Mercaptopurinum VIS

Kiedy nie stosować leku Mercaptopurinum VIS - jeśli pacjent ma uczulenie na 6-merkaptopurynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - ciąża - ciężka leukopenia (liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/mikrolitrze, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/mikrolitrze) - ciężka trombocytopenia (liczba płytek jest mniejsza niż 75 000/mikrolitrze) - zahamowanie czynności szpiku - ciężka niewydolność nerek - ciężka niewydolność wątroby Lekarz podejmuje decyzję czy lek może być zastosowany zależnie od stanu pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Mercaptopurinum VIS należy omówić to z lekarzem. U pacjentów stosujących leczenie immunosupresyjne przyjmowanie leku Mercaptopurinum VIS może powodować zwiększenie ryzyka rozwoju: • guzów, w tym raka skóry; z tego względu podczas przyjmowania leku Mercaptopurinum VIS należy unikać nadmiernego narażenia na działanie światła słonecznego, nosić ubrania chroniące skórę i stosować preparaty z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony. • zespoły limfoproliferacyjne o leczenie lekiem Mercaptopurinum VIS zwiększa ryzyko zachorowania na rodzaj nowotworu zwany zespołem limfoproliferacyjnym; jednoczesne stosowanie schematów leczenia zawierających kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) może prowadzić do zgonu. o jednoczesne stosowanie wielu leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko zaburzeń układu limfatycznego, wywołanych przez zakażenie wirusowe [zespoły limfoproliferacyjne zależne od wirusa Epsteina-Barr (EBV)]. Przyjmowanie leku Mercaptopurinum VIS może prowadzić do zwiększenia ryzyka: • rozwoju ciężkiego stanu zwanego zespołem aktywacji makrofagów (nadmiernej aktywacji krwinek białych związanej z zapaleniem), zazwyczaj występującego u osób ze szczególnymi rodzajami zapalenia stawów Należy zachować szczególną ostrożność u osób w podeszłym wieku, dzieci oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek. W takim przypadku lekarz ustali odpowiednią dawkę leku, która będzie zależna od stanu pacjenta. Leczenie merkaptopuryną może spowodować zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii (mniejsza od normy liczba leukocytów), trombocytopenii (mniejsza od normy liczba płytek krwi) i rzadziej do niedokrwistości (mniejsza od normy ilość hemoglobiny). W czasie leczenia lekarz będzie monitorował parametry krwi z częstotliwością zależną od stanu pacjenta i w przypadku nadmiernego zmniejszenia ilości leukocytów i płytek krwi podejmie decyzję o dalszym leczeniu. Zahamowanie czynności szpiku. jest odwracalne. Po odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Działanie leku może powodować zwiększone narażenie na infekcje, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Pacjent powinien przestrzegać prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończyć zabiegi stomatologiczne przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji w czasie stosowania 6-merkoptopuryny, lekarz w uzasadnionym przypadku może zastosować zapobiegawczo terapię antybiotykiem. Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić, wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę zwłaszcza u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby. W czasie leczenia istnieje ryzyko nadmiernego zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej (choroba nerek). Lekarz będzie monitorował powyższe parametry. W przypadku wystąpienia objawów żółtaczki: zażółcenia skóry, błon śluzowych i białkówek oczu pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz podejmie decyzję o ewentualnym przerwaniu leczenia. Niedobór witaminy B3 (pelagra) Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi biegunka, zlokalizowana wysypka pigmentowa (zapalenie skóry) lub pogorszenie pamięci oraz umiejętności rozumowania i myślenia (demencja), ponieważ te objawy mogą wskazywać na niedobór witaminy B3. Lekarz przepisze pacjentowi suplementy witaminowe (niacynę/nikotynamid) w celu poprawy stanu. Zakażenia U pacjentów leczonych lekiem Mercaptopurinum VIS występuje podwyższone ryzyko zakażeń wirusowych, grzybiczych i bakteryjnych, a zakażenia mogą być bardziej ciężkie. Patrz także punkt 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy powiedzieć lekarzowi, czy pacjent chorował na ospę wietrzną, półpasiec lub wirusowe zapalenie wątroby typu B (choroba wątroby wywołana wirusem). Mutacja genu NUDT15 Jeśli pacjent ma wrodzoną mutację w genie NUDT15 (genie odpowiedzialnym za rozkład leku Mercaptopurinum VIS w organizmie), występuje u niego podwyższone ryzyko zakażań i utraty włosów, więc lekarz może w takim wypadku podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki. Mutagenność i