanych hemodializie Reakcje anafilaktoidalne zgłaszano u pacjentów dializowanych za pomocą błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup. Czynność nerek - Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności nerek. W razie zaburzeń czynności nerek, dawki produktu Quadrixam powinny być takie, jak w przypadku podawania poszczególnych składników oddzielnie. - W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. - U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), przeciwwskazane jest stosowanie produktu Quadrixam zawierającego peryndopryl, indapamid, amlodypinę, bisoprolol w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg i Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg). - U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniej istniejących widocznych zmian w nerkach, i u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, leczenie należy dostosować (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). U tych pacjentów standardowa opieka medyczna obejmuje częstą kontrolę stężenia potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Niewydolność nerek zgłaszano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z zasadniczą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu w przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jedynej czynnej nerki. - Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, utraty wody i elektrolitów, itd.). Podczas stosowania peryndoprylu obserwowano znaczną stymulację układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza w przypadku znacznego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów, których ciśnienie krwi było początkowo niskie, w przypadku zwężenia tętnicy nerkowej, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu przez inhibitor ACE może zatem spowodować, zwłaszcza w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, co wskazuje na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy, chociaż rzadko, może to wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może powodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. - Tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny w osoczu mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny w osoczu należy dostosować do wieku, masy ciała i płci. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, spowodowana początkowym podawaniem leków moczopędnych, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje negatywnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, ale może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. - Amlodypinę można stosować w zwykłych dawkach u pacjentów z niewydolnością nerek. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Niedociśnienie tętnicze i niedobór wody oraz sodu - Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku wcześniejszego niedoboru sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy przeprowadzać regularne badania w celu wykrycia klinicznych objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić wraz ze współistniejącymi epizodami biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po uzyskaniu dostatecznej objętości krwi i wartości ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie od mniejszej dawki lub stosując tylko jedną substancję czynną. - Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia sodu w osoczu. Oznaczenie stężenia sodu należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Podawanie jakiegokolwiek leku moczopędnego może powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremia z hipowolemią mogą być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Leczenie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego polega na rewaskularyzacji. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów ACE może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym, którzy oczekują na operację korekcyjną lub gdy operacja nie jest możliwa. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i niewydolności nerek, gdy pacjent ze zwężeniem obu tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynną nerkę jest leczony inhibitorami ACE (patrz punkt 4.3). Leczenie diuretykami może być czynnikiem dodatkowo zwiększającym to ryzyko. Utrata czynności nerek może wystąpić nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów ze zwężeniem tylko jednej tętnicy nerkowej. Jeżeli Quadrixam zalecono pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małej dawki, należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia. Stężenie potasu - Skojarzenie indapamidu z peryndoprylem, amlodypiną i bisoprololem nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. - U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, zwłaszcza odwodnienie, ostra niewyrównana niewydolność serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas; lub przyjmowanie innych leków, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, czasami zakończone zgonem. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). - Niedobór potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko w przypadku stosowania tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu ryzyka zmniejszonego stężenia potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku i (lub) niedożywione, niezależnie od tego, czy przyjmują wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów nasercowych na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od jego pochodzenia (wrodzonego lub jatrogennie indukowanego), również są w grupie ryzyka. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą zakończyć się zgonem. We wszystkich przypadkach konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu powinno być wykonane w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. W razie stwierdzenia hipokaliemii należy wdrożyć leczenie wyrównawcze. Hipokaliemia w połączeniu z hipomagnezemią może być oporna na leczenie, jeśli nie zostanie skorygowane stężenie magnezu w surowicy. Stężenie wapnia Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc (patrz punkt 4.8). Stężenie magnezu w osoczu Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych substancji czynnych produktu złożonego, Quadrixam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od mniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak i podczas zwiększania dawki. Encefalopatia wątrobowa W przypadku zaburzeń czynności wątroby, tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Jeśli to wystąpi, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Quadrixam (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także: „Przerwanie leczenia” powyżej). Kwas moczowy U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi istnieje tendencja występowania napadów dny moczanowej. Guz chromochłonny nadnerczy U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie należy podawać bisoprololu przed zablokowaniem receptorów alfa. Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu. Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje skłonność do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie kontrolować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku małego stężenia potasu. Bisoprolol może maskować objawy hipoglikemii (np. tachykardię lub palpitacje). Ścisła głodówka Bisoprolol należy podawać ostrożnie u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. Nadwrażliwość na światło Przypadki reakcji nadwrażliwości na światło zgłaszano podczas stosowania tiazydów i leków tiazydopodobnych (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie terapii, zaleca się przerwanie leczenia (w przypadku nagłego przerwania leczenia, patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Jeżeli ponowne podanie diuretyku uznane zostanie za konieczne, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie słońca lub sztucznego promieniowania UVA. Łuszczyca U pacjentów chorych na łuszczycę lub tych, u których w przeszłości występowała łuszczyca, beta-adrenolityki (np. bisoprolol) należy stosować wyłącznie po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Tyreotoksykoza W czasie leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą wysięk naczyniówkowy z ubytkiem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy to: nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym sposobem leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą być: nadwrażliwość na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ciąża Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6). Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małego stężenia reniny w osoczu w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci w podeszłym wieku Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego niedociśnienia. Zwiększenie dawki amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Substancje pomocnicze Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Quadrixam może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Połaczenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się skojarzenia produktu Quadrixam z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek – ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie niezalecane Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania peryndoprylu i indapamidu z litem, jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Peryndopryl Aliskiren U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina- angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Estramustyna Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli jednak jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”. Amlodypina Dantrolen (infuzja) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór zakończone zgonem i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na wystąpienie hipertermii złośliwej i w leczeniu hipertermii złośliwej. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy U niektórych pacjentów może być zwiększona biodostępność, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Bisoprolol Leki przeciwnadciśnie- niowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna oraz inne leki (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna) Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może nasilić niewydolność serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe przerwanie stosowania tych leków, szczególnie przed odstawieniem beta-adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia tętniczego „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon) Może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Antagoniści kanału wapniowego typu werapamilu oraz, w mniejszym stopniu, typu diltiazemu Negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów, którzy są leczeni beta- adrenolitykami, może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo- komorowego. Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Baklofen Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach) Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Połączenie leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Peryndopryl Leki moczopędne nieoszczędzające potasu U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, a zwłaszcza tych, u których występują zaburzenia gospodarki wodno–elektrolitowej, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Możliwość wystąpienia działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy kontrolować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Leki przeciwcukrzycowe (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Indapamid Produkty lecznicze powodujące torsade de pointes Z powodu ryzyka hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak, ale nie wyłącznie: - leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); - niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna); pochodne benzamidu (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd); pochodne butyrofenonu (np. droperydol, haloperydol); inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); - inne substancje (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT. Amfoterycyna B (iv.), glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit Zwiększenie ryzyka małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i wyrównać je, jeśli konieczne; szczególna ostrożność jest wymagana w przypadku stosowania glikozydów nasercowych. Należy stosować leki przeczyszczające niepobudzające perystaltyki. Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia predysponują do toksycznego działania glikozydów nasercowych. Zaleca się kontrolę stężenia potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG, a w razie konieczności należy ponownie rozważyć sposób leczenia. Allopurynol Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amlodypina Induktory CYP3A4 W przypadku równoczesnego podawania znanych induktorów CYP3A4, stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym leczeniu, w szczególności silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczny nadzór kliniczny oraz dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Bisoprolol Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) Możliwość nasilenia wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomime- tyczne Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. Beta-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry) Jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy napastnicy Zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Antagoniści kanału wapniowego typu Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego, nie można też wykluczyć dihydropirydyny, takie jak felodypina i amlodypina zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe Nasilenie działania zmniejszającego stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Środki znieczulające Osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (dalsze informacje dotyczące znieczulenia ogólnego, patrz także punkt 4.4.). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie hipotensyjne bisoprololu. Beta-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może zmniejszać działanie obu stosowanych leków. Leki sympatykomimety- czne, które pobudzają zarówno receptory alfa-, jak i beta-adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może ujawnić działanie zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów alfa-adrenergicznych, tych leków, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie krwi (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, pochodne fenotiazyny) Może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Leki przeciwdepresyjne typu imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Peryndopryl Leki przeciwnadciśnieniowe oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (takimi jak triazotan glicerolu, inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia krwionośne) może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensyjnego działania peryndoprylu. Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii. Środki znieczulające Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może powodować odwodnienie oraz ryzyko niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem. Leki sympatykomimetyczne Leki sympatykomimetyczne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Sole złota Reakcje nitritoidalne (nitritoid reactions; objawy to: nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze) rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie stosujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl. Indapamid Metformina Kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet. Środki kontrastujące zawierające jod W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, jeśli zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta. Wapń (sole) Ryzyko zwiększonego stężenia wapnia we krwi w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. Cyklosporyna Ryzyko zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet w przypadku braku niedoborów wody i soli. Amlodypina Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny. Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi oraz dostosować jego dawkę, jeśli jest to konieczne. Inhibitory mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć kontrolę stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Symwastatyna Wielokrotne, jednoczesne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Bisoprolol Meflochina Zwiększa się ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (oprócz inhibitorów MAO- B) Nasilenie działania hipotensyjnego beta-adrenolityków, ale także zwiększenie ryzyka przełomu nadciśnieniowego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu to: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezja, senność, zaburzenie smaku, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, bradykardia, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zaparcie, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, zimne kończyny, kurcze mięśni, obrzęk okolicy kostek, astenia, obrzęk, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas leczenia peryndoprylem, indapamidem, amlodypiną lub bisoprololem (w czasie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu substancji czynnych podawanych oddzielnie) obserwowano następujące działania niepożądane, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, o poniższej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 21 Bardzo rzadko: Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: Eozynofilia Bardzo rzadko: Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Bardzo rzadko: Pancytopenia Bardzo rzadko: Leukopenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko: Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Nadwrażliwość Rzadko: Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Niezbyt często: Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często: Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiperglikemia Niezbyt często: Hiperkalcemia Niezbyt