Orebriton Plus

Kiedy nie stosować leku Orebriton Plus • jeśli pacjent ma uczulenie na tikagrelor, kwas acetylosalicylowy lub którykolwiek z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent jest uczulony na salicylany lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). NLPZ są często stosowane w leczeniu zapalenia stawów, reumatyzmu i bólu; • jeśli u pacjenta wystąpił atak astmy lub opuchlizna poszczególnych części ciała np. twarzy, ust, gardła, języka (obrzęk naczynioruchowy) po zastosowaniu salicylanów lub NLPZ; • jeśli u pacjenta aktualnie występują lub kiedykolwiek wystąpiły wrzody żołądka lub jelita cienkiego; • jeśli pacjent aktualnie krwawi; • jeśli pacjent kiedykolwiek miał problem z nieprawidłowym krzepnięciem krwi; • jeśli u pacjenta wystąpił udar spowodowany krwawieniem do mózgu; • jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką chorobę nerek lub wątroby; • jeśli pacjent choruje na dnę moczanową; • jeśli pacjent stosuje którykolwiek z następujących leków: - ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych); - klarytromycyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - nefazodon (lek przeciwdepresyjny); - rytonawir i atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń HIV i AIDS) - metotreksat w dawkach wyższych niż 15 mg na tydzień (stosowany w leczeniu nowotworów lub reumatoidalnego zapalenia stawów) Nie wolno stosować leku Orebriton Plus, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Orebriton Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawień z powodu: - niedawnego poważnego urazu; - niedawnych zabiegów chirurgicznych (w tym stomatologicznych – należy zasięgnąć w tej sprawie porady stomatologa); - stanu pacjenta, który ma wpływ na krzepnięcie krwi; - niedawnych krwawień z żołądka lub jelit (takie jak wrzód żołądka, owrzodzenia jelit lub polipy jelitowe); • jeśli pacjent będzie poddawany zabiegom chirurgicznym (w tym stomatologicznym) kiedykolwiek w trakcie stosowania leku Orebriton Plus. Jest to spowodowane zwiększonym ryzykiem krwawienia. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku na 5 dni przed planowanym zabiegiem; • jeśli u pacjenta występuje zbyt wolna czynność serca (zwykle mniej niż 60 uderzeń na minutę) i nie ma wszczepionego rozrusznika serca; • jeśli u pacjenta stwierdzono astmę lub inne choroby płuc albo trudności z oddychaniem; lek Orebriton Plus może wywołać atak astmy; • jeśli u pacjenta rozwiną się zaburzenia oddychania takie jak przyspieszenie, spowolnienie oddechu lub bezdech. Lekarz zdecyduje o konieczności dalszej oceny; • jeśli pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia wątroby, nerek lub serca lub przebył w przeszłości chorobę, która mogła uszkodzić wątrobę; • jeśli pacjent ma lub kiedykolwiek miał problemy z żołądkiem lub jelitem cienkim; • jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie tętnicze krwi; • jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na dnę moczanową; • jeśli u pacjentki występują obfite krwawienia menstruacyjne; • jeśli badanie krwi u pacjenta wykazało zawartość kwasu moczowego powyżej normy. Należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości). W przypadku nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich lub niespodziewanych działań niepożądanych np. nietypowych objawów krwawienia, ciężkich reakcji skórnych lub innych objawów poważnej alergii (patrz punkt ,,Możliwe działania niepożądane”), należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy poinformować lekarza, o planowanych zabiegach chirurgicznych (nawet niewielkich, jak ekstrakcja zęba), ponieważ lek Orebriton Plus rozrzedza krew, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy pamiętać, by pacjent nie był odwodniony (uczucie spragnienia, suchość w ustach), ponieważ przyjmowanie w tym stanie leku Orebriton Plus może spowodować pogorszenie pracy nerek. Jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie lek Orebriton Plus i heparynę: • lekarz może pobrać próbkę krwi do badań diagnostycznych, jeśli podejrzewa rzadkie zaburzenie płytek krwi spowodowane heparyną. Ważne jest, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu zarówno leku Orebriton Plus, jak i heparyny, ponieważ Orebriton Plus może wpływać na wynik testu diagnostycznego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Orebriton u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Orebriton a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to konieczne, ponieważ lek Orebriton Plus może wpływać na działanie innych leków, a inne leki mogą mieć wpływ na lek Orebriton Plus. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna i heparyna, lub leki przeciwpłytkowe takie jak klopidogrel (leki rozrzedzające krew/zapobiegające tworzeniu się zakrzepów); • cyklosporyna, takrolimus (stosowane do osłabienia reakcji odpornościowej organizmu); • diuretyki, inhibitory ACE, betablokery i werapamil (stosowane do leczenia nadciśnienia tętniczego); • digoksyna (stosowana do leczenia niewydolności serca); • rozuwastatyna (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu); • symwastatyna lub lowastatyna w dawkach większych niż 40 mg na dobę (leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu); • ryfampicyna (antybiotyk); • fenytoina, karbamazepina i fenobarbital (stosowane w celu kontroli napadów padaczkowych); • digoksyna (stosowana do leczenia niewydolności serca); • chinidyna i diltiazem (stosowane do leczenia