Juvinelle

Historia choroby oraz regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić, podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu terapii. Doświadczenie ze stosowania terapii u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną niewydolnością jajników lub zabiegami chirurgicznymi) jest ograniczone. W przypadku kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem. Przed rozpoczęciem (lub ponownym zastosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może przeprowadzić badanie fizykalne, w tym badanie piersi i (lub) narządów wewnętrznych, jeżeli zajdzie taka konieczność. Po rozpoczęciu stosowania leku Juvinelle należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku Juvinelle. Zgodnie z zaleceniami lekarza należy poddawać się regularnym badaniom piersi. Kiedy nie stosować leku Juvinelle Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki lub jeżeli pacjentka ma wątpliwości odnośnie któregokolwiek z poniższych punktów, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Juvinelle. Nie należy stosować leku Juvinelle: • jeżeli pacjentka choruje obecnie lub chorowała na nowotwór piersi, lub jeśli występuje jego podejrzenie, • jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór błony śluzowej macicy (endometrium), lub jeśli występuje jego podejrzenie, • jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie, • jeżeli występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), • jeżeli pacjentka choruje lub chorowała na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, np. kończyn dolnych lub płuc, np. zator tętnicy płucnej), • jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny), • jeżeli pacjentka choruje lub w niedalekiej przeszłości chorowała na chorobę spowodowaną zakrzepami tętnic, na przykład zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławicę piersiową, • jeżeli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy, • jeżeli pacjentka choruje na rzadko występujące, dziedziczne schorzenie krwi zwane porfirią, • jeśli pacjentka ma uczulenie na estrogeny, progestageny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Juvinelle, należy natychmiast zaprzestać stosowania leku i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Juvinelle należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza, jeżeli u pacjentki występuje obecnie lub występował w przeszłości którykolwiek z następujących stanów, ponieważ mogą one nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem Juvinelle. W takich przypadkach należy częściej monitorować pacjentkę: • mięśniaki macicy, • rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrialna), • zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub w wywiadzie (patrz punkt 2 „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), • zwiększone ryzyko nowotworu wrażliwego na estrogen (na przykład, gdy matka, siostra lub babka pacjentki chorowała na nowotwór piersi), • wysokie ciśnienie krwi, • zaburzenia czynności wątroby, na przykład łagodny guz wątroby, • cukrzyca, • kamienie żółciowe, • migrena lub silne bóle głowy, • choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy, SLE), • padaczka, • astma, • choroba wpływająca na błonę bębenkową i słyszenie (otoskleroza), • bardzo duże stężenie tłuszczów (trójglicerydów) w organizmie, • zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń czynności serca lub nerek, • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać stosowanie leku Juvinelle i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem Jeśli pacjentka, podczas stosowania HTZ, zauważy którykolwiek z poniższych objawów: • którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie 2 „Kiedy nie stosować leku Juvinelle”, • zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka) lub zaburzenia czynności wątroby, • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu lub pokrzywka, wraz z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy, • znaczne zwiększenie ciśnienia krwi (możliwe objawy to bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy), • bóle głowy typu migrenowego, które występują po raz pierwszy, • ciąża, • oznaki powstawania zakrzepu, takie jak: − bolesna opuchlizna i zaczerwienienie nóg − gwałtowny ból w klatce piersiowej − trudności z oddychaniem. Więcej informacji dostępnych jest w punkcie 2 „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Juvinelle nie jest lekiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub gdy pacjentka ma mniej niż 50 lat, mogą być konieczne dodatkowe środki antykoncepcyjne. Należy poradzić się lekarza. HTZ i rak Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego śluzówki macicy (nowotworu endometrium). Obecność progestagenu w leku Juvinelle chroni przed tym dodatkowym ryzykiem. Nieregularne krwawienia Mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamienia w czasie pierwszych 3 do 6 miesięcy stosowania leku Juvinelle. Jeżeli jednak nieregularne krwawienie: • utrzymuje się dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy • pojawia się, gdy pacjentka stosuje Juvinelle przez ponad 6 miesięcy • utrzymuje się po odstawieniu leku Juvinelle należy niezwłocznie udać się do lekarza. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: • wgłębienia w skórze, • zmiany w obrębie sutka, • wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Dodatkowo zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są oferowane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powiadomić personel medyczny, który faktycznie wykonuje badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków. Nowotwór jajników Nowotwór jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest ok. 1,3- do 3-krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia, niż u kobiet, które jej nie stosują. Zakrzepy mogą być niebezpieczne. Jeśli zakrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszności, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli konieczna jest operacja”), • pacjentka jest otyła (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), • pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi i wymaga długotrwałego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, • którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, • pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), • pacjentka choruje na nowotwór. Informacje dotyczące objawów zakrzepu znajdują się w punkcie 2 „Należy przerwać stosowanie leku Juvinelle i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat u średnio 4 do 7 na 1000 prawdopodobnie wystąpi zakrzep żylny. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9 do 12 przypadkach na 1000 wystąpi zakrzep żylny (tj. dodatkowe 5 przypadków). Choroba serca (zawał mięśnia sercowego) Brak dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieco bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. Udar Ryzyko udaru mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat u średnio 8 na 1000 prawdopodobnie wystąpi udar mózgu. U kobiet w wieku 50 – 59 lat, które stosują HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1000 pacjentek w ciągu 5 lat (tj. dodatkowe 3 przypadki). Inne stany HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją dowody na zwiększone ryzyko utraty pamięci u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy poradzić się lekarza. Lek Juvinelle a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Juvinelle. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: • leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), • leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), • leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV (jak np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), • produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) HTZ może wpływać na działanie niektórych innych leków: • leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może zwiększyć częstość napadów • Schematy leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C, HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Juvinelle zawiera estradiolu walerianian zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Juvinelle jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciw wirusowi HCV (WZW C). Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, lekach, które pacjentka planuje przyjmować, a także o tych, które wydawane są bez recepty, o produktach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Badania laboratoryjne Jeżeli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować personel laboratorium o stosowaniu leku Juvinelle, ponieważ może on wpłynąć na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Lek Juvinelle jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono wpływu leku Juvinelle na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Juvinelle zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W pierwszych miesiącach terapii lekiem Juvinelle może występować nieprawidłowe krwawienie. Ma ono na ogół charakter tymczasowy i ustępuje w miarę trwania leczenia. Jeśli krwawienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. Niżej wymienione choroby występują częściej u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają: • nowotwór piersi, • nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub nowotwór endometrium), • nowotwór jajników, • zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył), • choroby serca, • udar mózgu, • ryzyko utraty pamięci, jeżeli HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Juvinelle”. Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Juvinelle: Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) • ból głowy, • nudności, • bolesność piersi, krwawienie z pochwy, uderzenia gorąca. Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) • zwiększenie masy ciała, • senność, nerwowość, utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała, agresja, depresja, • zmniejszenie popędu płciowego, niezdolność do osiągnięcia orgazmu, • zawroty głowy, migrena, nadaktywność, uczucie mrowienia, • wysokie ciśnienie krwi, zakrzepica żylna (objawem może być ból nogi) (patrz również punkt 2 „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), krwawienie z nosa, • wzdęcia, ból brzucha, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, wymioty, • ból pęcherzyka żółciowego, • nasilone pocenie się, trądzik, świąd skóry, sucha skóra z czerwonymi, łuszczącymi się obszarami (łuszczyca), • ból mięśni, skurcze nóg, • zaburzenia w obrębie błony śluzowej macicy, bolesne miesiączki, świąd narządów płciowych, • drożdżyca pochwy, • zmęczenie, uogólnione zatrzymanie płynów, obrzęk twarzy, • obrzęk. W przypadku innych HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: • choroba pęcherzyka żółciowego, • różne zaburzenia skórne: − przebarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda), − bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty), − wysypka z wykwitami lub zaczerwienieniami przypominającymi tarczę strzelniczą (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; • Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy); • Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie; • Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy; • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) występująca aktualnie lub w przeszłości; • Rozpoznana trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4); • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy; • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować, dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednakże ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u młodszych kobiet może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy poinstruować, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz podpunkt „Rak piersi” poniżej). Badania dodatkowe, w tym mammografię, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych. Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem Juvinelle może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: − Mięśniaki macicy lub endometrioza − Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej) − Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia − Nadciśnienie tętnicze − Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) − Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych − Kamica żółciowa − Migrena lub (nasilone) bóle głowy − Toczeń rumieniowaty układowy − Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej) − Padaczka − Astma − Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia: − Żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby, − Znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego, − Pojawienia się bólów głowy typu migrenowego, − Ciąży. Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy • U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ i zależny od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. • Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu, cykl 28-dniowy, lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. • W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne lub plamienia. Jeżeli objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy. Rak piersi • Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen • Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative Study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1 – 4) latach (patrz punkt 4.8). HTZ estrogenowa • W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). • Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii, dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. • HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że długotrwałe stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa • HTZ jest związana z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później (patrz punkt 4.8). • Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). • Do ogólnie znanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe operacje, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2), ciąża i okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylakowatości w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytej operacji należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę. • Kobietom, które dotychczas same nie chorowały na ŻChZZ, lecz choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym wykrywane są tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy powiązanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana. • W przypadku kobiet stale przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem HTZ. • Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinstruować, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności) natychmiast skontaktowały się z lekarzem. Choroba wieńcowa • Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dowiodły, że stosowanie estrogenowo- progestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub kobiet, u których ona nie występuje, chroni przed zawałem serca. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen • Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, lecz będzie się zwiększać wraz z wiekiem. HTZ estrogenowa • Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po przebytej histerektomii stosujących estrogenową HTZ. Niedokrwienny udar mózgu • Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Wyjściowe ryzyko udaru jest jednak w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny znajdować się pod ścisłą obserwacją, ze względu na ryzyko wystąpienia zwiększenia stężenia substancji czynnych, walerianianu estradiolu i dienogestu. • Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadko przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) i stężenia T3 (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc, odpowiednio, do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą się zwiększyć (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina). • Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Wirusowe zapalenie wątroby typu C • Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, WZW C) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (ULN, GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. • U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

Metabolizm estrogenu i dienogestu może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory enzymów, wykazują właściwości pobudzające enzymy, gdy stosuje się je jednocześnie z hormonami steroidowymi. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenu i dienogestu. Pod względem klinicznym wzmożony metabolizm estrogenu i dienogestu może doprowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zmian charakteru krwawień z dróg rodnych. Wpływ HTZ zawierającej estrogeny na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, stosowane jednocześnie z lamotryginą, znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami drgawek. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami drgawek u kobiet stosujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Pozostałe interakcje Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego WZW C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN, ULN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4).

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane produktu Juvinelle uporządkowane według układów i narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (System Organ Class MedDRA). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z czterech badań klinicznych fazy III (n = 538 kobiet); ich związek z terapią produktem Juvinelle uznano za co najmniej możliwy. Często: - Niezbyt często: Zwiększenie masy ciała Często: - Niezbyt często: Depresja Jadłowstręt Agresja Senność Bezsenność Nerwowość Anorgazmia Zmniejszone libido Często: Bóle głowy Niezbyt często: Migrena Zawroty głowy Parestezje 7 Niezbyt często: Hiperkinezje Często: - Niezbyt często: Zakrzepica żylna (ból kończyn dolnych) Zakrzepowe zapalenie żył Nadciśnienie Krwawienie z nosa Często: Nudności Niezbyt często: Ból brzucha Biegunka Wymioty Zaparcia Wzdęcia Suchość w jamie ustnej Często: - Niezbyt często: Ból pęcherzyka żółciowego Często: - Niezbyt często: Łuszczyca Trądzik Świąd Nasilone pocenie się Suchość skóry Często: - Niezbyt często: Ból mięśni Skurcze w kończynach dolnych Często: Krwawienie z macicy, pochwy, w tym plamienie (nieregularne krwawienia na ogół ustępują podczas stałej terapii) Ból piersi Uderzenia gorąca Niezbyt często: Nieprawidłowości w obrębie błony śluzowej trzonu macicy Kandydoza pochwy Bolesne miesiączkowanie Świąd narządów płciowych Niezbyt często: Uogólniony obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęki, zmęczenie Ryzyko raka piersi • Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. • Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. • Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). • Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. 8 Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Badania US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Rak błony śluzowej trzonu macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu wzrost ryzyka wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy w badaniach epidemiologicznych to pomiędzy 5 a 55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. 9 Włączenie progestagenu do terapii estrogenowej przez przynajmniej 12 dni cyklu może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy (RR 1,0 (0,8 – 1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE przy ponad 5-letnim stosowaniu HTZ * Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej U pacjentek po 60-tym roku życia stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Podczas stosowania HTZ nie obserwuje się wzrostu ryzyka udaru krwotocznego. Ryzyko względne nie jest uzależnione od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak ryzyko wyjściowe jest w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* w ciągu 5 lat stosowania HTZ * Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym: − Choroby pęcherzyka żółciowego. − Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. − Przypuszczalne otępienie u kobiet powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4). 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.