rakotwórczość W czasie leczenia obserwowano zwiększenie liczby mutacji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów. Należy brać pod uwagę możliwy rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA. Odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej lub białaczki szpikowej u pacjentów, którzy otrzymali 6-merkaptopurynę łącznie z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. W czasie stosowania leku lekarz okresowo sprawdza skład morfologiczny krwi, liczbę płytek krwi oraz parametry czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby niektórych komórek krwi (granulocytów, płytek krwi), lekarz podejmie decyzję o zmniejszeniu dawki leku lub o przerwaniu leczenia tym lekiem. Mercaptopurinum VIS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Lekarz może podjąć decyzję o zmianie dawkowania leków, gdy 6-merkaptopuryna podawana jest z: - innymi lekami, które hamują czynność szpiku. - warfaryną (6-merkaptopuryna hamuje jej przeciwzakrzepowe działanie). - allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem, (przedłużają i nasilają działanie 6-merkaptopuryny). - lekami hamującymi TPMT, takimi jak olsalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna (nasilają zahamowanie czynności szpiku kostnego) - metotreksat (stosowany w leczeniu nowotworów, reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób skóry (ciężkiej postaci łuszczycy)) - infliksymab [stosowany w leczeniu pewnych chorób jelit (choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelit), reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa lub chorób skóry (ciężkiej postaci łuszczycy)]. Ze względu na zmniejszenie odporności możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjent nie powinien być szczepiony szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Mercaptopurinum VIS z jedzeniem i piciem Lek stosować najlepiej po posiłku, popijać wodą. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lek jest przeciwskazany podczas ciąży. W każdym indywidualnym przypadku lekarz rozważy potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Podczas przyjmowania przez kobietę lub jej partnera merkaptouryny należy stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Jeśli podczas ciąży wystąpi ciężki, nasilony świąd bez wysypki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jednocześnie mogą również wystąpić nudności i utrata apetytu, co może wskazywać na chorobę zwaną cholestazą ciążową (choroba wątroby występująca w trakcie ciąży). Ta choroba może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Kobiety w ciąży lub planujące zajść ciążę oraz kobiety karmiące piersią nie powinny podawać tego leku. Kobiety przyjmujące lek Mercaptopurinum VIS nie powinny karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych o wpływie 6-merkaptopuryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże podczas dłuższego jej stosowania decyzję należy pozostawić lekarzowi. Lek Mercaptopurinum VIS zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów niepożądanych należy skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zgłosić się do szpitala: Jakikolwiek objaw wskazujący na gorączkę lub zakażenie (ból gardła, ból w jamie ustnej lub problemy z oddawaniem moczu). Należy zwrócić się do lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych: Często (występują u nie więcej niż 1 na 10 osób) - nudności (zwłaszcza w początkowym okresie leczenia), wymioty - uszkodzenie wątroby – zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej - żółtaczka (zażółcenie skóry i białkówek oczu), zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna (wywołana przeszkodą w odpływie żółci) zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia - hyperurykemia - zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi i (lub) hyperurykozuria – zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem oraz napad dny moczanowej - zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) i płytek krwi (trombocytopenia) - zahamowanie czynności szpiku kostnego - utrata apetytu Niezbyt często (występują u nie więcej niż 1 na 100 osób) -zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią Rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 1000 osób) - niedokrwistość megaloblastyczna (obecność we krwi i szpiku dużych niedojrzałych krwinek czerwonych) i makrocytarna (krwinki czerwone są większe niż prawidłowe) - zmiany skórne [zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja oraz zespół Sweet’a (bolesne, sinoczerwone grudki i guzki na skórze)] - zapalenie wątroby - zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego - biegunka - owrzodzenia jamy ustnej - zwiększenie aktywności amylazy w wynikach badania krwi - ostre