zaburzeń rytmu serca); • morfina i inne opioidy (stosowane do leczenia silnego bólu) • lit (stosowany do leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej); • NLPZ np. ibuprofen lub sterydy (stosowane do leczenia bólu i stanu zapalnego); • metamizol (stosowany od leczenia bólu); • leki urykozuryczne takie jak probenecyd (stosowane do leczenia dny moczanowej); • acetazolamid (stosowany do leczenia jaskry); • metotreksat; w dawkach wyższych niż 15 mg na tydzień (stosowany do leczenia raka lub reumatoidalnego zapalenia stawów); • pochodne sulfonylomocznika takie jak glibenklamid (stosowany do leczenia cukrzycy); • selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) takie jak sertralina lub paroksetyna (stosowane w leczeniu depresji); • kortykosteroidy (stosowane jako hormonalna terapia zastępcza, w przypadku zniszczenia lub usunięcia nadnerczy lub przysadki mózgowej, lub w leczeniu stanów zapalnych w chorobach reumatycznych lub chorobach zapalnych jelit); • leki zobojętniające kwas żołądkowy (stosowany w leczeniu niestrawności) Szczególnie należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków, zwiększających ryzyko krwawień: • doustne leki przeciwzakrzepowe, często nazywane lekami rozrzedzającymi krew, w tym warfaryna; • niesteroidowe leki przeciwzapalne (w skrócie NLPZ), często stosowane jako leki przeciwbólowe, takie jak ibuprofen i naproksen; • selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (określane jako SSRI), stosowane jako leki przeciwdepresyjne, takie jak paroksetyna, sertralina i cytalopram; • inne leki, takie jak ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych), klarytromycyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych), nefazodon (lek przeciwdepresyjny), rytonawir i atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV i AIDS), cyzapryd (stosowany w leczeniu zgagi), alkaloidy sporyszu (stosowane w leczeniu migren i bólów głowy). Należy również poinformować lekarza o stosowaniu leku Orebriton Plus i zwiększonym ryzyku krwawienia, jeśli lekarz zaleci przyjmowanie leków fibrynolitycznych, nazywanych często lekami rozpuszczającymi zakrzepy, takich jak streptokinaza lub alteplaza. Lek Orebiton Plus z alkoholem Picie alkoholu, podczas stosowania leku Orebiton Plus, może zwiększyć ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i wydłużyć czas krwawienia. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie zaleca się stosowania leku Orebriton Plus podczas ciąży lub w przypadku możliwości zajścia w ciążę. Podczas stosowania tego leku, kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby nie zajść w ciążę. Przed zastosowaniem tego leku należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Lekarz przedstawi korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku Orebriton Plus podczas karmienia piersią i pomoże podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leku Orebriton Plus. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, aby lek Orebriton Plus zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub splątanie. W przypadku ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Orebriton zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Orebriton Plus wpływa na krzepnięcie krwi, w związku z czym większość działań niepożądanych jest związana z krwawieniami. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu w organizmie. Niektóre krwawienia występują często (np. siniaki i krwawienia z nosa). Ciężkie krwawienie występuje niezbyt często, jednak może zagrażać życiu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów – może być konieczna pilna pomoc medyczna: • Krwawienie do mózgu lub wewnątrzczaszkowe jest niezbyt częstym działaniem niepożądanymi może spowodować objawy udaru, takie jak: - nagłe drętwienie lub osłabienie rąk, nóg lub twarzy, szczególnie jeśli dotyczy tylko jednej połowy ciała - nagłe uczucie splątania, trudności w mówieniu lub rozumieniu innych - nagłe trudności w chodzeniu, utrata równowagi bądź koordynacji ruchowej - nagłe zawroty głowy lub nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. • Objawy krwawienia, takie jak: - obfite krwawienie lub ciężkie do zatamowania - niespodziewane krwawienie lub trwające bardzo długo - mocz zabarwiony na różowo, czerwono lub brązowo - wymioty czerwoną krwią lub treścią wyglądającą jak fusy od kawy - kał zabarwiony na czerwono lub czarno (wyglądający jak smoła) - kaszel lub wymioty ze skrzepami krwi. • Reakcje alergiczne są niezbyt częstym działaniem niepożądanymi mogą spowodować takie objawy jak: - nagłe świszczący oddech - obrzęk ust/języka, twarzy lub ciała - wysypka - swędzenie - omdlenia lub problemy z przełykaniem. • Reakcje skórne są rzadkim działaniem niepożądanymi mogą spowodować takie objawy jak: - zaczerwienienie skóry z pęcherzami lub łuszczeniem się, któremu może towarzyszyć wysoka gorączka i ból stawów. Może to być rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub zespół Lyella. • Omdlenie jest częstym działaniem niepożądanymi może powodować: - tymczasową utratę świadomości spowodowaną nagłym zmniejszeniem się dopływu krwi do mózgu. • Zaburzenie krzepnięcia krwi zwane zakrzepową plamicą małopłytkową (TTP) jest działaniem niepożądanym o nieznanej częstości występowania i może spowodować takie objawy jak: - gorączka i fioletowe plamy (zwane plamicą) na skórze lub w jamie ustnej, z zażółceniem albo bez zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka), niewyjaśnione