Lentulil

Kiedy nie przyjmować leku Lentulil: − Jeśli pacjent ma uczulenie na lenwatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − Jeśli pacjentka karmi piersią (patrz poniższy punkt dotyczący ciąży, karmienia piersią i wpływu na płodność). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Lentulil należy skonsultować się z lekarzem, jeżeli pacjent: − ma wysokie ciśnienie krwi; − jest kobietą zdolną do zajścia w ciążę (patrz poniższy punkt dotyczący ciąży, karmienia piersią i wpływu na płodność); − miał choroby serca lub udar w wywiadzie; − ma choroby wątroby lub nerek; − niedawno przeszedł zabieg chirurgiczny lub radioterapię; − musi zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu. Lekarz może rozważyć przerwanie podawania leku Lentulil, jeśli pacjent ma mieć duży zabieg chirurgiczny, ponieważ lek Lentulil może wpływać na gojenie ran. Podawanie leku Lentulil można wznowić po ustaleniu odpowiedniego gojenia ran; − jest w wieku powyżej 75 lat; − należy do grupy etnicznej innej niż biała lub azjatycka; − ma masę ciała mniejszą niż 60 kg; − w przeszłości występowały u niego nieprawidłowe połączenia (przetoki) między różnymi organami oraz między organami i skórą; − ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego; − odczuwa lub odczuwał ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, występują lub występowały u niego obrzęk lub owrzodzenie wewnątrz jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki bądź ma lub miał obluzowany ząb. Lekarz może zalecić pacjentowi kontrolne badanie dentystyczne przed rozpoczęciem leczenia lekiem Lentulil, ponieważ zgłaszano przypadki uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości) u pacjentów leczonych lekiem Lentulil. Jeśli pacjent musi przejść inwazyjny zabieg dentystyczny lub operację dentystyczną, należy poinformować dentystę, że pacjent przyjmuje lek Lentulil, zwłaszcza jeśli także otrzymuje lub otrzymywał bisfosfoniany we wstrzyknięciach (leki stosowane w leczeniu chorób kości lub w zapobieganiu chorobom kości); − otrzymuje lub otrzymywał w przeszłości pewne leki stosowane w leczeniu osteoporozy (leki hamujące resorpcję kości) lub leki przeciwnowotworowe, które regulują proces tworzenia naczyń krwionośnych (tak zwane inhibitory angiogenezy), ponieważ może to zwiększać ryzyko uszkodzenia kości szczęki. Przed przyjęciem leku Lentulil lekarz może przeprowadzić pewne badania krwi, na przykład sprawdzić ciśnienie krwi, czynność wątroby lub nerek, sprawdzić, czy pacjent ma małe stężenie soli i duże stężenie hormonu tyreotropowego we krwi. Lekarz przedyskutuje wyniki badań z pacjentem i zdecyduje, czy można podać lek Lentulil. Konieczne może być dodatkowe leczenie innymi lekami, zmniejszenie dawki leku Lentulil lub zachowanie specjalnej ostrożności w związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jeżeli pacjent ma wątpliwości, powinien skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem leku Lentulil. Stany, na które należy zwrócić uwagę Podczas leczenia nowotworowego rozpad komórek guza może spowodować przenikanie substancji do krwi, co może prowadzić do wystąpienia powikłań zwanych zespołem lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome). Zespół lizy guza może prowadzić do zmian w nerkach i powodować stan zagrożenia życia. Lekarz będzie obserwował pacjenta i może zastosować leczenie zmniejszające ryzyko. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki zespołu lizy guza (patrz punkt 4: Możliwe działania niepożądane). Dzieci i młodzież Lek Lentulil nie jest obecnie zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Lentulil a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również preparatów roślinnych oraz leków dostępnych bez recepty. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. − Pacjenci muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy lek Lentulil może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeżeli jest to standardowa metoda antykoncepcji, podczas kontaktów seksualnych w trakcie leczenia lekiem Lentulil, należy stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne, takie jak kapturek lub prezerwatywa. − Nie należy przyjmować leku Lentulil, jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę w trakcie leczenia. Jest to istotne, ponieważ lek może bardzo zaszkodzić dziecku. − Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lekiem Lentulil, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Lekarz pomoże podjąć decyzję, czy kontynuować leczenie. − Pacjentce przyjmującej lek Lentulil nie wolno karmić piersią. Jest to istotne, ponieważ lek przenika do mleka ludzkiego i może bardzo zaszkodzić karmionemu dziecku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Lentulil może powodować objawy niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeżeli wystąpi uczucie oszołomienia lub gdy czują się zmęczeni. Lek Lentulil zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej kapsułce twardej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeżeli pacjent zauważy wystąpienie opisanych poniżej objawów niepożądanych – konieczne może być natychmiastowe rozpoczęcie leczenia: − Uczucie zdrętwienia lub osłabienia po jednej stronie ciała, silny ból głowy, drgawki, uczucie splątania, trudność z mówieniem, zmiany widzenia lub uczucie oszołomienia – mogą to być objawy udaru, krwawienia z mózgu lub reakcja ze strony mózgu na silny wzrost ciśnienia krwi. − Ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból w ramionach, plecach, szyi lub szczęce, duszność, szybki lub nieregularny rytm serca, kaszel, niebieskawe zabarwienie warg lub palców, uczucie silnego zmęczenia – mogą być to objawy choroby serca, zakrzepów w płucach lub przedostawania się powietrza z płuca do opłucnej, przez co płuco nie może się napełnić. − Silny ból brzucha – może być wynikiem przedziurawienia ściany jelita lub przetoki (dziura w jelicie, która łączy się poprzez rurowatą strukturę z inną częścią ciała lub ze skórą). − Czarny, smolisty lub krwawy stolec, krew w plwocinie – mogą to być objawy krwawienia wewnątrz organizmu. − Żółty odcień skóry lub żółknięcie białkówek oczu (żółtaczka) lub senność, dezorientacja, trudności ze skupieniem – mogą to być objawy choroby wątroby. − Biegunka, nudności, wymioty – są to bardzo częste objawy niepożądane, które mogą być ciężkie, jeżeli u pacjenta wystąpi odwodnienie; może to prowadzić do niewydolności nerek. Lekarz może podać leki, które złagodzą te objawy niepożądane. − Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub owrzodzenie wewnątrz jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki bądź obluzowany ząb – mogą to być objawy uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości). − Nudności, duszność, nieregularny rytm serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i uczucie zmęczenia. Objawy te mogą wskazywać na powikłania spowodowane produktami rozpadu komórek nowotworowych, zwane zespołem lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome). Jeżeli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Następujące działania niepożądane mogą wystąpić podczas przyjmowania tego leku: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) − wysokie lub niskie ciśnienie krwi − utrata apetytu lub zmniejszenie masy ciała − nudności i wymioty, zaparcia, biegunka, ból brzucha, niestrawność − uczucie silnego zmęczenia lub słabości − chrapliwy głos − obrzęk nóg − wysypka − suchość, ból lub stan zapalny w obrębie jamy ustnej, nietypowe wrażenia smakowe − ból stawów lub mięśni − zawroty głowy − utrata włosów − krwawienie (najczęściej z nosa, ale również inne rodzaje krwawienia, na przykład krwiomocz, siniaczenie, krwawienie z dziąseł lub ściany jelita) − problemy ze snem − zmiany wyników badań na obecność białka w moczu (duże) oraz zakażenia układu moczowego (zwiększona częstość oddawania moczu oraz bolesność podczas oddawania moczu) − ból głowy − ból pleców − zaczerwienienie, podrażnienie oraz obrzęk skóry na dłoniach i stopach (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa) − niedoczynność tarczycy (zmęczenie, zwiększenie masy ciała, zatwardzenie, uczucie chłodu, sucha skóra) − zmiany wyników badań stężenia potasu (małe) i wapnia (małe) we krwi − zmniejszenie liczby białych komórek krwi − zmiana wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − mała liczba płytek krwi, co może prowadzić do siniaczenia i trudności z gojeniem ran − zmiany wyników badań stężenia magnezu (małe), stężenia cholesterolu (duże) i hormonu tyreotropowego (duże) we krwi − zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności nerek oraz niewydolność nerek − zwiększenie aktywności lipazy i amylazy (enzymów biorących udział w trawieniu) Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − utrata płynów (odwodnienie) − objawy udaru, obejmujące uczucie zdrętwienia lub osłabienia po jednej stronie ciała, silny ból głowy, drgawki, uczucie splątania, trudność z mówieniem, zmiany widzenia lub uczucie oszołomienia − kołatanie serca − suchość skóry, zgrubienia skóry oraz swędzenie skóry − uczucie wzdęcia lub nadmiar gazów − choroba serca lub zakrzepy w płucach (trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej) lub w innych narządach, które mogą obejmować ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból w ramionach, plecach, szyi lub szczęce, duszność, szybki lub nieregularny rytm serca, kaszel, niebieskawe zabarwienie warg lub palców oraz uczucie silnego zmęczenia − niewydolność wątroby − senność, dezorientacja, trudności ze skupieniem, utrata świadomości – mogą to być objawy niewydolności wątroby − złe samopoczucie − zapalenie pęcherzyka żółciowego − przetoka odbytu (niewielki kanał tworzący się między odbytem a okoliczną skórą) − przedziurawienie ściany (perforacja) żołądka lub jelit Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − bolesne zakażenia lub podrażnienia w okolicy odbytu − „mini” udar − znacznie nasilone trudności w oddychaniu i ból w klatce piersiowej, spowodowane przedostawaniem się powietrza z płuca do opłucnej, przez co płuco nie może się napełnić − uszkodzenie wątroby − silny ból w lewej, górnej części brzucha, któremu może towarzyszyć gorączka, dreszcze, nudności i wymioty (zawał śledziony) − zapalenie trzustki − problemy z gojeniem ran − uszkodzenie kości szczęki (martwica kości) − zapalenie okrężnicy (zapalenie jelita grubego) − zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) − zespół lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) Działania niepożądane o częstości nieznanej (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) − inne rodzaje przetok (nieprawidłowe połączenie między narządami lub między skórą a głębiej położonymi strukturami, takim jak gardło czy tchawica). Objawy zależą od lokalizacji przetoki. Jeżeli u pacjenta wystąpią nowe lub nietypowe objawy, takie jak kaszel pojawiający się w trakcie przełykania, powinien porozmawiać o tym z lekarzem. − powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy). Następujące działania niepożądane mogą wystąpić podczas przyjmowania tego leku w skojarzeniu z pembrolizumabem w przypadku leczenia raka macicy: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) − zmiany wyników badań na obecność białka we krwi (duże) oraz zakażenia układu moczowego (zwiększona częstość oddawania moczu