często: Hipokaliemia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hipochloremia Niezbyt często: Hipomagnezemia Niezbyt często: Bezsenność Niezbyt często: Zmiany nastroju (w tym lęk) Niezbyt często: Depresja Niezbyt często: Zaburzenia snu często często 22 Bardzo rzadko: Często Rzadko: Często Bardzo rzadko: Często Rzadko: Często Bardzo rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często* Rzadko: Często Bardzo rzadko: - Rzadko: Niezbyt często Bardzo rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Bardzo rzadko: - Rzadko: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często* Rzadko: Niezbyt często Bardzo rzadko: - Rzadko: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Rzadko: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Rzadko: Nieznana Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Rzadko: - Bardzo rzadko: - Rzadko: - Bardzo rzadko: Często Rzadko: Często Bardzo rzadko: - Rzadko: - Bardzo rzadko: - Rzadko: - Bardzo rzadko: - Rzadko: Często Bardzo rzadko: - Rzadko: - Bardzo rzadko: - Rzadko: - Bardzo rzadko: - Rzadko: - (należy wziąć pod 23 Często: Często Niezbyt często: - Często: - Niezbyt często: - Często: Niezbyt często* Niezbyt często: Często Często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Często: - Niezbyt często: - Często: - Niezbyt często: - Często: - Niezbyt często: - Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: - Niezbyt często: - Często: Rzadko* Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Często: Niezbyt często* Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: Nieznana Niezbyt często: - Objaw Raynauda Nieznana - - - 24 Często: - Niezbyt często: - Często: - Niezbyt często: - Często: Często Niezbyt często: Niebyt często Często: Często Niezbyt często: Często Często: Niezbyt często Niezbyt często: - Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Często: Często Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Często Często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Często: - Niezbyt często: Często Często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: - Niezbyt często: - Często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Często: - Niezbyt często: - Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Niezbyt często: Bardzo rzadko Często: - Niezbyt często: Niezbyt często Często: - Niezbyt często: Niezbyt często Często: - Niezbyt często: Niezbyt często Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często się często często 25 Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Częstość nieznana: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Częstość nieznana: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: Nieznana Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: - Częstość nieznana: Nieznana Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Częstość nieznana: Nieznana Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Niezbyt często* Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Częstość nieznana: Nieznana Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Częstość nieznana: Nieznana Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Rzadko* Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Częstość nieznana: - Bardzo rzadko: Niezbyt często i piersi często 26 Często: - Często: Często Często: Często Często: - Często: Bardzo często Często: - Często: Niezbyt często* Często: Niezbyt często Często: - Często: - Często: Niezbyt często Często: - Często: Niezbyt często* Często: Niezbyt często Często: - Często: Niezbyt często* Często: - Często: - Często: Niezbyt często* Często: - Często: - Często: - Często: Niezbyt często Często: - Często: - Często: Niezbyt często Często: - Często: Niezbyt często* Często: - Często: - Często: Niezbyt często* Często: - Często: - Często: Rzadko Często: - Często: - Często: - Często: - Często: Rzadko Często: Rzadko Często: Bardzo rzadko Często: Rzadko Często: Bardzo rzadko Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: - Często: Niezbyt często* Często: - Często: - zabiegach *Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach. Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależny od dawki wpływ indapamidu: 27 - indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. - indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie należy przyjmować leku Quadrixam, jeśli pacjent: - ma uczulenie na peryndopryl lub inne inhibitory ACE, indapamid lub inne sulfonamidy, amlodypinę lub inne dihydropirydyny, bisoprolol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - ma ostrą niewydolność serca; - ma zaostrzenie niewydolności serca, która wymaga leczenia szpitalnego; - jeśli u pacjenta podejrzewa się nieleczoną niewyrównaną niewydolność serca (nasilone zatrzymanie wody w organizmie, trudności w oddychaniu) lub niestabilną niewydolność serca (po zawale serca); - jeśli u pacjenta występują pewne choroby serca powodujące bardzo wolne tętno lub nieregularne bicie serca i pacjentowi nie wszczepiono stymulatora serca; - ma wolne tętno (poniżej 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem terapii); - ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje wstrząs kardiogenny (ciężki stan serca powodujący bardzo małe ciśnienie tętnicze); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (zwężenie aorty); - ma ciężką astmę; - ma ciężkie zaburzenia krążenia w kończynach (takie jak zespół Raynauda), mogące powodować mrowienie lub blednięcie albo sinienie palców rąk i nóg; - jeśli u pacjenta występuje nieleczony guz chromochłonny, rzadki guz nadnerczy; - jeśli u pacjenta występuje kwasica metaboliczna, stan, w którym krew zawiera za dużo kwasu; - jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Quadrixam może nie być odpowiedni dla pacjenta; - ma ciężką chorobę nerek i (lub) zwężenie tętnicy nerkowej (stan, w którym dopływ krwi do nerek jest zmniejszony); - ma umiarkowaną chorobę nerek (dotyczy leku Quadrixam w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg); - jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu we krwi; - jeśli podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE u pacjenta wystąpiły takie objawy, jak: świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka, w tym obrzęk Quinckego, nasilony świąd albo ciężkie wysypki skórne lub jeśli takie objawy występowały u pacjenta lub u osoby spokrewnionej w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan nazywany dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym); - pacjentka jest w ciąży powyżej 3. miesiąca (lepiej także unikać stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża”); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub stan zwany encefalopatią wątrobową (zaburzenie czynności mózgu wywołane chorobą wątroby); - ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent przyjmował lub aktualnie przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu niewydolności serca, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk tkanek pod skórą w okolicy gardła) (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Lek Quadrixam a inne leki”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Quadrixam należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (zwężenie głównego naczynia krwionośnego wychodzącego z serca) lub kardiomiopatia przerostowa (choroba mięśnia sercowego) lub zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie tętnicy doprowadzającej krew do nerki); - u pacjenta występuje blok serca pierwszego stopnia (stan, w którym przesyłanie impulsów nerwowych do serca jest zaburzone, co może powodować sporadyczne pomijanie uderzeń lub nieregularną pracę serca); - pacjent ma pewne choroby serca, takie jak zaburzenia rytmu serca lub silny ból w klatce piersiowej w spoczynku (dławica Prinzmetala); - pacjent ma niewydolność serca; - u pacjenta występuje znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (przełom nadciśnieniowy); - pacjent ma łagodne lub umiarkowane problemy z krążeniem krwi w kończynach; - u pacjenta występuje miażdżyca tętnic (stwardnienie tętnic), szczególnie z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością krążenia mózgowego (niskie ciśnienie tętnicze w mózgu); - pacjent ma niezbyt ciężką astmę lub przewlekłą chorobę płuc; - u pacjenta stwierdzono kolagenozę (chorobę tkanki łącznej), taką jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; - u pacjenta występuje choroba nerek lub pacjent jest dializowany za pomocą błon o dużej przepuszczalności; - u pacjenta występuje guz nadnerczy (guz chromochłonny); - pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); - u pacjenta będą wykonywane badania czynności przytarczyc (gruczoły wydzielające hormon kontrolujący stężenie wapnia we krwi); - u pacjenta występuje choroba wątroby; - u pacjenta występuje dna moczanowa; - pacjent ma cukrzycę, bisoprolol może maskować objawy małego stężenia cukru we krwi (np. szybkie bicie serca, nieregularne bicie serca); - pacjent