skrajne zmęczenie lub splątanie Należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi: • Uczucie braku tchu (duszność) – występuje bardzo często. Może być spowodowane chorobą serca lub inną przyczyną albo może być działaniem niepożądanym leku Orebriton Plus. Duszność związana ze stosowaniem leku Orebriton Plus ma na ogół łagodne nasilenie i charakteryzuje się wystąpieniem nagłego, nieoczekiwanego braku powietrza, na ogół w trakcie spoczynku, przy czym może się pojawiać w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia, a następnie przez wiele tygodni nie występować. Jeśli duszność ulega nasileniu lub utrzymuje się przez długi czas, należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy konieczne jest leczenie lub dodatkowe badania diagnostyczne. Inne możliwe działania niepożądane Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) • zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) • krwawienie spowodowane przez zaburzenia krwi Częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób) • powstawanie siniaków • ból głowy • uczucie zawrotów głowy lub kręcenia się w głowie (uczucie wirowania) • biegunka lub niestrawność • nudności (mdłości) • zaparcie • wysypka • swędzenie • nasilony ból i obrzęk stawów – są to objawy dny moczanowej • uczucie zawrotów głowy lub oszołomienia bądź też niewyraźne widzenie – są to objawy niskiego ciśnienia tętniczego • zwiększona skłonność do krwawień • krwawienie z żołądka lub z jelita • krwawienie z nosa • krwawienie po zabiegu chirurgicznym lub ze skaleczeń (np. w trakcie golenia się) i ran, które jest bardziej obfite niż zwykle • krwawienie z błony śluzowej żołądka (wrzód) • krwawiące dziąsła Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • trudności w oddychaniu • dezorientacja • zaburzenia widzenia spowodowane obecnością krwi w oku • krwawienie z układu rozrodczego, w tym krwawienia z pochwy, krew w nasieniu lub krwawienie po menopauzie • krwawienie do stawów i mięśni, powodujące bolesny obrzęk • krew w uchu • krwawienie wewnętrzne, które może spowodować zawroty głowy lub uczucie oszołomienia • pokrzywka • katar Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób) • ciężkie krwawienie w żołądku lub w jelitach, krwotok mózgowy, zmiany w liczbie komórek krwi • wymioty • skurcze w dolnych drogach oddechowych, atak astmy • zapalenie naczyń krwionośnych • siniaki z fioletowymi plamami (krwawienie skórne) • nieprawidłowe obfite lub przedłużające się krwawienia menstruacyjne Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • nieprawidłowo niskie tętno (zwykle niższe niż 60 uderzeń na minutę) • dzwonienie w uszach (szumy uszne) lub pogorszenie zdolności słuchu • wrzody i perforacje żołądka lub jelita cienkiego • przedłużony czas krwawienia • zaburzenia czynności nerek • zatrzymanie soli lub wody, które może powodować obrzęki rąk, stóp, nóg, brzucha, piersi lub twarzy • zaburzenia czynności wątroby Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 4921 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, na związki kwasu salicylowego lub inhibitorów syntazy prostaglandyn (np. niektórzy pacjenci z astmą, u których może dojść do ataku lub omdlenia) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). • Czynne krwawienie patologiczne. • Aktywne lub obecne w wywiadzie nawracające wrzody trawienne i/lub żołądkowe/jelitowe krwotoki lub inne rodzaje krwawień, takie jak krwotoki mózgowo-naczyniowe (patrz punkt 4.8). • Skaza krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia takie jak hemofilia i małopłytkowość. • Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). • Ciężkie zaburzenie czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). • Dna moczanowa. • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może ono prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt 4.5). • Metotreksat przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień (patrz punkt 4.5).

Ryzyko krwawień U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu miażdżycy (patrz punkty 4.8 i 5.1) podczas stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus. W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania produkt leczniczego Orebriton Plus należy stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów: • Pacjenci ze skłonnością do krwawienia (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem wewnątrzczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). • Pacjenci podczas i po operacjach chirurgicznych (nawet w przypadku niewielkich zabiegów takich jak ekstrakcja zęba), ponieważ istnieje zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność przed zabiegiem chirurgicznym. Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia. • Pacjentki z obfitym krwawieniem miesiączkowym (menorrhagia), u których może zwiększyć się krwawienie miesiączkowe. • Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki produktu leczniczego Orebriton Plus. • Nie zaleca się, aby pacjenci stosowali jednocześnie Orebriton Plus z innymi lekami wpływającymi na hemostazę (tj. lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna, trombolitycznymi i przeciwpłytkowymi, przeciwzapalnymi oraz selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny), chyba że jest to bezwzględnie wskazane, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, zalecana jest ścisła obserwacja pod kątem wystąpienia objawów krwawienia. W dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach dotyczących tikagreloru (TICO i TWILIGHT) u pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg PCI ze stentem uwalniającym lek, odstawienie ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA (DAPT) i kontynuowanie stosowania tikagreloru w monoterapii przeciwpłytkowej (SAPT) przez odpowiednio 9 i 12 miesięcy, wykazano zmniejszenie ryzyka krwawienia, bez zaobserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu stosowania Orebriton Plus po 3 miesiącach i kontynuowaniu stosowania tikagreloru w monoterapii przeciwpłytkowej przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej uwzględniającej ryzyko krwawienia w porównaniu z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2). Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniem. Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą poprawić hemostazę. Orebriton Plus może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe objawy krwawienia. Jeśli, wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać leczenie. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu produktu leczniczego Orebriton Plus. U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (ang. coronary artery bypass grafting, CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, Orebriton Plus należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, badania czynnościowe wątroby powinny być wykonywane regularnie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest przeciwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Produkt leczniczy Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek lub u pacjentów odwodnionych, ponieważ stosowanie NLPZ może skutkować pogorszeniem czynności nerek. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, Orebriton Plus należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub konieczności wszczepienia rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, lub z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub epizodami krwotocznymi, lub pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe Produkt leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie w przypadku nadciśnienia tętniczego oraz u pacjentów z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub z epizodami krwotocznymi, lub u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Reakcje nadwrażliwości Kwas acetylosalicylowy może nasilać skurcz oskrzeli i ataki astmy lub inne reakcje nadwrażliwości. Do czynników ryzyka należą: astma, katar sienny, polipy nosa lub przewlekłe choroby układu oddechowego. Dotyczy to również pacjentów, u których występują reakcje alergiczne na inne substancje (reakcje skórne, swędzenie lub pokrzywka). Reakcje skórne Rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, związane ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8). W przypadku pojawienia się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania produktu Orebriton Plus. Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie produktem Orebriton Plus. Dokładniejsze informacje podano w punkcie 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus , ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy jednocześnie stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem z kwasem acetylosalicylowym może się rozwinąć hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie Orebriton Plus u pacjentów z nefropatią moczanową. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie stanem zagrożenia życia wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT) W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation, HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnika 4 płytek krwi/heparynie w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT. U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i produktem leczniczym Orebriton Plus . Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie narażeni na działania niepożądane związane z przyjmowaniem NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego, szczególnie na krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacje, które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.2). W przypadku konieczności długotrwałego leczenia, pacjenci powinni być regularnie monitorowani. Przedwczesne przerwanie leczenia Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również lekiem Orebriton Plus, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z użyciem produktu leczniczego Orebriton Plus. Orebriton Plus zawiera w składzie tikagrelor i kwas acetylosalicylowy, dlatego wszelkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji stosowanych osobno, mogą również wystąpić w przypadku Orebriton Plus. Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4 • Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało 2,4- krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru. Cmax i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). • Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem. • Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3x200 mL). Nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów. Induktory CYP3A Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a Cmax zmalało o 15%. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Inne Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z Orebriton Plus. U pacjentów z OZW leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12. Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4 • Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. • Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Tych zwiększeń nie uważa się za istotne klinicznie. • Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci stosujący tikagrelor przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn. Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie ekspozycji na te produkty lecznicze. Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna) Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia minimalne digoksyny zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał związany z izoenzymem CYP2C9 metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid. Rozuwastatyna (substrat dla białka BCRP) Tikagrelor może wpływać na zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy ocenić stosunek korzyści wynikających z przyjmowania rozuwastatyny w celu profilaktyki poważnych zdarzeń sercowo- naczyniowych do ryzyka związanego ze zwiększonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem. Produkty lecznicze wywołujące bradykardię W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4.). Nie zaobserwowano jednak dowodów na klinicznie istotne działania niepożądane w badaniu PLATO, po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% leki beta-adrenolityczne, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme, ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, w razie potrzeby w celu leczenia schorzeń współistniejących przez długi czas jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebritonu Plus z lekami wpływającymi na hemostazę. W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nietypowymi krwawieniami skórnymi należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Wpływ innych produktów leczniczych na działanie kwasu acetylosalicylowego Ibuprofen Dane doświadczalne wskazują na możliwość hamowania przez ibuprofen działania jednocześnie podawanych małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Z uwagi jednak na ograniczenia tych danych oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a klinicznie istotne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1). Metamizol Metamizol może zmniejszyć wpływ jednocześnie stosowanego kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji. Środki zobojętniające Wydalanie kwasu acetylosalicylowego zwiększa się z powodu alkalizacji moczu, co może mieć miejsce w przypadku przyjmowania niektórych środków zobojętniających kwas żołądkowy. Wpływ kwasu acetylosalicylowego na działanie innych leków Metotreksat (przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień): Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas acetylosalicylowy. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu (w dawkach >15 mg na tydzień) i kwasu acetylosalicylowego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). (przyjmowany w dawkach <15 mg na tydzień): Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, może zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas acetylosalicylowy. W pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować morfologię krwi. Dokładniejsze monitorowanie należy prowadzić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet łagodnymi, a także u pacjentów w podeszłym wieku. Środki moczopędne (np. probenecyd) Salicylany odwracają działanie probenecydu. Należy unikać takiego połączenia. Leki przeciwzakrzepowe (np. kumaryna, heparyna, warfaryna) Zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane hamowaniem czynności płytek krwi, uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy i wypieranie doustnych leków przeciwzakrzepowych z ich połączeń z białkami osocza. Należy monitorować czas krwawienia (patrz punkt 4.4). Leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel i dipirydamol) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI; takie jak sertralina lub paroksetyna) Zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Leki przeciwcukrzycowe, (np. pochodne sulfonylomocznika) Salicylany mogą nasilić hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika. Digoksyna i lit Kwas acetylosalicylowy zaburza wydalanie digoksyny i litu, co powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu. Na początku i po zakończeniu leczenia kwasem acetylosalicylowym zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny i litu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawkowania. Leki moczopędne i przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ, jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE, zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek. Leki moczopędne: Ryzyko ostrej niewydolności nerek na skutek zmniejszonej filtracji kłębuszkowej poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn w nerkach. Zalecane jest nawodnienie pacjenta i monitorowanie czynności nerek na początku leczenia. Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid) Może powodować ciężką kwasicę i zwiększone toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Kortykosteroidy działające ogólnie Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i kortykosteroidów zwiększa ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Inne NLPZ Zwiększone ryzyko owrzodzeń i krwawienia z przewodu pokarmowego w wyniku działania synergicznego. Cyklosporyna, takrolimus Jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z kwasem acetylosalicylowym należy kontrolować czynność nerek. Alkohol Jednoczesne spożywanie alkoholu oraz kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Orebriton Plus, jednakże biorównoważność produktu Orebrtion Plus w stosunku do terapii skojarzonej tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym została wykazana w klinicznym badaniu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym (badanie kliniczne PAO-P8-766) (patrz punkt 5.1 i 5.2). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane dla produktu Orebriton Plus podczas badania klinicznego PAO-P8-766, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego podawanych jako oddzielne produkty lecznicze. W tym badaniu, 74 zdrowych uczestników otrzymywało lek Orebriton Plus, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaparcie (16.7%), ból głowy (9.5%), krwawienie z nosa (9.5%). Tikagrelor Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach dużego badania fazy 3 (PLATO) obejmujących ponad 18 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego do obrotu, stosowanych w monoterapii lub w terapii skojarzonej (Tabela 1). Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC) Niezbyt często: Krwawienia z guzaa 11 Bardzo często: Zaburzenia krwi, krwawieniab Często: Zwiększona skłonność do krwawieńn Rzadko: Małopłytkowośćn, granulocytozan, niedokrwistość aplastycznan Częstość nieznana: Zakrzepowa plamica małopłytkowac, Wydłużony czas krwawienian, Niedokrwistość z niedoboru żelazan Niezbyt często: Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowyc Rzadko: Obrzęk alergicznyn, reakcje anfilaktyczne, w tym wstrząsn Bardzo często: Hiperurykemiad Często: Dna moczanowa/ Dnawe zapalenie stawów Niezbyt często: Dezorientacja Często: Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy Niezbyt często: Krwotok wewnątrzczaszkowym Niezbyt często: Krwotok do okae Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Krwotok do ucha Częstość nieznana: Osłabienie słuchun, szumy usznen, Częstość nieznana: Bradyarytmia, blok AVc Często: Niedociśnienie tętnicze Rzadko: Krwotoczne zapalenie naczyń krwionośnychn, Bardzo często: Duszność Często: Krwawienia z układu oddechowegof Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej nosan Rzadko: Skurcz oskrzelin, napady astmyn Często: Krwotok z przewodu pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia Niezbyt często: Krwotok zaotrzewnowy Rzadko: Ciężki krwotok z przewodu pokarmowego Wymiotyn Częstość nieznana: Owrzodzenie żoładka lub dwunastnicy i perforacjan Częstość nieznana: Niewydolność wątrobyn 12 Często: Krwawienia podskórne lub do skóry właściwejh, wysypka, świąd Niezbyt często: Pokrzywkan Rzadko: Zespół Stevensa- Johnsonan, zespół Lyellan, plamican, rumień guzowatyn, rumień wielopostaciowy n Niezbyt często: Krwawienia do mięśnii Często: Krwawienie z układu moczowegoj Częstość nieznana: Zaburzenia czynności nerekn, zatrzymanie soli i wodyn Niezbyt często: Krwawienia z układu rozrodczegok Rzadko: Obfite, przedłużające się miesiączki Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwid Często: Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel pourazowe a np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu żołądka, nowotworu okrężnicy b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna c Zaobserwowane po wprowadzeniu do obrotu tikagreloru podawanego jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym. d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do > górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50 % w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe (petocje) i np. krwawienie do stawu, krwotok do mięśnia j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy m tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy n obserwowane w przypadku kwasu acetylosalicylowego stosowanego w monoterapii 13 Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana- Meiera po 12 miesiącach (PLATO) Definicje kategorii krwawień: Duże krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jawne klinicznie, ze zmniejszonym o >50 g/L stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Duże inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L lub z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Małe krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. Duże krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/L lub z krwotokiem wewnątrzczaszkowym. Małe krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L. *Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, poważnych krwawień ogółem wg PLATO, poważnych krwawień wg TIMI czy małych krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej poważnych i małych krwawień ogółem według kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych poważnych krwawień ogółem lub poważnych krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO. W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4). 14 Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak duże krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz duże + małe krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność), gdy zestawione łącznie, zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (patrz punkt 4.4). Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia. W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagreloru pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność. 0,9% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem zrezygnowało z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 15