oraz bolesność podczas oddawania moczu) − mała liczba płytek krwi, co może prowadzić do siniaczenia i trudności z gojeniem ran − zmniejszenie liczby białych komórek krwi − zmniejszenie liczby czerwonych komórek krwi − niedoczynność tarczycy (zmęczenie, zwiększenie masy ciała, zaparcia, uczucie chłodu, sucha skóra) i zmiany wyników badań stężenia hormonu tyreotropowego (duże) we krwi − nadczynność tarczycy (objawy mogą obejmować szybkie bicie serca, pocenie się i zmniejszenie masy ciała) − zmiany wyników badań stężenia wapnia we krwi (małe) − zmiany wyników badań stężenia potasu we krwi (małe) − zmiany wyników badań stężenia cholesterolu we krwi (duże) − zmiany wyników badań stężenia magnezu we krwi (małe) − utrata apetytu lub zmniejszenie masy ciała − zawroty głowy − ból głowy − ból pleców − suchość, ból lub stan zapalny w obrębie jamy ustnej, nietypowe wrażenia smakowe − krwawienie (najczęściej z nosa, ale również inne rodzaje krwawienia, na przykład krwiomocz, siniaczenie, krwawienie z dziąseł lub ściany jelita) − wysokie ciśnienie krwi − chrapliwy głos − nudności i wymioty, zaparcia, biegunka, ból brzucha − zwiększenie aktywności amylazy (enzymu biorącego udział w trawieniu) − zwiększenie aktywności lipazy (enzymu biorącego udział w trawieniu) − zmiana wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − zmiana wyników badań krwi dotyczących czynności nerek − zaczerwienienie, podrażnienie oraz obrzęk skóry na dłoniach i stopach (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa) − wysypka − ból stawów lub mięśni − uczucie silnego zmęczenia lub słabości − obrzęk nóg Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − utrata płynów (odwodnienie) − problemy ze snem − kołatanie serca − niskie ciśnienie krwi − zakrzepy krwi w płucach (trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej) − zapalenie trzustki − uczucie wzdęcia lub nadmiar gazów − niestrawność − zapalenie pęcherzyka żółciowego − utrata włosów − niewydolność nerek − złe samopoczucie − zapalenie okrężnicy (zapalenie jelita grubego) − zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza − przedziurawienie ściany (perforacja) żołądka lub jelit Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − ból głowy, uczucie dezorientacji, drgawki i zmiany w zakresie widzenia − objawy udaru, obejmujące uczucie zdrętwienia lub osłabienia po jednej stronie ciała, silny ból głowy, drgawki, uczucie splątania, trudność z mówieniem, zmiany widzenia lub uczucie oszołomienia − „mini” udar − objawy choroby serca, w tym ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, szyi lub szczęki, duszność, szybkie lub nieregularne bicie serca, kaszel, niebieskawe zabarwienie warg lub palców i uczucie silnego zmęczenia − znacznie nasilone trudności w oddychaniu i ból w klatce piersiowej, spowodowane przedostawaniem się powietrza z płuca do opłucnej, przez co płuco nie może się napełnić − bolesne zakażenia lub podrażnienia w okolicy odbytu − przetoka odbytu (niewielki kanał tworzący się między odbytem a okoliczną skórą) − niewydolność wątroby lub objawy uszkodzenia wątroby, w tym zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) lub senność, dezorientacja, trudności ze skupieniem − suchość skóry, zgrubienia skóry oraz swędzenie skóry − problemy z gojeniem ran Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) − zespół lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) Następujące objawy niepożądane mogą wystąpić podczas przyjmowania tego leku w skojarzeniu z pembrolizumabem w przypadku leczenia raka nerek: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) − mała liczba płytek krwi, co może prowadzić do siniaczenia i trudności z gojeniem ran − zmniejszenie liczby białych komórek krwi − niedoczynność tarczycy (zmęczenie, zwiększenie masy ciała, zaparcia, uczucie chłodu, sucha skóra) i zmiany wyników badań stężenia hormonu tyreotropowego (duże) we krwi − zmiany wyników badań stężenie potasu (małe) i wapnia (małe) we krwi − zmiany wyników badań stężenia magnezu (małe) i cholesterolu (duże) we krwi − utrata apetytu lub zmniejszenie masy ciała − problemy ze snem − zawroty głowy − ból głowy − krwawienie (najczęściej z nosa, ale również inne rodzaje krwawienia, na przykład krwiomocz, siniaczenie, krwawienie z dziąseł lub ściany jelita) − wysokie ciśnienie krwi − chrapliwy głos − nudności i wymioty, zaparcia, biegunka, ból brzucha, niestrawność − suchość, ból lub stan zapalny w obrębie jamy ustnej, nietypowe wrażenia smakowe − zwiększenie aktywności lipazy i amylazy (enzymów biorących udział w trawieniu) − zmiana wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − zaczerwienienie, podrażnienie oraz obrzęk skóry na dłoniach i stopach (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa) − wysypka − ból pleców − ból stawów lub mięśni − zmiany wyników badań na obecność białka w moczu (duże) − zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności nerek oraz niewydolność nerek − uczucie silnego zmęczenia lub słabości − obrzęk nóg Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − zakażenia układu moczowego (zwiększona częstość oddawania moczu oraz bolesność podczas oddawaniu moczu) − utrata płynów (odwodnienie) − kołatanie serca − choroba serca lub zakrzepy w płucach (trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej) lub w innych narządach, które mogą obejmować ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból w ramionach, plecach, szyi lub szczęce, duszność, szybki lub nieregularny rytm serca, kaszel, niebieskawe zabarwienie warg lub palców oraz uczucie silnego zmęczenia − niskie ciśnienie krwi − zapalenie trzustki − zapalenie okrężnicy (zapalenie jelita grubego) − uczucie wzdęcia lub nadmiar gazów − zapalenie pęcherzyka żółciowego − suchość skóry, zgrubienia skóry oraz swędzenie skóry − utrata włosów − złe samopoczucie − zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza − przedziurawienie ściany (perforacja) żołądka lub jelit Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − bolesne zakażenia lub podrażnienia w okolicy odbytu − objawy udaru, obejmujące uczucie zdrętwienia lub osłabienia po jednej stronie ciała, silny ból głowy, drgawki, uczucie splątania, trudność z mówieniem, zmiany widzenia lub uczucie oszołomienia − „mini” udar − znacznie nasilone trudności w oddychaniu i ból w klatce piersiowej, spowodowane przedostawaniem się powietrza z płuca do opłucnej, przez co płuco nie może się napełnić − przetoka odbytu (niewielki kanał tworzący się między odbytem a okoliczną skórą) − niewydolność wątroby lub objawy uszkodzenia wątroby, w tym zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) lub senność, dezorientacja, trudności ze skupieniem − problemy z gojeniem ran − inne rodzaje przetok (nieprawidłowe połączenie między narządami lub między skórą a głębiej położonymi strukturami, takim jak gardło czy tchawica). Objawy będą zależeć od lokalizacji przetoki. Jeżeli u pacjenta wystąpią nowe lub nietypowe objawy, takie jak kaszel pojawiający się w trakcie przełykania, powinien porozmawiać o tym z lekarzem. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) − zespół lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome). Działania niepożądane o częstości nieznanej (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) − powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy). Następujące objawy niepożądane mogą wystąpić podczas przyjmowania tego leku w skojarzeniu z ewerolimusem w przypadku leczenia raka nerek: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) − mała liczba płytek krwi, co może prowadzić do siniaczenia i trudności z gojeniem ran − zmniejszenie liczby białych komórek krwi − niedoczynność tarczycy (zmęczenie, zwiększenie masy ciała, zaparcia, uczucie chłodu, sucha skóra) i zmiany wyników badań stężenia hormonu tyreotropowego (duże) we krwi − zmiany wyników badań stężenie potasu (małe) i wapnia (małe) we krwi − zmiany wyników badań stężenia magnezu (małe) i cholesterolu (duże) we krwi − utrata apetytu lub zmniejszenie masy ciała − problemy ze snem − ból głowy − krwawienie (najczęściej z nosa, ale również inne rodzaje krwawienia, na przykład krwiomocz, siniaczenie, krwawienie z dziąseł lub ściany jelita) − wysokie ciśnienie krwi − chrapliwy głos − nudności i wymioty, zaparcia, biegunka, ból brzucha, niestrawność − ból lub stan zapalny w obrębie jamy ustnej, nietypowe wrażenia smakowe − zwiększenie aktywności lipazy i amylazy (enzymów biorących udział w trawieniu) − zmiana wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − zaczerwienienie, podrażnienie oraz obrzęk skóry na dłoniach i stopach (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa) − wysypka − ból pleców − ból stawów lub mięśni − zmiany wyników badań na obecność białka w moczu (duże) − zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności nerek oraz niewydolność nerek − uczucie silnego zmęczenia lub słabości − obrzęk nóg Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − zakażenia układu moczowego (zwiększona częstość oddawania moczu oraz bolesność podczas oddawania moczu) − utrata płynów (odwodnienie) − zawroty głowy − kołatanie serca − choroba serca lub zakrzepy w płucach (trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej) lub w innych narządach, które mogą obejmować ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból w ramionach, plecach, szyi lub szczęce, duszność, szybki lub nieregularny rytm serca, kaszel, niebieskawe zabarwienie warg lub palców oraz uczucie silnego zmęczenia − niskie ciśnienie krwi − znacznie nasilone trudności w oddychaniu i ból w klatce piersiowej, spowodowane przedostawaniem się powietrza z płuca do opłucnej, przez co płuco nie może się napełnić − suchość w jamie ustnej − uczucie wzdęcia lub nadmiar gazów − zapalenie pęcherzyka żółciowego − utrata włosów − złe samopoczucie − przedziurawienie ściany (perforacja) żołądka lub jelit Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − bolesne zakażenia lub podrażnienia w okolicy odbytu − objawy udaru, obejmujące uczucie zdrętwienia lub osłabienia po jednej stronie ciała, silny ból głowy, drgawki, uczucie splątania, trudność z mówieniem, zmiany widzenia lub uczucie oszołomienia − „mini” udar − zapalenie trzustki − przetoka odbytu (niewielki kanał tworzący się między odbytem a okoliczną skórą) − zapalenie okrężnicy (zapalenie jelita grubego) − niewydolność wątroby lub objawy uszkodzenia wątroby, w tym zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) lub senność, dezorientacja, trudności ze skupieniem − uszkodzenie kości szczęki (martwica kości) − suchość skóry, zgrubienia skóry oraz swędzenie skóry − problemy z gojeniem ran − inne rodzaje przetok (nieprawidłowe połączenie między narządami lub między skórą a głębiej położonymi strukturami, takim jak gardło czy tchawica). Objawy zależą od lokalizacji przetoki. Jeżeli u pacjenta wystąpią nowe lub nietypowe objawy, takie jak kaszel pojawiający się w trakcie przełykania, powinien porozmawiać o tym z lekarzem. − zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) − zespół lizy guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) Działania niepożądane o częstości nieznanej (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) − powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki rozwarstwienie tętnicy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawkę leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienia aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszania dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy sprawdzić po 1. tygodniu leczenia lenwatynibem, a następnie kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w kontroli nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z wykorzystaniem jednej z klas leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie tętnicze dawkę stosowanego produktu leczniczego można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 6. Tabela 6.: Zalecane leczenie nadciśnienia tętniczego Ciśnienie krwi Zalecane działanie Skurczowe ciśnienie krwi od ≥140 mmHg do <160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi od ≥90 mmHg do <100 mmHg Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia tętniczego, jeżeli jeszcze nie zostało wdrożone LUB Kontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie tętnicze lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia tętniczego Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia tętniczego 1. Wstrzymać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie tętnicze, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2) Skutki zagrażające życiu (nadciśnienie złośliwe, deficyty neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy) Zaleca się jak najszybsze działanie. Należy odstawić lenwatynib i rozpocząć odpowiednie leczenie. Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy odstawić leczenie lenwatynibem. Hepatotoksyczność U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych lenwatynibem w badaniu klinicznym REFLECT działania niepożądane związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobową i niewydolność wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym), zgłaszano częściej (patrz punkt 4.8) niż w przypadku pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności wątroby i (lub) większą masą guza wątroby w punkcie wyjściowym ryzyko wystąpienia encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby było większe. Encefalopatia wątrobowa występowała też częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej zgłoszona była u pacjentów z progresją choroby. Dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) są bardzo ograniczone, zaś dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) nie są obecnie dostępne. Ze względu na to, że lenwatynib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, należy się spodziewać zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku raka endometrium działania niepożądane związane z wątrobą, najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (<1%; patrz punkt 4.8) zgłaszano u pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem. Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby, w tym wystąpienia encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. U pacjentów otrzymujących leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron należy zachować ostrożność ze względu na potencjalnie większe ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek w przypadku leczenia skojarzonego. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początkowym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy natychmiast rozpocząć leczenie. Jeżeli biegunka stopnia 4. utrzymuje się pomimo zastosowanych środków kontroli biegunki, należy odstawić lenwatynib. Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, uczuciem znużenia, uczuciem splątania, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym do ciężkiego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4, Nadciśnienie tętnicze). U pacjentów, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy odstawić leczenie lenwatynibem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej podczas jednoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych. Krwotoki W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, włączając w to przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W trakcie monitorowania produktu leczniczego zawierającego lenwatynib po wprowadzeniu do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy lub z innymi typami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu / naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna) w związku z możliwym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się / nekrozą guza po podaniu lenwatynibu. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą i przełykiem. Zgłaszano przypadki wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek krwotoku z guza wątroby u pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjentów z marskością wątroby należy zbadać i następnie leczyć pod kątem żylaków przełyku, zgodnie ze standardami opieki, przez rozpoczęciem leczenia lenwatynibem. W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W trakcie leczenia lenwatynibem u pacjentów może wystąpić podwyższone ryzyko utworzenia się przetoki. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenwatynib do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w organach innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka podskórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia mogą stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie odstawić u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku wystąpienia przetoki stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące roli przerwania lub zmniejszenia dawki w leczeniu przypadków utworzenia przetoki. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG w punkcie wyjściowymi okresowo w trakcie leczenia, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. Podawanie lenwatynibu należy wstrzymać w przypadku wydłużenia odstępu QT do >500 ms. Leczenie lenwatynibem należy wznowić w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QTc do <480 ms lub po powrocie do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować i korygować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Należy kontrolować stężenie wapnia we krwi co najmniej raz w miesiącu, a w razie potrzeby należy uzupełniać wapń w trakcie leczenia lenwatynibem. W zależności od stopnia nasilenia, występowania zmian w obrazie EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać podawanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę. Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / zaburzenia czynności tarczycy U pacjentów leczonych lenwantynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie leczenia lenwatynibem, należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowym protokołem mającym na celu utrzymanie eutyreozy. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Zespół lizy guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Lenwatynib może powodować zespół lizy guza, również ze skutkiem śmiertelnym. Czynniki ryzyka obejmują między innymi dużą masę guza, już istniejące zaburzenie czynności nerek oraz odwodnienie. Pacjentów objętych tymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy też rozważyć profilaktyczne nawadnianie. Szczególne populacje pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynibu Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego leku stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem leków zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego leku z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie leku z organizmu wynosił 4 tygodnie. Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG PS ≥2 zostali wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy). Sód Produkt leczniczy Lentulil zawiera sód. Jedna kapsułka twarda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Jednoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone ewerolimusem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę lenwatynibu. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Badanie interakcji lek-lek u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone lenwatynibem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4 / glikoproteiny P. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety przyjmujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rak zróżnicowany tarczycy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są nadciśnienie tętnicze (68,6%), biegunka (62,8%), zmniejszony apetyt (51,5%), zmniejszenie masy ciała (49,1%), zmęczenie (45,8%), nudności (44,5%), proteinuria (36,9%), zapalenie jamy ustnej (35,8%), wymioty (34,5%), dysfonia (34,1%), ból głowy (34,1%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (32,7%). Nadciśnienie tętnicze i proteinuria najczęściej występują we wczesnej fazie leczenia lenwatynibem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Większość działań niepożądanych stopnia 3. do 4. wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, z wyłączeniem biegunki, która występowała w trakcie całego leczenia, oraz zmniejszenia masy ciała, które miało tendencję do zwiększania się w czasie. Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi było zaburzenie czynności i niewydolność nerek (2,4%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (3,9%), niewydolność serca (0,7%), wewnątrzczaszkowy krwotok z guza (0,7%), zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (0,2%), niewydolność wątroby (0,2%) oraz tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (epizod mózgowo-naczyniowy (1,1%), przemijający napad niedokrwienny (0,7%) oraz zawał mięśnia sercowego (0,9%)). U 452 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmniejszano dawkę lub odstawiano leczenie u, odpowiednio, 63,1% i 19,5% pacjentów. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do zmniejszenia dawki (≥5% pacjentów) zalicza się nadciśnienie tętnicze, proteinurię, biegunkę, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszenie apetytu. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do odstawienia leczenia lenwatynibem zalicza się proteinurię, astenię, nadciśnienie tętnicze, epizody mózgowo-naczyniowe, biegunkę oraz zatorowość płucną. Rak wątrobowokomórkowy Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) było nadciśnienie tętnicze (44,0%), biegunka (38,1%), zmniejszony apetyt (34,9%), zmęczenie (30,6%) i zmniejszenie masy ciała (30,4%). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były niewydolność wątroby (2,8%), encefalopatia wątrobowa (4,6%), krwawienie z żylaków przełyku (1,4%), krwotok śródmózgowy (0,6%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (2,0%), w tym zawał mięśnia sercowego (0,8%), zawał mózgu (0,4%) i epizod mózgowo-naczyniowy (0,4%), oraz niewydolność/zaburzenie czynności nerek (1,4%). U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym częściej występowało zmniejszenie liczby neutrofili (8,7% pacjentów leczonych lenwatynibem w porównaniu do typów guzów innych niż rak wątrobowokomórkowy (1,4%)), które nie miało związku z zakażeniem, sepsą lub bakteryjnym zapaleniem otrzewnej. U 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podjęto działania w postaci modyfikacji dawki (przerwanie lub zmniejszenie) oraz odstawienia leczenia – odpowiednio u 62,3% i 20,2% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do modyfikacji dawki (u ≥5% pacjentów), to zmniejszony apetyt, biegunka, proteinuria, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i zmniejszenie liczby płytek krwi. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do odstawienia leczenia lenwatynibem, to encefalopatia wątrobowa, zmęczenie, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, proteinuria i niewydolność wątroby. Rak endometrium Bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 530 pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, otrzymujących lenwatynib w dawce 20 mg raz na dobę i pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie. Najczęstszymi (występującymi u ≥20% pacjentów) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (63%), biegunka (57%), niedoczynność tarczycy (56%), nudności (51%), zmniejszenie apetytu (47%), wymioty (39%), zmęczenie (38%), zmniejszenie masy ciała (35%), bóle stawów (33%), proteinuria (29%), zaparcia (27%), ból głowy (27%), zakażenie dróg moczowych (27%), dysfonia (25%), ból brzucha (23%), astenia (23%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (23%), zapalenie jamy ustnej (23%), niedokrwistość (22%) i hipomagnezemia (20%). Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) ciężkimi (stopnia ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (37,2%), zmniejszenie masy ciała (9,1%), biegunka (8,1%), zwiększenie aktywności lipazy (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,4%), astenia (6%), zmęczenie (6%), hipokaliemia (5,7%), niedokrwistość (5,3%) i proteinuria (5,1%). Odstawienie lenwatynibu wystąpiło u 30,6% pacjentów, a odstawienie zarówno lenwatynibu, jak i pembrolizumabu wystąpiło u 15,3% pacjentów z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (występującymi u ≥1% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (1,9%), biegunka (1,3%), astenia (1,3%), zmniejszenie apetytu (1,3%), proteinuria (1,3%) i zmniejszenie masy ciała (1,1%). Przerwanie dawkowania lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 63,2% pacjentów. Przerwanie podawania dawek lenwatynibu i pembrolizumabu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 34,3% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania dawkowania lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (12,6%), biegunka (11,5%), proteinuria (7,2%), wymioty (7%), zmęczenie (5,7%) i zmniejszenie apetytu (5,7%). Zmniejszenie dawki lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 67,0% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi powodującymi zmniejszenie dawki lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (16,2%), biegunka (12,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,1%), zmęczenie (8,7%), proteinuria (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,6%), nudności (5,5%), astenia (5,1%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem w leczeniu raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem opiera się na danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) były: biegunka (61,8%), nadciśnienie tętnicze (51,5%), zmęczenie (47,1%), niedoczynność tarczycy (45,1%), zmniejszenie apetytu (42,1%), nudności (39,6%), zapalenie jamy ustnej (36,6%), proteinuria (33,0%), dysfonia (32,8%) i bóle stawów (32,4%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3.) działaniami niepożądanymi (≥5%) były: nadciśnienie tętnicze (26,2%), zwiększenie aktywności lipazy (12,9%), biegunka (9,5%), proteinuria (8,0%), zwiększenie aktywności amylazy (7,6%), zmniejszenie masy ciała (7,2%) i zmęczenie (5,2%). Odstawienie lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 33,4% pacjentów: u 23,7% – lenwatynibu, a u 12,9% – obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu tych leków były: zawał mięśnia sercowego (2,4%), biegunka (2,0%), proteinuria (1,8%) i wysypka (1,4%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do odstawienia lenwatynibu (≥1%), były: zawał mięśnia sercowego (2,2%), proteinuria (1,8%) i biegunka (1,0%). Przerwanie podawania lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 80,1% pacjentów; podawanie lenwatynibu przerwano u 75,3%, a obu leków – u 38,6% pacjentów. U 68,4% pacjentów zmniejszono dawkę lenwatynibu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem stosowania lenwatynibu były: biegunka (25,6%), nadciśnienie tętnicze (16,1%), proteinuria (13,7%), zmęczenie (13,1%), zmniejszenie apetytu (10,9%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (10,7%), nudności (9,7%), astenia (6,6%), zapalenie jamy ustnej (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,6%) i wymioty (5,6%). Lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem w leczeniu raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem opiera się na danych pochodzących od 623 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) były: biegunka (69,0%), zmęczenie (41,9%), nadciśnienie tętnicze (41,7%), zmniejszenie apetytu (41,6%), zapalenie jamy ustnej (40,6%), nudności (38,8%), proteinuria (34,2%), wymioty (32,7%) i zmniejszenie masy ciała (31,3%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3.) działaniami niepożądanymi (≥5%) były: nadciśnienie tętnicze (19,3%), biegunka (13,8%), proteinuria (8,8%), zmęczenie (7,1%), zmniejszenie apetytu (6,3%) i zmniejszenie masy ciała (5,8%). Odstawienie lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 27,0% pacjentów: u 21,7% – lenwatynibu, a u 18,7% – obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu, ewerolimusu lub obu tych leków były: proteinuria (2,7%), biegunka (1,0%) i zmniejszenie apetytu (1,0%). Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do odstawienia lenwatynibu (≥1%), była proteinuria (2,1%). Przerwanie podawania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 82,2% pacjentów; spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, podawanie lenwatynibu przerwano u 74,3%, a obu leków – u 71,9%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania lenwatynibu były: biegunka (30,4%), zmęczenie (15,3%), proteinuria (14,7%), zmniejszenie apetytu (13,4%), zapalenie jamy ustnej (13,2%), nudności (10,9%), wymioty (10,2%), nadciśnienie tętnicze (9,2%), astenia (7,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (5,7%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiony w Tabeli 7. profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako monoterapii opiera się na danych pochodzących od 452 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, co umożliwia opisanie jedynie częstych działań niepożądanych, zarówno w przypadku pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, jak i z rakiem wątrobowokomórkowym. Działania niepożądane przedstawione w tym punkcie oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa dotyczących pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy oraz z rakiem wątrobowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako terapii skojarzonej opiera się na danych pochodzących od 530 pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem (patrz punkt 5.1). W Tabeli 7 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium, oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej ostrożne oszacowanie częstości występowania na podstawie poszczególnych populacji. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego składnika terapii skojarzonej (pembrolizumabu). Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób: − Bardzo często (≥1/10) − Często (≥1/100 do <1/10) − Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) − Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) − Bardzo rzadko (< 1/10 000) − Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu z pembrolizumabem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia układu moczowego Zakażenia układu moczowego Niezbyt często Ropień krocza Ropień krocza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Niedokrwistość Niezbyt często Zawał śledziony Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycy Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡ Niedoczynność tarczycy Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego* Nadczynność tarczycy Często Niewydolność nadnerczy Niezbyt często Niewydolność nadnerczy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokalcemia*, ‡ Hipokaliemia‡ Hipercholesterolemiab,‡ Hipomagnezemiab,‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Hipokalcemia*, ‡ Hipokaliemia‡ Hipercholesterolemiab, ‡ Hipomagnezemiab, ‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Często Odwodnienie Odwodnienie Rzadko Zespół lizy guza† Zespół lizy guza† Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku Często Epizod mózgowo-naczyniowy† Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu z pembrolizumabem Niezbyt często Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny Przemijający napad niedokrwienny Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Epizod mózgowo-naczyniowy† Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny Przemijający napad niedokrwienny Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowegoc,† Niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Niezbyt często Zawał mięśnia sercowegoc,† Niewydolność serca Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Krwotokd,*,† Nadciśnienie tętniczee,* Niedociśnienie Krwotokd,*,† Nadciśnienie tętniczee,* Często Niedociśnienie Nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Dysfonia Dysfonia Często Zatorowość płucna† Zatorowość płucna† Niezbyt często Odma opłucnowa Odma opłucnowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustnejg Ból w obrębie jamy ustnejh Zaparcia Niestrawność Suchość w ustach Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡ Biegunka Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustnejg Ból w obrębie jamy ustnejh Zaparcia Suchość w ustach Zwiększona aktywność lipazy Zwiększona aktywność amylazy‡ Często Przetoka w odbycie Wzdęcia Perforacja przewodu pokarmowego Zapalenie trzustkii Wzdęcia Niestrawność Zapalenie jelita grubego Perforacja przewodu pokarmowego Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu z pembrolizumabem Niezbyt często Zapalenie trzustkii Zapalenie jelita grubego Przetoka w odbycie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwij,*,‡ Niedobór albumin we krwij,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡ Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy‡ Zwiększone stężenie bilirubiny we krwij,*,‡ Niedobór albumin we krwij,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡ Często Niewydolność wątrobyk,*,† Encefalopatia wątrobowal,*,† Nieprawidłowa czynność wątroby Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątroby Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym Niewydolność wątrobyk,*,† Encefalopatia wątrobowal,† Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka Łysienie Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Wysypka Często Hiperkeratoza Łysienie Niezbyt często Hiperkeratoza Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców Ból stawów Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowo-szkieletowy Ból pleców Ból stawów Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Często Ból mięśniowo-szkieletowy Niezbyt często Martwica kości szczęki Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Często Niewydolność nerekn, *,† Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi Niewydolność nerekn, *,† Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu z pembrolizumabem Niezbyt często Zespół nerczycowy Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie Złe samopoczucie Niezbyt często Zaburzenia gojenia Zaburzenia gojenia Nieznana Przetoka poza układem pokarmowymo §: Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 7 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Trombocytopenia obejmuje trombocytopenię oraz zmniejszenie liczby płytek krwi. Neutropenia obejmuje neutropenię oraz zmniejszenie liczby neutrofilów. Leukopenia obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby leukocytów. Limfopenia obejmuje limfopenię oraz zmniejszenie liczby limfocytów. b: Hipomagnezemia obejmuje hipomagnezemię oraz obniżone stężenie magnezu we krwi. Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię oraz zwiększone stężenie cholesterolu we krwi. c: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. d: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy to: krwawienie z nosa, krwioplucie, krwiomocz, urazy, krwawe stolce, krwawienie z dziąseł, wybroczyny, krwotok płucny, krwotok z odbytnicy, krew w moczu, krwiaki, krwotok z pochwy. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym to: krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawienie z dziąseł, krwioplucie, krwawienie z żylaków przełyku, krwotok z guzków krwawniczych, krwawienie z jamy ustnej, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem endometrium to: krwotok z pochwy. e: Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne, podwyższone ciśnienie krwi. f: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. g: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. h: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynię, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. i: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. j: Hiperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, żółtaczkę i zwiększenie stężenia bilirubiny związanej. Hipoalbuminemia obejmuje: hipoalbuminemię i zmniejszenie stężenia albumin we krwi. k: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. l: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. m: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. n: Przypadki niewydolności nerek obejmują: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych. o: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych oraz przetoki podskórne. Przedstawiony w Tabeli 8. profil bezpieczeństwa lenwatynibu opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 497 pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem, w tym danych z badania 307 (CLEAR), oraz na danych zbiorczych pochodzących od 623 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W Tabeli 8. zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej ostrożne oszacowanie częstości występowania na podstawie poszczególnych populacji. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu podawanego w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiednich składników terapii skojarzonej. Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób: − Bardzo często (≥1/10) − Często (≥1/100 do <1/10) − Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) − Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) − Bardzo rzadko (<1/10 000) − Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) W skojarzeniu z ewerolimusem W skojarzeniu z pembrolizumabem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia układu moczowego Zakażenia układu moczowego Niezbyt często Ropień krocza Ropień krocza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopenia‡ Limfopenia‡ Leukopenia‡ Neutropenia‡ Trombocytopenia‡ Limfopenia‡ Leukopenia‡ Neutropenia‡ Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycy* Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡ Niedoczynność tarczycy* Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡ Często Niewydolność nadnerczy Niezbyt często Niewydolność nadnerczy Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) W skojarzeniu z ewerolimusem W skojarzeniu z pembrolizumabem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokalcemia ‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*,‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Hipokalcemia ‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*,‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Często Odwodnienie Odwodnienie Rzadko Zespół lizy guza† Zespół lizy guza† Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia smaku Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku Często Zawroty głowy Niezbyt często Epizod mózgowo- naczyniowy† Przemijający napad niedokrwienny Epizod mózgowo- naczyniowy Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Przemijający napad niedokrwienny Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowegoa,† Niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zawał mięśnia sercowegoa,† Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Niezbyt często Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Niewydolność serca† Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Krwotokb, *, † Nadciśnienie tętniczec,* Krwotokb, *, † Nadciśnienie tętniczec,* Często Niedociśnienie Niedociśnienie Nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Tętniaki rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Dysfonia Dysfonia Często Zatorowość płucna Odma opłucnowa Zatorowość płucna Niezbyt często Odma opłucnowa Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) W skojarzeniu z ewerolimusem W skojarzeniu z pembrolizumabem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustneje Ból w obrębie jamy ustnejf Zaparcia Niestrawność Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡ Biegunka* Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustneje Ból w obrębie jamy ustnejf Zaparcia Niestrawność Suchość w ustach Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡ Często Suchość w ustach Wzdęcia Perforacja przewodu pokarmowego Zapalenie trzustkig Zapalenie jelita grubego Wzdęcia Perforacja przewodu pokarmowego Niezbyt często Zapalenie trzustkig Przetoka w odbycie Zapalenie jelita grubego Przetoka w odbycie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Niedobór albumin we krwi*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡ Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi‡ Niedobór albumin we krwi‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡ Często Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątroby Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡ Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątroby Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA) W skojarzeniu z ewerolimusem W skojarzeniu z pembrolizumabem Niezbyt często Niewydolność wątrobyh, † Encefalopatia wątrobowai Niewydolność wątrobyh† Encefalopatia wątrobowai Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobyj Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka Często Łysienie Hiperkeratoza Łysienie Niezbyt często Hiperkeratoza Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców Ból stawów Ból pleców Ból stawów Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowo- szkieletowy Często Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowo- szkieletowy Niezbyt często Martwica kości szczęki Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Często Niewydolność nerekk, *,† Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi Niewydolność nerekk, * Zwiększone stężenie mocznika we krwi Niezbyt często Zespół nerczycowy Zaburzenie czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie Złe samopoczucie Niezbyt często Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml Nieznana §: Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 8 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. b: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków: Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym przyjmujących lenwatynib i pembrolizumab to: krwawienie z nosa, krwiomocz, urazy, krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytnicy, krwioplucie, wybroczyny i krwawe stolce. c: Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie krwi rozkurczowe, nadciśnienie ortostatyczne, podwyższone ciśnienie krwi. d: Ból w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmuje: dyskomfort w obrębie brzucha, ból w obrębie brzucha, ból w obrębie podbrzusza, ból w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, ból w obrębie układu pokarmowego. e: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. f: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynię, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. g: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. h: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. i: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. j: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. k: Niewydolność nerek obejmuje: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych. l: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki podskórne i przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych. Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie nadciśnienia tętnicze (w tym nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, podwyższone ciśnienie krwi) zgłoszono u 72,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 16,0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 16 dni. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania niepożądanego stopnia 4.) wystąpiły u 44,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 13,0% oraz 13,4% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 1,1% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do całkowitego odstawienia leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze (w tym nadciśnienie tętniczego, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększone ciśnienie rozkurczowe i nadciśnienie ortostatyczne) zgłoszono u 44,5% pacjentów leczonych lenwatynibem, zaś u 23,5% pacjentów wystąpiło nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia objawu wyniosła 26 dni. W większości przypadków objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 3,6% i 3,4% pacjentów. Jeden pacjent (0,2%) odstawił leczenie lenwatynibem z powodu nadciśnienia tętniczego. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 65% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 38,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawu w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wynosiła 15 dni. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 11,6%, 17,7% i 2,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 56,3% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab oraz u 42,6% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania nadciśnienia tętniczego wynosiła 0,65 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,73 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wynosiła 0,7 miesiąca. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 28,7% pacjentów z grupy leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz u 19,4% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. U 16,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 9,1% przerwano podawanie dawki, a u 11,9% zmniejszono dawkę). W przypadku 0,9% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do całkowitego odstawienia lenwatynibu. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 42,5% pacjentów (częstość występowania nadciśnienia tętniczego 3. lub 4. stopnia wynosiła 19,7%). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 9,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 5,3% zmniejszono dawkę, a u 6,2% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia epizodów nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 0,5 miesiąca. Proteinuria (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie proteinurii zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,1% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu wyniosła 6,7 tygodnia. Działania stopnia 3. wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych lenwatynibem, natomiast nie wystąpiły u pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 16,9% oraz 10,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 26,3% pacjentów leczonych lenwatynibem zgłoszono proteinurię, zaś u 5,9% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 6,1 tygodnia. W większości przypadków objawy ustąpiły po przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 6,9% i 2,5% pacjentów. W przypadku 0,6% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) proteinurię zgłoszono u 29,6% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 5,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 34,5 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 6,2%, 7,9% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem proteinurię zgłoszono u 34,8% pacjentów (9,0% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 15,1% pacjentów z proteinurią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 9,6% zmniejszono dawkę, a u 9,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 2,1% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia epizodów proteinurii u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,4 miesiąca. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek wystąpiła u 5,0% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 1,9% (u 3,1% pacjentów wystąpiła niewydolność lub zaburzenia czynności nerek stopnia ≥3.). W grupie pacjentów otrzymujących placebo niewydolność lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,8% pacjentów (0,8% stopnia ≥3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 7,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Działania niepożądane 3. stopnia lub cięższe wystąpiły u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) u 18,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wystąpiła niewydolność nerek / zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 86,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 3,0%, 1,7% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u 1,3% wystąpiła niewydolność nerek (0,6% stopnia ≥3.), a u 5,3% wystąpiło ostre uszkodzenie nerek (2,7% stopnia ≥3.). Zdarzenia nerkowe zgłoszono u 17,2% pacjentów (u 4,3% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 5,5% pacjentów ze zdarzeniem nerkowym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 2,3% zmniejszono dawkę, a u 4,0% przerwano podawanie dawki), natomiast u 1,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń nerkowych u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,5 miesiąca. Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłoszono występowanie zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca/niewydolności serca u 6,5% pacjentów (1,5% stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem oraz u 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak objawów stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca (w tym zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i niewydolność sercowo-płucną) zgłaszano u 0,6% pacjentów (0,4% było stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca zgłoszono u 1,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 112,0 dnia. Zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu wystąpiło u 0,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem przypadki zaburzenia czynności serca zgłoszono u 3,5% pacjentów (1,8% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,9% pacjentów z zaburzeniem czynności serca dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,4% zmniejszono dawkę, a u 0,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. Nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii w grupie otrzymującej placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii w ramach badań klinicznych wystąpiło 5 przypadków (0,3%) zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (0,2% stopnia 3. lub 4.). We wszystkich przypadkach objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia/podawania dawki lub po odstawieniu leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wystąpił jeden przypadek PRES (stopnia 1.), w związku z którym przerwano podawanie lenwatynibu. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zgłoszono 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.), który wystąpił po 1,3 miesiąca leczenia i nie wymagał modyfikacji dawki ani odstawienia leczenia. Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z wątrobą był niedobór albumin we krwi (9,6% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (7,7% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo), aminotransferazy asparaginianowej (6,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (1,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo). Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 12,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania stopnia 5.) wystąpiły u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo. Działania niepożądane związane z wątrobą prowadziły do przerwania podawania dawki i zmniejszenia dawki odpowiednio u 4,6% i 2,7% pacjentów, a w przypadku 0,4% pacjentów doprowadziły do całkowitego odstawienia leczenia. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 3 przypadki (0,3%) niewydolności wątroby. Wszystkie przypadki skończyły się śmiercią pacjenta. Jeden z przypadków wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Ponadto, u jednego pacjenta bez przerzutów do wątroby wystąpiło ostre zapalenie wątroby. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z hepatotoksycznością były: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (14,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,1%), niedobór albumin we krwi (9,2%), encefalopatia wątrobowa (8,0%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (7,8%) oraz zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi (6,7%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia niepożądanego związanego z hepatotoksycznością wynosiła 6,4 tygodnia. Związane z hepatotoksycznością działania stopnia ≥ 3. wystąpiły u 26,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Niewydolność wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 12 pacjentów) wystąpiła u 3,6% pacjentów (wszystkie przypadki stopnia ≥3.). Encefalopatia wątrobowa (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 4 pacjentów) wystąpiła u 8,4% pacjentów (5,5% przypadków stopnia ≥ 3.). W grupie leczonej lenwatynibem hepatotoksyczność była przyczyną 17 (3,6%) zgonów, zaś w grupie leczonej sorafenibem była przyczyną 4 (0,8%) zgonów. Działania niepożądane w postaci hepatotoksyczności doprowadziły do przerwania podawania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 12,2% i 7,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz do trwałego odstawienia leczenia u 5,5% pacjentów. W badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii we wskazaniach innych niż rak wątrobowokomórkowy, zgłoszono niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u 4 pacjentów (0,3%), uszkodzenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%), ostre zapalenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%) oraz uszkodzenie komórek wątroby u 1 pacjenta (0,1%). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hepatotoksyczność zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 12,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 56,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 5,2%, 3,0% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z wątrobą w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem były podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,1%) i stężenia bilirubiny we krwi (4,0%). Podobne zdarzenia wystąpiły w grupie leczonej sunitynibem na poziomie, odpowiednio, 10,3%, 10,9% i 4,4%. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń związanych z wątrobą wynosiła 3,0 miesiąca (dowolnego stopnia) w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,7 miesiąca w grupie leczonej sunitynibem. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania hepatotoksyczności wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,46 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Związane z wątrobą działania stopnia 3. wystąpiły u 9,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem oraz u 5,3% pacjentów przyjmujących sunitynib. Działania niepożądane związane z wątrobą prowadziły do przerwania podawania i zmniejszenia dawki lenwatynibu odpowiednio u 8,5% i 4,3% pacjentów, a w przypadku 1,1% pacjentów doprowadziły do całkowitego odstawienia lenwatynibu. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z wątrobą były podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,4%) i gamma-glutamylotransferazy (2,7%). Związane z wątrobą działania 3. stopnia wystąpiły u 6,1% pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem. Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 6,0% pacjentów ze zdarzeniem związanym z hepatotoksycznością dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 2,8% zmniejszono dawkę, a u 4,2% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia działań związanych z wątrobą u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,8 miesiąca. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 2,3% pacjentów leczonych lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii w ramach badań klinicznych wystąpiło 10 przypadków (0,5%) tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (5 przypadków zawału mięśnia sercowego oraz 5 przypadków udaru naczyniowego mózgu) ze skutkiem śmiertelnym. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) tętniczą chorobę zakrzepowo-zatorową zgłoszono u 3,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 59,0 dnia. Przerwanie podawania dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,2% i 2,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) u 5,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem zgłoszono przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (z czego 3,7% było stopnia ≥3.) w porównaniu z 2,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem (z czego 0,6% było stopnia ≥3.). Żadne ze zdarzeń nie było śmiertelne. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosiła 0,04 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,02 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Najczęściej zgłaszanym przypadkiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem był zawał mięśnia sercowego (3,4%). W grupie leczonej sunitynibem wystąpił jeden przypadek zawału mięśnia sercowego (0,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem wynosiła 10,4 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłoszono u 2,7% pacjentów (2,2% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,6% pacjentów z tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki), natomiast trwale odstawiono leczenie u 1,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanym przypadkiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem był zawał mięśnia sercowego (1,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 6,8 miesiąca. Krwotoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie krwotoku zgłoszono u 34,9% pacjentów (1,9% stopnia ≥3.) leczonych lenwatynibem oraz u 18,3% pacjentów (3,1% stopnia ≥3.) przyjmujących placebo. Do działań, których częstość występowania wyniosła o ≥0,75% więcej w porównaniu do placebo, zalicza się: krwawienie z nosa (11,9%), krwiomocz (6,5%), urazy (4,6%), krwawienie z dziąseł (2,3%), krwawe stolce (2,3%), krwotok z odbytu (1,5%), krwiaki (1,1%), krwotok z guzków krwawniczych (1,1%), krwotok z krtani (1,1%), wybroczyny (1,1%) oraz krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem (0,8%). W tym badaniu wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego wśród 16 pacjentów otrzymujących lenwatynib, u których występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego przed rozpoczęciem leczenia. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 10,1 tygodnia. Pomiędzy pacjentami leczonymi lenwatynibem a pacjentami przyjmującymi placebo nie stwierdzono różnic w częstości lub ciężkości działań niepożądanych (3,4% vs. 3,8%), działań prowadzących do wcześniejszego odstawienia leczenia (1,1% vs. 1,5%), działań prowadzących do przerwania podawania dawki (3,4% vs. 3,8%), ani działań prowadzących do zmniejszenia dawki (0,4% vs. 0,0%). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono o 24,6% pacjentów, przy czym 5,0% było stopnia ≥3. Działania niepożądane 3. stopnia wystąpiły u 3,4% pacjentów, działania niepożądane 4. stopnia wystąpiły u 0,2%, a 7 pacjentów (1,5%) doznało działań 5. stopnia, w tym krwotoku śródmózgowego, krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego, krwotoku z jelit i krwotoku z guza nowotworowego. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 11,9 tygodnia. Krwotok spowodował przerwanie podawania leku u 3,2% pacjentów, a zmniejszenie dawki u 0,8% pacjentów; u 1,7% odstawiono leczenie. We wszystkich badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii ze wskazaniem innym niż rak wątrobowokomórkowy, u 2% pacjentów wystąpiły krwotoki stopnia ≥3. lub wyższego. Wystąpiły 3 przypadki (0,2%) krwotoków stopnia 4., a u 8 pacjentów (0,6% pacjentów) wystąpiły objawy stopnia 5., włączając w to krwotok tętniczy, udar krwotoczny, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem, wymioty krwawe, krew w kale, krwioplucie oraz krwotok z guza. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono u 24,4% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 65,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 1,7%, 1,2% i 1,7% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 28,6% pacjentów (3,2% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 4,9% pacjentów z krwotokiem dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 4,2% przerwano podawanie dawki, a u 0,8% zmniejszono dawkę), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Najczęściej zgłaszanymi przypadkami zdarzeń krwotocznych w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem były krwawienie z nosa (19,4%) i krwiomocz (4,2%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,9 miesiąca. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 12,6% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 11,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,0% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po zastosowaniu terapii wspomagającej działania ustąpiły bez przerywania podawania lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki konieczne było odpowiednio u 1,5% oraz 1,1% pacjentów. W przypadku 1 pacjenta z hipokalcemią stopnia 4. konieczne było całkowite odstawienie leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 1,1% pacjentów. Działania stopnia 3. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Do przerwania podawania lenwatynibu z powodu hipokalcemii doszło u jednego pacjenta (0,2%). Nie było przypadków zmniejszenia dawki ani odstawienia leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hipokalcemię zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 148,0 dnia. Nie zgłoszono modyfikacji dawki lenwatynibu. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 4,8% pacjentów (1,1% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,8% pacjentów z hipokalcemią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,6% przerwano podawanie dawki, a u 0,4% zmniejszono dawkę), natomiast u żadnego pacjenta nie odstawiono trwale leczenia. Mediana czasu do wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 2,9 miesiąca. Perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie przetoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 2,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 117,0 dnia. Odstawienie lenwatynibu zastosowano u 1,0% pacjentów. Perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 42 dni. Przerwanie podawania dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,5% i 3,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem występowanie perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 3,7% pacjentów (2,9% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 2,1% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 1,5% przerwano podawanie dawki, a u 0,6% zmniejszono dawkę), natomiast u 1,1% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 1,0% pacjentów (0,5% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,8% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,4% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wytworzenia się przetoki u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,7 miesiąca. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym ze skutkiem śmiertelnym. Powstawanie przetok w narządach innych niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu lenwatynibu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą około 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłaszano u 8,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wydłużenie odstępu QT do ponad 500 ms występowało z częstością 2% w grupie leczonej lenwatynibem, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie zanotowano żadnego przypadku. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłoszono u 6,9% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Przypadki wydłużenia odstępu QTcF do ponad 500 ms stanowiły 2,4%. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 115,5 dnia. Przerwanie podawania dawki i zmniejszenie dawki lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,2% i 0,5% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wydłużenie odstępu QTcF o ponad 60 ms zgłoszono u 9,8% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem. Przypadki wydłużenia odstępu QTc do ponad 500 ms stanowiły 3,3% w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,0 miesiąca. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) u 88% pacjentów początkowe stężenie hormonu tyreotropowego było niższe lub równe 0,5 mU/L. U pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hormonu tyreotropowego wzrost stężenia powyżej wartości 0,5 mU/L obserwowano w kolejnych punktach czasowych u 57% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 14% pacjentów przyjmujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 89,6% pacjentów w punkcie wyjściowym badanie stężenie TSH wynosiło mniej niż wartość górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 69,6% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy zgłoszono u 68,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 62,0 dnia. Przerwanie podawania dawki i zmniejszenie dawki lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 2,2% i 0,7% pacjentów. Zwiększenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12,8% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, przy czym u żadnego pacjenta nie zgłoszono działań niepożądanych stopnia ≥3. Przerwanie podawania dawki wystąpiło u 0,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy wystąpiła u 47,2% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab oraz u 26,5% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania niedoczynności tarczycy wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,33 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Zasadniczo, większość przypadków niedoczynności tarczycy w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem była stopnia 1. lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3. zgłoszono u 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab, natomiast w grupie otrzymującej sunitynib nie odnotowano żadnego przypadku. Na początku badania 90,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 93,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem miało wyjściowe poziomy TSH poniżej lub równe górnej granicy normy. Podwyższenie poziomu TSH powyżej górnej granicy normy zaobserwowano u 85,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu z 65,6% pacjentów leczonych sunitynibem. Wśród pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem z powodu niedoczynności tarczycy zmodyfikowano dawkę lenwatynibu (zmniejszono dawkę lub przerwano jej podawanie) u 2,6%, natomiast odstawiono leczenie lenwatynibem u 1 pacjenta. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem niedoczynność tarczycy wystąpiła u 24,1% pacjentów. Zasadniczo, większość przypadków niedoczynności tarczycy była stopnia 1. lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3. zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i ewerolimus. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 2,7 miesiąca. Na początku badania 83,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem miało wyjściowe poziomy TSH poniżej lub równe górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 71,3% pacjentów, którym podawano lenwatynib i ewerolimus. Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 1,3% pacjentów z niedoczynnością tarczycy dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,4% zmniejszono dawkę, a u 0,9% przerwano podawanie dawki). Nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia leczenia. Biegunka (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) występowanie biegunki zgłaszano u 67,4% pacjentów leczonych lenwatynibem (9,2% stopnia ≥3.) oraz u 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak przypadków stopnia ≥3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłaszało 38,7% pacjentów leczonych lenwatynibem (u 4,2% była ona stopnia ≥3.). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłoszono u 54,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem (u 7,6% biegunka była stopnia ≥3.). Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 10,6%, 11,1% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wystąpienie biegunki zgłoszono u 69,0% pacjentów (13,8% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 30,4% pacjentów dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 17,7% przerwano podawanie dawki, a u 19,6% zmniejszono dawkę), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Dzieci i młodzież W badaniach 207, 216, 230 i 231 prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem lub ewerolimusem był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych leczonych lenwatynibem. U pacjentów z nawrotowym/opornym kostniakomięsakiem odma opłucnowa była zgłaszana z częstością wyższą niż obserwowana u dorosłych z rakiem zróżnicowanym tarczycy, rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem nerkowokomórkowym i rakiem endometrium. W badaniu 207 odma opłucnowa wystąpiła u 6 pacjentów (10,9%) leczonych lenwatynibem w monoterapii i u 7 pacjentów (16,7%) leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem. Ogółem 2 pacjentów odstawiło leczenie z powodu odmy opłucnowej. W badaniu 230 odma opłucnowa wystąpiła łącznie u 14 pacjentów (11 pacjentów [28,2%] leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem oraz 3 pacjentów [7,7%] leczonych ifosfamidem i etopozydem). W badaniu 216 odma opłucnowa została zgłoszona u 3 pacjentów (4,7%) z mięsakiem Ewinga, mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS) i nerczakiem zarodkowym; wszyscy 3 pacjenci mieli przerzuty do płucna początku badania. W badaniu 231 odma opłucnowa została zgłoszona u 7 pacjentów (5,5%) z mięsakiem wrzecionowatokomórkowym, mięsakiem niezróżnicowanym, RMS, złośliwym guzem osłonki nerwu obwodowego, mięsakiem maziówkowym, rakiem wrzecionowatokomórkowym i złośliwym guzem kostniejącym włóknisto-mięśniowym; u wszystkich 7 pacjentów występowały przerzuty do płuc lub choroba pierwotna w ścianie klatki piersiowej lub jamie opłucnej na początku badania. W badaniach 216, 230 i 231 żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu odmy opłucnowej. Występowanie odmy opłucnowej wydawało się być związane głównie z przerzutami do płuc i chorobą podstawową. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w monoterapii w badaniu 207 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, biegunka, niedoczynność tarczycy, wymioty, ból brzucha, gorączka, nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie masy ciała; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, ból głowy, wymioty, niedoczynność tarczycy i proteinuria. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu w badaniu 207 najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty, niedokrwistość, nudności, biegunka, niedoczynność tarczycy, ból brzucha, bóle stawów, krwawienie z nosa, neutropenia, zaparcia, ból głowy i ból kończyn; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, biegunka, wymioty i zmniejszenie liczby płytek krwi. W fazie I (kohorta ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) badania 216 najczęściej zgłaszanymi (≥40%) działaniami niepożądanymi leku były nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, hipertriglicerydemia, ból brzucha i biegunka; a w fazie II (kohorta podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) najczęściej zgłaszanymi (≥35%) działaniami niepożądanymi leku były hipertriglicerydemia, proteinuria, biegunka, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmęczenie i zmniejszenie liczby płytek krwi. W badaniu OLIE (badanie 230) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥35%) były: niedoczynność tarczycy, niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby płytek krwi, proteinuria, wymioty, ból pleców, gorączka neutropeniczna, nadciśnienie tętnicze, zaparcia, biegunka, zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka. W badaniu 231 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥15%) były niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmniejszenie apetytu, biegunka i zmniejszenie liczby płytek krwi. Inne szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów w wieku ≥75 lat prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmniejszenie apetytu oraz odwodnienie, jest większe. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie nadciśnienia tętniczego, proteinurii, zmniejszenia apetytu, astenii, odwodnienia, zawrotów głowy, złego samopoczucia, obrzęków obwodowych, świądu i encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobowa występowała ponad dwukrotnie częściej wśród pacjentów w wieku ≥75 lat (17,2%) niż wśród pacjentów w wieku <75 lat (7,1%). Encefalopatia wątrobowa była na ogół związana z niepożądanymi cechami choroby w punkcie wyjściowym badania lub z jednoczesnym stosowaniem innych produktów leczniczych. W tej grupie wiekowej częstsze były również przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak endometrium U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie zakażenia dróg moczowych i nadciśnienia tętniczego stopnia ≥3. (wzrost o ≥10% w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat). Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) proteinuria występowała częściej (≥10% różnicy) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) obniżona liczba płytek krwi, zmniejszona masa ciała, proteinuria i nadciśnienie tętnicze występowały częściej (różnica ≥10%) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). Płeć Rak zróżnicowany tarczycy U kobiet częstość występowania nadciśnienia tętniczego (w tym nadciśnienie tętnicze stopnia 3. do 4.), proteinurii oraz zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była wyższa, podczas gdy u mężczyzn wyższa była częstość występowania zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca, perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenia się przetoki. Rak wątrobowokomórkowy Wśród kobiet częstsze było występowanie nadciśnienia tętniczego, zmęczenia, przedłużenia odcinka QT w EKG oraz łysienia. Przypadki dysfonii były częstsze wśród mężczyzn (26,5%) niż wśród kobiet (12,3%), podobnie jak zmniejszenia masy ciała i zmniejszonej liczy płytek krwi. Zdarzenia niewydolności wątroby obserwowano wyłącznie u pacjentów płci męskiej. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u mężczyzn przypadki biegunki były częstsze (≥10% różnicy) niż u kobiet. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u kobiet częstość występowania nudności, wymiotów, astenii i nadciśnienia tętniczego była wyższa (różnica ≥10%) niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne Rak zróżnicowany tarczycy U Azjatów częstość występowania obrzęków obwodowych, nadciśnienia tętniczego, zmęczenia, erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii, zapalenia jamy ustnej, trombocytopenii i bólu mięśni była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej, natomiast u pacjentów rasy kaukaskiej wyższa była częstość występowania biegunki, zmniejszenia masy ciała, nudności, wymiotów, zaparcia, astenii, bólu brzucha, bólu w obrębie kończyn oraz suchości jamy ustnej. U większego odsetka Azjatów zmniejszono dawkę lenwatynibu w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki oraz średnia dawka dobowa były mniejsze niż w przypadku pacjentów rasy kaukaskiej. Rak wątrobowokomórkowy U Azjatów częstsze było występowanie proteinurii, zmniejszonej liczby neutrofili, zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszonej liczby białych krwinek i erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, encefalopatii wątrobowej, ostrego uszkodzenia nerek, niepokoju, astenii, nudności, trombocytopenii i wymiotów. Rak endometrium U Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedokrwistości, złego samopoczucia, zmniejszonej liczby neutrofili, zapalenia jamy ustnej, zmniejszonej liczby płytek krwi, proteinurii i erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zapalenia błony śluzowej, bólu brzucha, biegunki, zakażenia dróg moczowych, zmniejszenia masy ciała, hipomagnezemii, zawrotów głowy, astenii i zmęczenia. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii i niedoczynności tarczycy (w tym zwiększonego stężenia hormonu tarczycowego we krwi) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, nudności, bólu stawów, wymiotów i astenii. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedoczynności tarczycy, zapalenia jamy ustnej, zmniejszenia liczby płytek krwi, proteinurii, dysfonii, erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i nadciśnienia tętniczego, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowały nudności, astenia, zmęczenie i hipercholesterolemia. Nadciśnienie tętnicze w punkcie początkowym Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, biegunka oraz odwodnienie, była wyższa. U pacjentów tych nasilenie objawów, takich jak odwodnienie, niedociśnienie, zakrzepica płucna, wysięki opłucnej o charakterze złośliwym, migotanie przedsionków oraz objawy ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty), było większe. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów nadciśnienia bez tętniczego w punkcie początkowym. Cukrzyca w punkcie początkowym Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów z cukrzycą w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów bez cukrzycy w punkcie początkowym. Zaburzenie czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w punkcie początkowym, częstość występowania nadciśnienia tętniczego, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej oraz działań niepożądanych stopnia 3. do 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, astenia, zmęczenie oraz hipokalcemia, była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z wynikiem 6 wg skali Child-Pugha (CP) w punkcie wyjściowym badania (około 20% pacjentów w badaniu REFLECT) częstsze było występowanie zmniejszenia apetytu, zmęczenia, proteinurii, niewydolności wątroby i encefalopatii wątrobowej w porównaniu z pacjentami, którzy w punkcie wyjściowym badania mieli wynik CP 5. Zdarzenia hepatotoksyczności i krwotoków również były częstsze u pacjentów z wynikiem CP 6 w porównaniu z pacjentami z wynikiem CP 5. Rak nerkowokomórkowy Istnieją ograniczone dane dotyczące zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Zaburzenie czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, obrzęki obwodowe, trombocytopenia, odwodnienie, wydłużony odstęp QT, niedoczynność tarczycy, hiponatremia, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi oraz zapalenie płuc, była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów tych częstość występowania objawów ze strony nerek była wyższa i obserwowalny był trend do częstszego występowania objawów ze strony wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie zmęczenia, niedoczynności tarczycy, odwodnienia, biegunki, zmniejszenia apetytu, proteinurii i encefalopatii wątrobowej. U takich pacjentów częstsze było również występowanie reakcji ze strony nerek oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak nerkowokomórkowy Wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie trombocytopenii i zmniejszenia liczby płytek krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci o masie ciała <60 kg Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii stopnia 3. lub 4. była wyższa. Występowała również tendencja w kierunku wyższej częstości występowania zmniejszenia apetytu stopnia 3. lub 4. Rak nerkowokomórkowy Wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi i nadciśnienia tętniczego była wyższa (różnica ≥10%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.