Opventi

Kiedy nie stosować leku Opventi - jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę, dapagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Opventi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent choruje na „cukrzycę typu 1” – typ cukrzycy, który zwykle rozpoznaje się w młodym wieku i charakteryzuje się brakiem produkcji insuliny przez organizm. Lek Opventi nie powinien być stosowany w leczeniu tej choroby. - jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba trzustki (np. zapalenie trzustki), kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo wysokie stężenie triglicerydów (postać tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może zwiększyć się ryzyko zapalenia trzustki. Możliwe objawy zapalenia trzustki wymieniono w punkcie 4. - jeśli u pacjenta występują lub występowały problemy z nerkami - jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba wątroby - jeśli pacjent ma bardzo duże stężenie cukru we krwi, przez co jest odwodniony (utrata zbyt dużej ilości płynów). Możliwe objawy nadmiernej utraty płynów wymienione są w punkcie 4. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy poinformować lekarza, jeśli wystąpił którykolwiek z wymienionych objawów. - jeśli u pacjenta występują lub występowały lub rozwijają się nudności, wymioty lub gorączka lub jeśli pacjent nie jest zdolny do jedzenia lub picia. Może to powodować odwodnienie. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Opventi do chwili poprawy stanu pacjenta, aby zapobiec odwodnieniu. - jeśli u pacjenta występuje kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy (powikłanie cukrzycy charakteryzujące się dużym stężeniem cukru we krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami). Możliwe objawy kwasicy ketonowej wymieniono w punkcie 4. - jeśli u pacjenta często występują zakażenia układu moczowego. Jeśli którekolwiek z ostrzeżeń dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest pewien), należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed zastosowaniem leku Opventi. Cukrzyca i pielęgnacja stóp U pacjentów z cukrzycą ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp oraz przestrzeganie wszelkich zaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza. Glukoza w moczu Ze względu na mechanizm działania leku Opventi, badania laboratoryjne będą wykazywać obecność cukru (glukozy) w moczu. Dzieci i młodzież Nie należy podawać leku Opventi dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie wiekowej. Lek Opventi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności, należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: - Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca (digoksyna). Konieczne może być sprawdzanie stężenia digoksyny we krwi, jeśli jest ona podawana jednocześnie z lekiem Opventi. - Leki pomagające usunąć wodę z organizmu (diuretyki). - Inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawek innych leków, aby zapobiec wystąpieniu zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). - leki obniżające ciśnienie krwi (leki przeciwnadciśnieniowe) i występowanie u pacjenta w przeszłości niskiego ciśnienia krwi (niedociśnienia). - Lit stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych, ponieważ lek Opventi może zmniejszać stężenie litu we krwi. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować tego leku podczas ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, powinna przerwać stosowanie leku Opventi. Nie należy stosować tego leku w okresie karmienia piersią lub gdy planowane jest karmienie piersią. Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ten lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli po przyjęciu leku Opventi pacjent odczuwa zawroty głowy. Stosowanie tego leku wraz z innymi lekami, takimi jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina, może spowodować nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi (hipoglikemię), objawiające się drżeniem mięśni, nadmierną potliwością i zaburzeniami widzenia, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Opventi zawiera laktozę i sód Lek Opventi zawiera laktozę (cukier zawarty w mleku). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Opventi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku Opventi i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów niepożądanych: - Zapalenie trzustki – silny i długotrwały ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku pleców, z występowaniem nudności i wymiotów lub bez – mogą to być objawy zapalenia trzustki (częstość nieznana). - Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy) (bardzo rzadka). Objawy obejmują: - obrzęk twarzy, języka, warg lub gardła - trudności z połykaniem i (lub) oddychaniem - pokrzywkę i utrudnione oddychanie - wysypkę - pęcherze na skórze lub łuszczenie się skóry. - Cukrzycowa kwasica ketonowa – jest ona rzadka u pacjentów z cukrzycą typu 2 (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób). Objawy obejmują: - zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi - nudności lub wymioty - ból brzucha - silne pragnienie - szybkie i głębokie oddechy - dezorientację - nietypową senność lub zmęczenie - słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach albo zmianę zapachu moczu lub potu - szybką utratę masy ciała. Kwasica ketonowa może wystąpić niezależnie od stężenia cukru we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu lub zaprzestaniu stosowania leku Opventi. - Martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, obserwowane bardzo rzadko. Objawy obejmują: połączenie bólu, tkliwości, zaczerwienienia i opuchnięcia zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, z towarzyszącą gorączką i ogólnym złym samopoczuciem. W przypadku zgorzeli Fourniera leczenie należy podjąć natychmiast (częstość bardzo rzadka). - Zespół Stevensa-Johnsona, tj. złuszczająca choroba skóry, która zwykle zaczyna się od objawów grypopodobnych, po których pojawia się bolesna czerwona lub purpurowa wysypka, rozprzestrzeniająca się na skórze i powodująca powstawanie pęcherzy. - Pemfigoid pęcherzowy, rodzaj pęcherzowej choroby skóry charakteryzującej się występowaniem dużych pęcherzy wypełnionych płynem. Należy przerwać stosowanie leku Opventi i jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów niepożądanych: - zakażenie układu moczowego, co zdarza się często (może wystąpić z częstością nie częściej niż u do 1 na 10 osób). Objawy ciężkiego zakażenia układu moczowego: - gorączka i (lub) dreszcze - uczucie pieczenia podczas oddawania moczu - ból pleców lub boku. Niezbyt często u pacjenta może pojawić się krew w moczu, należy wówczas niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z poniższych objawów niepożądanych: - małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), co się zdarza bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) – u pacjentów z cukrzycą stosujących ten lek z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Objawy małego stężenia cukru we krwi: - drżenie, pocenie, uczucie niepokoju, przyspieszony rytm serca - uczucie głodu, ból głowy, zaburzenia widzenia - zmiana nastroju lub uczucie dezorientacji. Lekarz poinformuje, jak należy leczyć za małe stężenie cukru we krwi i jak postępować, jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych. Inne działanie niepożądane podczas stosowania leku Opventi: Częste (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) - zakażenia (pleśniawki) penisa lub pochwy (objawy mogą obejmować podrażnienie, świąd, nietypową wydzielinę lub przykry zapach) - ból pleców - wydalanie większej ilości moczu niż zazwyczaj lub potrzeba częstszego oddawania moczu - zmiany stężenia cholesterolu lub tłuszczu we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) - zwiększenie ilości czerwonych krwinek (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) - obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) na początku leczenia - zawroty głowy - wysypkę - ból głowy. Niezbyt częste (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) - utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie, którego objawy mogą obejmować dużą suchość lub lepkość - w ustach, wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu lub szybkie bicie serca) - pragnienie - zaparcia - wstawanie w nocy, aby oddać mocz - suchość w jamie ustnej - zmniejszenie masy ciała - zwiększenie stężenia kreatyniny (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi) na początku leczenia - zwiększenie stężenia mocznika (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi) - zakażenie grzybicze - świąd, świąd pochwy i sromu, świąd zewnętrznych narządów płciowych. Rzadkie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) - małe stężenie płytek krwi (trombocytopenia) Bardzo rzadkie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) - zapalenie nerek. Częstość nieznana - bliznowacenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc) - wymioty - pokrzywka, swędząca wysypka skórna - zapalenie drobnych naczyń krwionośnych skóry - ból stawów - ból mięśni - choroby stawów lub problemy ze stawami - zaburzenia czynności nerek (czasami wymagające dializ) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Uwagi ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Opventi u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej (patrz punkt „Cukrzycowa kwasica ketonowa”). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: długotrwałym, silnym bólu brzucha. Po przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego (z leczeniem wspomagającym lub bez niego) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Opventi oraz innych potencjalnie budzących wątpliwości produktów leczniczych. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Opventi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Produkt leczniczy Opventi nie powinien być stosowany u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) utrzymującym się < 45 mL/minutę oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 mL/minutę jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 mL/minutę) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych, jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Opventi. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu skojarzenia dapagliflozyny i sytagliptyny do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Opventi. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Opventi nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby . Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) niedociśnienia W związku z mechanizmem działania dapagliflozyny, produkt leczniczy Opventi zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjenci leczeni na nadciśnienie, pacjenci z niedociśnieniem w wywiadzie oraz pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie zawartości płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA, ang. diabetes ketoacidosis), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej wartości 14 mmol/L (250 mg/dL). Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów pod kątem cukrzycowej kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem leczniczym u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Opventi można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (LADA, ang. latent autoimmune diabetes in adults) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego złożonego z sytagliptyny i dapagliflozyny w stałych dawkach u pacjentów z cukrzycą typu 1, zatem nie należy go stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu skojarzonego produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Opventi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania tego produktu leczniczego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i bardziej prawdopodobne jest ich leczenie diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku, jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA (New York Heart Association) są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Podawanie dapagliflozyny nie było badane u pacjentów z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych. Zwiększony hematokryt Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać, czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów z cukrzycą dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy, ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny. Laktoza Produkt leczniczy Opventi w postaci tabletek powlekanych zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Produkt leczniczy Opventi zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może tym samym zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między dapagliflozyną a sytagliptyną u zdrowych osób po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki dapagliflozyny i sytagliptyny. Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych produktu leczniczego Opventi, jednakże badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i dapagliflozyny. Sytagliptyna Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. Dapagliflozyna Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych osób, z zastosowaniem schematu jednodawkowego, sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniana przez metforminę, pioglitazon, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości Cmax – o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych osób z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) czy warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR (ang. International Normalized Ratio, międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenia ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie uważa się za znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sytagliptyna i dapagliflozyna w skojarzeniu Wykazano, że produkt leczniczy Opventi jest biorównoważny sytagliptynie i dapagliflozynie podawanym w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Dotychczas nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących leczenia produktem leczniczym Opventi w postaci tabletek powlekanych. Sytagliptyna: Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Dapagliflozyna: W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24-tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Przewlekła choroba nerek W badaniu wpływu leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2149 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR od ≥ 25 do ≤ 75 mL/minutę/1,73 m2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR, ang. urine albumin creatinine ratio] ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 mL/minutę/1,73 m2. Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa jest oparty na badaniach klinicznych i doświadczeniu po wprowadzeniu do obrotu poszczególnych składników. Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placeboa i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu poszczególnych składników Często: Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych1,*,b Niezbyt często: Zakażenie grzybicze1, ** Bardzo rzadko: Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)1 9 Często: Zakażenia układu moczowego*,c Rzadko: Trombocytopenia2 Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne2,3 Bardzo często: Hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)1,2 Niezbyt często: Niedobór płynów1,d Wzmożone pragnienie1,** Rzadko: Cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycy typu 2)1,i Często: Ból głowy2, zawroty głowy1,2 Częstość nieznana: Śródmiąższowa choroba płuc3 Niezbyt często: Zaparcia1,2, ** Suchość w jamie ustnej1,** Częstość nieznana: Wymioty2,3 Ostre zapalenie trzustki2,3 Martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez2,3 Często: Wysypka1,h,2,3 Niezbyt często: Świąd2,3 Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy1 Częstość nieznana: Pokrzywka2,3 Zapalenie naczyń skóry2,3 Złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa- Johnsona2,3 Pemfigoid pęcherzowy2,3 Często: Ból pleców1,2,3,* Częstość nieznana: Bóle stawów2,3 Bóle mięśni2,3 Artropatia2,3 Często: Dysuria Wielomocz1,*,e Niezbyt często: Nokturia1,** Bardzo rzadko: Cewkowośródmiąższowe zapalenie Częstość nieznana: Zaburzenia czynności nerek2,3 Ostra 10 Bardzo rzadko: nerek1 Częstość nieznana: niewydolność nerek2,3 Niezbyt często: Świąd sromu i pochwy1,** Świąd narządów płciowych1 ,** Często: Zwiększony hematokryt1,f Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowego1 Dyslipidemia1,g Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego1,** Zwiększenie stężenia mocznika we krwi1,** Zmniejszenie masy ciała1,** 1 Związane z DAPA 2 Związane z SITA 3 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu – dotyczy SITA. a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną – dotyczy działań niepożądanych DAPA. b Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. c Zakażenie dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. d Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. e Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. f Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących DAPA w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących DAPA w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie placebo. g Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących DAPA w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. h Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (DAPA, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku DAPA (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). i Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 11 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących DAPA w dawce 10 mg i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 osoby więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszane przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% osób i o ≥ 0,1% częściej i co najmniej 3 osoby więcej leczonych DAPA w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Sytagliptyna Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczymi występujące z częstością co najmniej 5% lub częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę [często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)], nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach [niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)]. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sytagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy, włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/minutę/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (CV, ang. cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) pochodną sulfonylomocznika częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych 12 W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% osób stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% osób stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a pacjenci, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku. Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej podczas stosowania dapagliflozyny, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupie leczonej dapagliflozyną i w grupie placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24. i 104. tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24. i 104. tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. 13 W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną w dawce 10 mg i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie tętnicze oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 mL/minutę/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po 14 zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por. z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny zostały ujęte grupowo (np. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, zaburzenia czynności nerek, wzrost kreatyniny we krwi i zmniejszone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była zgłaszana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (początkowe eGFR ≥ 60 mL/minutę/1,73 m2) ta grupa działań niepożądanych była zgłaszana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 mL/minutę/1,73 m2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/L (≤ 0,5 mg/dL) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 mL/minutę/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo. W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła -7,4 mL/minutę/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 mL/minutę/1,73 m2 w grupie placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 15