zapalenie trzustki - krystaluria (obecność kryształów w moczu) i hematuria (krew w moczu) - różne rodzaje nowotworów, w tym nowotworów krwi, układu limfatycznego, rak skóry, rak szyjki macicy, mięsaki Bardzo rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) - ostra białaczka mieloblastyczna (nadmierny przyrost mieloblastów czyli niedojrzałych krwinek białych), - niewydolność wątroby (w tym martwica komórek) i nadciśnienie wrotne (zwiększenie ciśnienia w żyle wrotnej dochodzącej do wątroby) - niewydolność nerek zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek - owrzodzenia jelit - łysienie - rumień na dłoniach i stopach, przebarwienie skóry - nadwrażliwość na światło, reakcje z nadwrażliwości - zapalenie żył - hipoglikemia wczesnoporanna - gorączka polekowa - zmniejszoną odporność na zakażenia - zapalenie płuc - półpasiec Częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) - inny rodzaj białaczki niż akurat leczona - pieczenie lub mrowienie w obrębie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) - pękanie lub obrzęk ust (zapalenie warg) - niedobór witaminy B3 (pelagra) powiązany ze zlokalizowaną wysypką pigmentową, biegunką lub pogorszeniem pamięci, umiejętności rozumowania lub myślenia - zmniejszenie wartości czynników krzepnięcia - niepłodność męska, która ustaje po zaprzestaniu leczenia - zmęczenie Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ogólnie przyjętymi przeciwwskazaniami do stosowania 6-merkaptopuryny są: • ciąża • ciężka leukopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli: liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/mikrolitrze, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/mikrolitrze) • ciężka trombocytopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli, liczba płytek jest mniejsza niż 75 000/mikrolitrze) • aplazja szpiku • ciężka niewydolność nerek (GFR mniejszy niż 60 ml/min przed rozpoczęciem terapii) • ciężka niewydolność wątroby • nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Merkaptopuryna jest lekiem cytotoksycznymi jej podawanie powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych albo w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w podawaniu tych produktów leczniczych. Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstością zależną od stanu pacjenta .W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na zakażenia, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Zalecane jest przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń w czasie stosowania 6-merkoptopuryny, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii. Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić, wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dodatkowo u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością metylotransferazy tiopurynowej zaleca się zmniejszyć dawkę leku do 25% dawki rutynowo stosowanej ze względu na znaczne nasilenie toksyczności z mielosupresją. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę. Częstsze monitorowanie zalecane jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku. Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nie ustaloną dawkę 6-merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4 - 1 mg/kg mc. na dobę. Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA. Udokumentowano dwa przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymali 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. Odnotowano również pojedynczy przypadek, gdzie pacjent leczony był z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry, a następnie rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimfatyczna, ale nie jest jasne czy było to konsekwencją naturalnej historii przebiegu choroby czy też 6-merkaptopuryna odgrywała rolę sprawczą. U pacjenta z chorobą Hodgkin'sa leczonego 6-merkaptopuryną i licznymi, innymi środkami cytotoksycznymi rozwinęła się ostra białaczka szpikowa. Dwanaście i pół roku po leczeniu 6-merkaptopuryną z powodu miastenia gravis u pacjentki rozwinęła się przewlekła białaczka szpikowa. W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania składu morfologicznego krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby granulocytów, płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek. Pacjentom w podeszłym wieku, dzieciom oraz chorym z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych zalecanych dawek. Ze względu na możliwe działanie rakotwórcze 6-merkaptopuryna powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów nienowotworowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu. Zakażenia U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantami genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6- merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłuża i nasila działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Infliksymab Obserwowano interakcje pomiędzy azatiopryną, prolekiem 6-merkaptopuryny, a infliksymabem. U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 miesiącach. Metotreksat Metotreksat (20 mg/m2, doustnie) zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą, AUC) o mniej więcej 31%, zaś metotreksat (2 lub 5 g/m2, dożylnie) zwiększał AUC merkaptopuryny o, odpowiednio, 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny. Ponieważ istnieją dowody in vitro na to, że pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT, powinny być one podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną (patrz pkt 4.4.). Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie 6-merkaptopuryny podanej doustnie. Jednoczesne stosowanie środków o działaniu hepatotoksycznymi 6-merkaptopuryny może powodować nasilenie hepatotoksycznego działania obu leków. Podobnie jednoczesne stosowanie 6-merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak: glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne, może zwiększyć ryzyko infekcji i prawdopodobnego rozwoju wtórnych nowotworów w przyszłości. Leki hamujące syntezę DNA np. hydroksymocznik lub cytarabina mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/ 1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią Bardzo rzadko Półpasiec Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ...(patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia i trombocytopenia Rzadko Niedokrwistość (megaloblastyczna, makrocytarna) Bardzo rzadko Ostra białaczka mieloblastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Zmniejszoną odporność na zakażenia, gorączka polekowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Zapalenie płuc Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nudności, wymioty, utrata apetytu, dna moczanowa Bardzo rzadko Hipoglikemia wczesnoporanna Częstość nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko Zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie aktywności amylazy, ostre zapalenie trzustki. Częstość nieznana Zapalenie warg, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Żółtaczka cholestatyczna, zaburzenia czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej) Rzadko Zapalenie wątroby Bardzo rzadko Niewydolność wątroby (w tym martwica komórek) i nadciśnienie wrotne Zaburzenia nerek i dróg Często Hyperurykemia, hyperurykozuria Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane moczowych Rzadko Krystaluria, hematuria Bardzo rzadko Niewydolność nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Zaczerwienienie skóry , zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja oraz syndrom Sweet’a Bardzo rzadko Łysienie, rumień na dłoniach i stopach , przebarwienie, reakcja nadwrażliwości na światło Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Niepłodność męska, która ustaje po zaprzestaniu leczenia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Reakcje z nadwrażliwości Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej, zmęczenie Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Zapalenie żył Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zmniejszenie wartości czynników krzepnięcia Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częstym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego mogące utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku. Często obserwowane są leukopenia i trombocytopenia, rzadziej niedokrwistość (megaloblastyczna, makrocytarna), bardzo rzadko ostra białaczka mieloblastyczna i mogą one pojawić się po wielu tygodniach, a nawet miesiącach od chwili zakończenia terapii 6-merkaptopuryną. Zahamowanie czynności szpiku ma często związek z aktywnością enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: W czasie leczenia 6-merkaptopuryną często występuje hyperurykemia - zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi i (lub) hyperurykozuria – zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem oraz napad dny moczanowej. Nagromadzenie kwasu moczowego jest wynikiem niszczenia komórek i uwolnienia z nich puryn. Można to zminimalizować poprzez zwiększenie uwodnienia, alkalizację moczu i (lub) podawanie inhibotara oksydazy ksantynowej np. allopurinol (konieczność zmniejszenia dawki – patrz punkt 4.2). Obserwowano rzadko krystalurię i hematurię oraz bardzo rzadko niewydolność nerek zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek. Zaburzenia układu metabolizmu i odżywiania: Często obserwowano nudności (zwłaszcza w początkowym okresie terapii), wymioty, utratę apetytu, żółtaczkę, a także zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.