stosuje ścisły post lub dietę; - pacjent stosuje dietę o małej zawartości soli lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas; - u pacjenta występowały reakcje uczuleniowe na światło; - pacjent ma (lub miał) łuszczycę; - pacjent ma zaburzenia tarczycy; - pacjent ma zaburzenia dotyczące mięśni, w tym ból, tkliwość, osłabienie lub kurcze mięśni; - u pacjenta występuje za duże stężenie kwasu we krwi, co może powodować przyspieszenie oddychania; - pacjent przyjmuje lit lub leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren), ponieważ należy unikać ich stosowania z lekiem Quadrixam (patrz „Lek Quadrixam a inne leki”); - pacjent jest w podeszłym wieku i konieczne jest zwiększenie dawki; - pacjent jest rasy czarnej, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, a lek ten może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego; - u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, mogący powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), co może się zdarzyć w każdym momencie leczenia. Należy natychmiast przerwać leczenie i zwrócić się do lekarza. - pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: - racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); - syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów oraz w leczeniu raka); - sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca; - linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna oraz inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (stosowanymi w leczeniu cukrzycy); - pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - antagonistę receptora angiotensyny II (leki AIIRA, znane także jako sartany – np. walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz zalecić badania krwi w celu sprawdzenia małego stężenia sodu lub potasu albo dużego stężenia wapnia we krwi. Patrz także punkt „Kiedy nie stosować leku Quadrixam”. Stosując Quadrixam należy poinformować lekarza lub personel medyczny: - jeśli pacjent ma być poddany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; - jeśli u pacjenta w ostatnim czasie występowała biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony; - jeśli u pacjenta ma być przeprowadzony zabieg aferezy LDL (usunięcie cholesterolu z krwi za pomocą urządzenia); - jeśli ma być przeprowadzone leczenie odczulające w celu zmniejszenia reakcji uczuleniowych występujących po użądleniu przez pszczołę lub osę; - jeśli ma zostać przeprowadzone badanie wymagające podania środka kontrastującego zawierającego jod (substancji pozwalającej zobaczyć narządy, takie jak nerka lub żołądek w badaniu rentgenowskim); - jeśli u pacjenta wystąpi pogorszenie widzenia lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub zwiększonego ciśnienia w oku, mogą wystąpić w ciągu kilku godzin lub tygodni od przyjęcia leku Quadrixam. Nieleczone objawy mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Jeśli pacjent miał wcześniej uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy, istnieje większe ryzyko wystąpienia tych zaburzeń. Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek Quadrixam zawiera substancję czynną (indapamid), która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Dzieci i młodzież Leku Quadrixam nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Quadrixam a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie należy przyjmować leku Quadrixam razem z aliskirenem (stosowanym w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego), jeśli pacjent ma cukrzycę lub problemy dotyczące nerek. Należy unikać przyjmowania leku Quadrixam z: - litem (stosowanym w leczeniu niektórych chorób psychicznych, takich jak mania, choroba maniakalno-depresyjna i nawracająca depresja); - lekami oszczędzającymi potas (np. spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementami potasu lub zamiennikami soli zawierającymi potas, innymi lekami mogącymi zwiększać stężenie potasu w organizmie (takimi jak heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów; trimetoprim i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie); - dantrolenem (we wlewie), stosowanym także w leczeniu hipertermii złośliwej występującej podczas znieczulenia (objawy to bardzo wysoka gorączka i sztywność mięśni); - estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); - lekami, które najczęściej stosuje się w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub lekami stosowanymi w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (stosowanym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej lub nieregularnego bicia serca (antagoniści kanału wapniowego tj. werapamil i diltazem); - innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora angiotensyny i tak zwanymi działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak klonidyna i inne leki (metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna). Jednakże nie należy przerywać przyjmowania tych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem; - innymi lekami stosowanymi w leczeniu nieregularnego lub nieprawidłowego bicia serca (leki przeciwarytmiczne klasy I: chinidyna, dyzopiramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon). Leczenie produktem Quadrixam może być zaburzone przez inne leki. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ może to wymagać zastosowania szczególnej ostrożności: - inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, aliskiren (patrz także punkty „Kiedy nie stosować leku Quadrixam” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu), antagoniści kanału wapniowego pochodne dihydropirydyny, tj. nifedypina i felodypina; - leki oszczędzające potas, stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (nieregularne lub nieprawidłowe bicie serca): leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol, glikozydy naparstnicy) i inne substancje: - metadon (stosowany w leczeniu uzależnień)]; - prokainamid (stosowany w leczeniu nieregularnego bicia serca); - beprydyl (stosowany w leczeniu dławicy piersiowej); - cyzapryd, difemanil (stosowane w leczeniu problemów żołądkowych i trawiennych); - leki stosowane w leczeniu ostrych chorób serca lub astmy (sympatykomimetyki, takie jak izoprenalina, noradrenalina, adrenalina, dobutamina lub efedryna); - digoksyna lub inne glikozydy nasercowe (stosowane w leczeniu chorób serca); - triazotan glirerolu i inne azotany lub pozostałe leki rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą dodatkowo zmniejszać ciśnienie tętnicze; - meflochina (stosowana w zapobieganiu lub leczeniu malarii); - leki znieczulające (np. podczas operacji); - środki kontrastujące zawierające jod; - antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna); - leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, amfoterycyna B w postaci wstrzyknięć); - allopurynol (stosowany w leczeniu dny moczanowej); - leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, takich jak katar sienny (np. mizolastyna, terfenadyna lub astemizol); - kortykosteroidy stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym ciężkiej astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen lub diklofenak) stosowane w leczeniu zapalenia stawów, bólu lub stanu zapalnego, lub salicylany w dużych dawkach [np. kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu lekach stosowanych w celu łagodzenia bólu i obniżania gorączki, a także zapobiegania krzepnięciu krwi)]; - leki immunosupresyjne (podawane w celu kontrolowania reakcji układu odpornościowego) stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządu (np. cyklosporyna, takrolimus); - tetrakozaktyd (stosowany w leczeniu choroby Crohna); - sole złota, zwłaszcza podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); - halofantryna (stosowana w leczeniu niektórych typów malarii); - baklofen stosowany w leczeniu sztywności mięśni występującej w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane; - leki stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak insulina lub metformina i gliptyny; - wapń, w tym preparaty uzupełniające niedobór wapnia; - leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit (np. senes); - leki stosowane w leczeniu nowotworów; - winkamina (stosowana w leczeniu objawowych zaburzeń poznawczych u pacjentów w podeszłym wieku, w tym utraty pamięci); - niektóre leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera lub jaskry (leki parasympatykomimetyczne, takie jak takryna lub karbachol); - leki stosowane w leczeniu depresji: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy, inhibitory monoaminooksydazy (MAO) (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B); - leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak: lęk, schizofrenia (np. leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki, takie jak pochodne fenotiazyny, amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd, haloperydol, droperydol); - niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (barbiturany, np. fenobarbital); - pentamidyna (stosowana w leczeniu zapalenia płuc); - rytonawir, indynawir, nelfinawir (tak zwane inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - Hypericum perforatum (ziele dziurawca zwyczajnego); - beta-adrenolityki stosowane miejscowo (takie jak krople do oczu z tymololem stosowane w leczeniu jaskry); - symwastatyna; - moksysylit (stosowany w leczeniu zaburzeń krążeniowych, takich jak zespół Raynauda). Stosowanie leku Quadrixam z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Quadrixam nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej - amlodypiny, co może powodować nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku Quadrixam. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Quadrixam przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci zażywanie innego leku zamiast leku Quadrixam. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam we wczesnym okresie ciąży, a jego stosowanie po 3. miesiącu ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie zastosowany po trzecim miesiącu ciąży. Karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zamierza karmić piersią. Nie zaleca się stosowania leku Quadrixam u matek karmiących piersią, a lekarz może wybrać inne leczenie dla pacjentki, która chce kamić piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Quadrixam może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli przyjmowanie leku powoduje nudności, zawroty głowy, zmęczenie albo ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn oraz należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Quadrixam zawiera sód Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: - zwolnienie akcji serca (bardzo często, może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób); - nasilenie niewydolności serca, powodujące zwiększoną duszność i (lub) zatrzymanie płynów (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - silne zawroty głowy lub omdlenie (często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób); - nieregularne bicie serca (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - nagły świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk powiek, twarzy lub warg (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - obrzęk jamy ustnej, języka i gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu (niezbyt często, może dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób); - ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, pęcherze, złuszczanie naskórka i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne (bardzo rzadko, może wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 osób); - zawał serca (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób), zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców oraz uczucie bardzo złego samopoczucia (bardzo rzadko, może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób); - osłabienie mięśni, kurcze, tkliwość lub ból mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka — mogą to być objawy nieprawidłowego rozpadu mięśni (częstość nieznana — nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działaniami niepożądanymi, od najczęstszych do mniej częstych, mogą być: - bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): obrzęk (zatrzymanie płynów). - częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób): ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, uczucie mrowienia i drętwienia, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny (wrażenie słyszenia dźwięków), uczucie zimna lub drętwienia dłoni lub stóp, uczucie „pustki” w głowie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego, kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność lub zaburzenia trawienia, biegunka, zaparcie, zmiana rytmu wypróżnień), reakcje alergiczne (takie jak wysypki, świąd), kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, opuchnięcie okolicy kostek, małe stężenie potasu we krwi. - niezbyt częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób): wahania nastroju, lęk, depresja, zaburzenia snu, drżenie, pokrzywka, omdlenie, nieodczuwanie bólu, nieregularna i (lub) szybka czynność serca, zapalenie błony śluzowej nosa (obrzęk lub wyciek z nosa), wypadanie włosów, plamica (czerwone punkciki na skórze), odbarwienie skóry, swędzenie, pocenie, ból w klatce piersiowej, ból mięśni lub stawów, ból pleców, ból, złe samopoczucie, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, zaburzenia nerek, zaburzenia oddawania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania erekcji), gorączka lub podwyższona temperatura ciała, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie liczby krwinek białych pewnego typu, duże stężenie potasu we krwi, hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru we krwi), małe stężenie sodu we krwi, co może powodować odwodnienie i obniżenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca, zapalenie naczyń krwionośnych, zawroty głowy podczas wstawania, reakcja nadwrażliwości na światło (zmiana w wyglądzie skóry) po narażeniu na słońce lub sztuczne promienie UVA, skupiska pęcherzy na skórze, obrzęk rąk lub stóp, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, upadki, suchość błony śluzowej jamy ustnej, problemy z oddychaniem u pacjentów z astmą lub przewlekłą chorobą płuc. - rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 1 000 osób): dezorientacja, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, duże stężenie bilirubiny w surowicy, stężenie tłuszczu odbiegające od normy, wystąpienie lub nasilenie łuszczycy, wysypka przypominająca łuszczycę, koszmary senne, omamy, alergiczny nieżyt nosa, zmniejszony przepływ łez, problemy ze słuchem, zapalenie wątroby, które może powodować zażółcenie skóry lub białkówek oczu. Ostra niewydolność nerek, zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu, małe stężenie chlorków we krwi, małe stężenie magnezu we krwi. Ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego). - bardzo rzadkie (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób): zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi (co powoduje łatwe tworzenie się siniaków oraz krwawienia z nosa), niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej, ból żuchwy i pleców, wywołany przez wysiłek fizyczny i spowodowany zaburzeniami ukrwienia serca), eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc), opuchlizna dziąseł, ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, rumień wielopostaciowy (wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach), krwawienie, wrażliwe lub powiększone dziąsła, zaburzenie czynności wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka), zaburzenia nerwów, mogące powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie, zwiększenie napięcia mięśni, hiperglikemia (bardzo duże stężenie cukru we krwi), duże stężenie wapnia we krwi, udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, podrażnione i zaczerwienione oko (zapalenie spojówek). - nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): encefalopatia wątrobowa (choroba mózgu wywołana chorobą wątroby), nieprawidłowy zapis czynności serca w badaniu EKG; w przypadku występowania tocznia rumieniowatego układowego (rodzaj kolagenozy) może nastąpić nasilenie objawów. Krótkowzroczność, zamazane widzenie, pogorszenie widzenia lub ból oczu z powodu wysokiego ciśnienia [możliwe objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub ostrej jaskry zamkniętego kąta]. Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnienie ruchów i powłóczenie nogami, chwiejny chód. Zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda). Mogą wystąpić zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (badania krwi). Lekarz może zalecić badania krwi, aby kontrolować stan zdrowia pacjenta. Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Dotyczy to również wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, na którykolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. - Ostra niewydolność serca lub okres wystąpienia epizodów dekompensacji niewydolności serca, wymagających stosowania dożylnej terapii inotropowej. - Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. - Pacjenci z nieleczoną, zdekompensowaną niewydolnością serca. - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez stosowania stymulatora serca). - Zespół chorego węzła zatokowego. - Blok zatokowo-przedsionkowy. - Objawowa bradykardia (częstość akcji serca mniejsza niż 60 uderzeń/min przed rozpoczęciem terapii). - Objawowe niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe < 100 mmHg). - Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny. - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty wysokiego stopnia). - Ciężka astma oskrzelowa. - Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. - Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4). - Kwasica metaboliczna. - Pacjenci dializowani. - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz punkt 4.5). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). - Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) w przypadku dawek produktu złożonego zawierającego 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg - peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg+ 10 mg + 5 mg). - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy prowadzącej do jedynej czynnej nerki (patrz punkt 4.4). - Hipokaliemia. - Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie (patrz punkt 4.4). - Dziedziczny / idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - Encefalopatia wątrobowa. - Jednoczesne stosowanie produktu Quadrixam z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam wcześniej niż po upływie 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania każdego ze składników odnoszą się do produktu Quadrixam. W przypadku zintensyfikowanej terapii, leczenie należy rozpocząć dopiero po potwierdzeniu, że pacjent stosuje się do dotychczasowej terapii trójskładnikowej. Przerwanie leczenia Nie wolno nagle przerywać terapii bisoprololem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chyba że jest to wyraźnie wskazane, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Rozpoczęcie i zakończenie leczenia bisoprololem wymaga regularnej kontroli. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując poszczególne składniki, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie rozpoczynając terapię zastępczą, jeśli jest to konieczne. Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z ostrożnością. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zgłaszana częstość wystąpienia obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy ostrożnie stosować antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, ponieważ mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością naczyń wieńcowych leczenia beta-adrenolitykami nie należy przerywać: inhibitor ACE należy dodać do beta-adrenolityku. Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np. w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia Bisoprolol należy podawać ostrożnie pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica Prinzmetala Obserwowano przypadki skurczu naczyń wieńcowych. Pomimo wysokiej selektywności receptorów beta 1, nie można całkowicie wykluczyć napadów dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Przełom nadciśnieniowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym nie zostały ustalone. Zarostowa choroba tętnic obwodowych Może nastąpić nasilenie objawów, zwłaszcza na początku terapii. Miażdżyca tętnic Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małej dawki. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych) Chociaż kardioselektywne (beta 1) beta-adrenolityki mogą mieć mniejszy wpływ na czynność płuc niż nieselektywne beta-adrenolityki, tak jak w przypadku wszystkich beta-adrenolityków, należy ich unikać u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, chyba że istnieją wskazania kliniczne do ich stosowania. W przypadku wystąpienia wskazań, produkt Quadrixam może być stosowany z ostrożnością. U pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych leczenie bisoprololem należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki, a pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia nowych objawów (np. duszności, nietolerancji wysiłku, kaszlu). W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy u pacjentów z astmą może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, dlatego dawka beta 2-stymulatorów może wymagać zwiększenia. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu. Charakteryzuje się on uporczywością i ustąpieniem po zaprzestaniu leczenia. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę etiologię jatrogenną. Jeśli nadal preferowane jest stosowanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację leczenia. Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie ogólne U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów beta zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów beta ze względu na potencjalne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli uzna się za konieczne odstawienie terapii beta-adrenolitykami przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed planowanym znieczuleniem. Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie w trakcie znieczulenia, zwłaszcza gdy podany środek znieczulający ma potencjał hipotensyjny. Dlatego zaleca się, aby leczenie długo działającymi inhibitorami ACE tj. peryndoprylem, przerwać, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanału wapniowego, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi generalnie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Lit Jednoczesne stosowanie litu oraz produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i należy ściśle monitorować czynność nerek, stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5). Neutropenia / agranulocytoza / małopłytkowość / niedokrwistość U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenie czynności nerek. U niektórych z takich pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Quadrixam i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz obserwować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta ze szpitala (patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). W przypadkach, gdy obrzęk dotyczy tylko twarzy i warg, zazwyczaj ustępuje on bez leczenia, jednak zastosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy. Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu epinefryny 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) środki zapewniające drożność dróg oddechowych. U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, zgłaszano większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów rasy innej niż czarna. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan zostanie przerwane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów); w niektórych przypadkach nie występował wcześniej obrzęk naczynioruchowy twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego; objawy ustępowały po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Reakcje anafilaktoidalne podczas leczenia odczulającego Odnotowano pojedyncze doniesienia o pacjentach, u których wystąpiły długotrwałe, zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie leczenia odczulającego jadem owadów błonkoskrzydłych (pszczół, os). Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z alergią poddawanych odczulaniu i unikać ich stosowania u pacjentów otrzymujących immunoterapię jadem. Jednak reakcjom tym można zapobiec poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE na co najmniej 24 godziny przed leczeniem u pacjentów, którzy wymagają zarówno stosowania inhibitorów ACE, jak i odczulania (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także „Przerwanie leczenia” powyżej). Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktoidalnych. Leczenie epinefryną nie zawsze przynosi oczekiwany skutek terapeutyczny. Reakcje anafilaktoidalne podczas aferezy LDL Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały reakcje anafilaktoidalne zagrażające życiu. Uniknięto tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Reakcje anafilaktoidalne u pacjentów poddawanych hemodializie Reakcje anafilaktoidalne zgłaszano u pacjentów dializowanych za pomocą błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup. Czynność nerek - Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności nerek. W razie zaburzeń czynności nerek, dawki produktu Quadrixam powinny być takie, jak w przypadku podawania poszczególnych składników oddzielnie. - W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. - U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), przeciwwskazane jest stosowanie produktu Quadrixam zawierającego peryndopryl, indapamid, amlodypinę, bisoprolol w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg i Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg). - U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniej istniejących widocznych zmian w nerkach, i u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, leczenie należy dostosować (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). U tych pacjentów standardowa opieka medyczna obejmuje częstą kontrolę stężenia potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Niewydolność nerek zgłaszano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z zasadniczą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu w przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jedynej czynnej nerki. - Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, utraty wody i elektrolitów, itd.). Podczas stosowania peryndoprylu obserwowano znaczną stymulację układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza w przypadku znacznego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów, których ciśnienie krwi było początkowo niskie, w przypadku zwężenia tętnicy nerkowej, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu przez inhibitor ACE może zatem spowodować, zwłaszcza w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, co wskazuje na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy, chociaż rzadko, może to wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może powodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. - Tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny w osoczu mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny w osoczu należy dostosować do wieku, masy ciała i płci. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, spowodowana początkowym podawaniem leków moczopędnych, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje negatywnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, ale może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. - Amlodypinę można stosować w zwykłych dawkach u pacjentów z niewydolnością nerek. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Niedociśnienie tętnicze i niedobór wody oraz sodu - Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku wcześniejszego niedoboru sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy przeprowadzać regularne badania w celu wykrycia klinicznych objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić wraz ze współistniejącymi epizodami biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po uzyskaniu dostatecznej objętości krwi i wartości ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie od mniejszej dawki lub stosując tylko jedną substancję czynną. - Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia sodu w osoczu. Oznaczenie stężenia sodu należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Podawanie jakiegokolwiek leku moczopędnego może powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremia z hipowolemią mogą być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Leczenie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego polega na rewaskularyzacji. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów ACE może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym, którzy oczekują na operację korekcyjną lub gdy operacja nie jest możliwa. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i niewydolności nerek, gdy pacjent ze zwężeniem obu tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynną nerkę jest leczony inhibitorami ACE (patrz punkt 4.3). Leczenie diuretykami może być czynnikiem dodatkowo zwiększającym to ryzyko. Utrata czynności nerek może wystąpić nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów ze zwężeniem tylko jednej tętnicy nerkowej. Jeżeli Quadrixam zalecono pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małej dawki, należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia. Stężenie potasu - Skojarzenie indapamidu z peryndoprylem, amlodypiną i bisoprololem nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. - U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, zwłaszcza odwodnienie, ostra niewyrównana niewydolność serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas; lub przyjmowanie innych leków, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, czasami zakończone zgonem. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). - Niedobór potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko w przypadku stosowania tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu ryzyka zmniejszonego stężenia potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku i (lub) niedożywione, niezależnie od tego, czy przyjmują wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów nasercowych na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od jego pochodzenia (wrodzonego lub jatrogennie indukowanego), również są w grupie ryzyka. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą zakończyć się zgonem. We wszystkich przypadkach konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu powinno być wykonane w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. W razie stwierdzenia hipokaliemii należy wdrożyć leczenie wyrównawcze. Hipokaliemia w połączeniu z hipomagnezemią może być oporna na leczenie, jeśli nie zostanie skorygowane stężenie magnezu w surowicy. Stężenie wapnia Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc (patrz punkt 4.8). Stężenie magnezu w osoczu Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych substancji czynnych produktu złożonego, Quadrixam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od mniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak i podczas zwiększania dawki. Encefalopatia wątrobowa W przypadku zaburzeń czynności wątroby, tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Jeśli to wystąpi, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Quadrixam (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także: „Przerwanie leczenia” powyżej). Kwas moczowy U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi istnieje tendencja występowania napadów dny moczanowej. Guz chromochłonny nadnerczy U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie należy podawać bisoprololu przed zablokowaniem receptorów alfa. Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu. Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje skłonność do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie kontrolować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku małego stężenia potasu. Bisoprolol może maskować objawy hipoglikemii (np. tachykardię lub palpitacje). Ścisła głodówka Bisoprolol należy podawać ostrożnie u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. Nadwrażliwość na światło Przypadki reakcji nadwrażliwości na światło zgłaszano podczas stosowania tiazydów i leków tiazydopodobnych (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie terapii, zaleca się przerwanie leczenia (w przypadku nagłego przerwania leczenia, patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Jeżeli ponowne podanie diuretyku uznane zostanie za konieczne, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie słońca lub sztucznego promieniowania UVA. Łuszczyca U pacjentów chorych na łuszczycę lub tych, u których w przeszłości występowała łuszczyca, beta-adrenolityki (np. bisoprolol) należy stosować wyłącznie po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Tyreotoksykoza W czasie leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą wysięk naczyniówkowy z ubytkiem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy to: nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym sposobem leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą być: nadwrażliwość na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ciąża Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6). Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania stanów małego stężenia reniny w osoczu w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci w podeszłym wieku Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego niedociśnienia. Zwiększenie dawki amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Substancje pomocnicze Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Quadrixam może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Połaczenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się skojarzenia produktu Quadrixam z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek – ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie niezalecane Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania peryndoprylu i indapamidu z litem, jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Peryndopryl Aliskiren U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Estramustyna Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli jednak jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”. Amlodypina Dantrolen (infuzja) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór zakończone zgonem i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na wystąpienie hipertermii złośliwej i w leczeniu hipertermii złośliwej. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy U niektórych pacjentów może być zwiększona biodostępność, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Bisoprolol Leki przeciwnadciśnie- niowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna oraz inne leki (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna) Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może nasilić niewydolność serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe przerwanie stosowania tych leków, szczególnie przed odstawieniem beta-adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia tętniczego „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon) Może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Antagoniści kanału wapniowego typu werapamilu oraz, w mniejszym stopniu, typu diltiazemu Negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów, którzy są leczeni beta- adrenolitykami, może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo- komorowego. Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Baklofen Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach) Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Połączenie leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Peryndopryl Leki moczopędne nieoszczędzające potasu U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, a zwłaszcza tych, u których występują zaburzenia gospodarki wodno–elektrolitowej, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Możliwość wystąpienia działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy kontrolować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Leki przeciwcukrzycowe (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Indapamid Produkty lecznicze powodujące torsade de pointes Z powodu ryzyka hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak, ale nie wyłącznie: - leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); - niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna); pochodne benzamidu (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd); pochodne butyrofenonu (np. droperydol, haloperydol); inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); - inne substancje (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT. Amfoterycyna B (iv.), glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę jelit Zwiększenie ryzyka małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i wyrównać je, jeśli konieczne; szczególna ostrożność jest wymagana w przypadku stosowania glikozydów nasercowych. Należy stosować leki przeczyszczające niepobudzające perystaltyki. Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia predysponują do toksycznego działania glikozydów nasercowych. Zaleca się kontrolę stężenia potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG, a w razie konieczności należy ponownie rozważyć sposób leczenia. Allopurynol Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amlodypina Induktory CYP3A4 W przypadku równoczesnego podawania znanych induktorów CYP3A4, stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym leczeniu, w szczególności silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczny nadzór kliniczny oraz dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Bisoprolol Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) Możliwość nasilenia wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. Beta-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry) Jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy napastnicy Zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Antagoniści kanału wapniowego typu dihydropirydyny, takie jak felodypina i amlodypina Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego, nie można też wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe Nasilenie działania zmniejszającego stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Środki znieczulające Osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (dalsze informacje dotyczące znieczulenia ogólnego, patrz także punkt 4.4.). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie hipotensyjne bisoprololu. Beta-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może zmniejszać działanie obu stosowanych leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory alfa-, jak i beta- adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina) Leczenie skojarzone z bisoprololem może ujawnić działanie zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów alfa-adrenergicznych, tych leków, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie krwi (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, pochodne fenotiazyny) Może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia Składniki Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Leki przeciwdepresyjne typu imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Peryndopryl Leki przeciwnadciśnieniowe oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (takimi jak triazotan glicerolu, inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia krwionośne) może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensyjnego działania peryndoprylu. Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii. Środki znieczulające Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może powodować odwodnienie oraz ryzyko niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem. Leki sympatykomimetyczne Leki sympatykomimetyczne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Sole złota Reakcje nitritoidalne (nitritoid reactions; objawy to: nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze) rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie stosujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl. Indapamid Metformina Kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet. Środki kontrastujące zawierające jod W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, jeśli zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta. Wapń (sole) Ryzyko zwiększonego stężenia wapnia we krwi w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. Cyklosporyna Ryzyko zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet w przypadku braku niedoborów wody i soli. Amlodypina Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny. Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi oraz dostosować jego dawkę, jeśli jest to konieczne. Inhibitory mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć kontrolę stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Symwastatyna Wielokrotne, jednoczesne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Bisoprolol Meflochina Zwiększa się ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (oprócz inhibitorów MAO- B) Nasilenie działania hipotensyjnego beta- adrenolityków, ale także zwiększenie ryzyka przełomu nadciśnieniowego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu to: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezja, senność, zaburzenie smaku, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, bradykardia, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zaparcie, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, zimne kończyny, kurcze mięśni, obrzęk okolicy kostek, astenia, obrzęk, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas leczenia peryndoprylem, indapamidem, amlodypiną lub bisoprololem (w czasie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu substancji czynnych podawanych oddzielnie) obserwowano następujące działania niepożądane, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, o poniższej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko 21 (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo rzadko: Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: Eozynofilia Bardzo rzadko: Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Bardzo rzadko: Pancytopenia Bardzo rzadko: Leukopenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko: Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: Nadwrażliwość Rzadko: Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Niezbyt często: Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często: Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hiperglikemia Niezbyt często: Hiperkalcemia Niezbyt często: Hipokaliemia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: Hipochloremia Niezbyt często: Hipomagnezemia Niezbyt często: Bezsenność Niezbyt często: Zmiany nastroju (w tym lęk) (w tym lęk) często często 22 Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Krótkowzroczność - Nieznana - - 23 Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko* Niezbyt często: Często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Często (patrz punkt 4.4) 24 Niezbyt często: Nieznana Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Niebyt często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Bardzo rzadko: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Bardzo rzadko: Niezbyt często często często 25 Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko* Niezbyt często: - skąpomocz 26 Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: Często Rzadko: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Rzadko: Często Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Bardzo często Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Bardzo rzadko Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: - Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: - Rzadko: - Niezbyt często: Niezbyt często* Niezbyt często: - Niezbyt często: - Rzadko: - zabiegach *Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach. 27 Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależny od dawki wpływ indapamidu: - indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. - indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.