Grafalon

Kiedy nie stosować leku Grafalon • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną leku Grafalon (króliczą immunoglobulinę przeciwko ludzkim limfocytom T) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). • jeśli u pacjenta występuje infekcja niereagująca na leczenie, • jeśli u pacjenta występują trudności z zatrzymaniem krwawienia, • jeśli pacjent ma nowotwór, chyba że ma mieć przeszczep komórek macierzystych. Page 2 of 6 Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne jest, aby poinformować lekarza o występowaniu następujących dolegliwości. Pacjent będzie prawdopodobnie mógł otrzymywać lek Grafalon, ale musi skonsultować się najpierw z lekarzem. • jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej reakcje alergiczne na leki immunosupresyjne lub białka królicze • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby • jeśli pacjent ma problemy z sercem. Infekcje i lek Grafalon Lek Grafalon osłabia układ obronny organizmu pacjenta. Wskutek tego organizm nie będzie tak samo dobrze zwalczać infekcji jak zwykle. Lekarz zastosuje odpowiednio leczenie takich infekcji. Inne leki i Grafalon Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Leki te mogą mieć wpływ na działanie leku Grafalon. • Lek Grafalon jest stosowany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak kortykosteroidy. Przyjmowanie leku Grafalon w tym samym czasie co innych leków immunosupresyjnych może zwiększać ryzyko infekcji, przedłużającego się krwawienia i niedokrwistości (choroba krwi). • Z powodu leczenia immunosupresyjnego nie wolno podawać pacjentowi żywych szczepionek. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma otrzymać nieżywą szczepionkę. Szczepionki takie mogą również nie działać, jeśli są przyjmowane w tym samym czasie co lek Grafalon. Ciąża i karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku Grafalon, lekarz przedyskutuje zagrożenia i korzyści wynikające z przyjmowania leku w czasie ciąży. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi piersią. Lek Grafalon może przenikać do mleka kobiecego. Ważne informacje dotyczące wytwarzania leku Grafalon Składniki pochodzenia ludzkiego (np. czerwone krwinki) są stosowane do wytwarzania leku Grafalon. Z tego powodu podejmowane są określone działania, aby zapobiec przenoszeniu czynników zakaźnych na pacjentów. Obejmują one staranny dobór dawców, aby zapewnić wykluczenie dawców mogących być nosicielami zakażeń, jak również badania wszystkich pobranych próbek w celu wykrycia obecności wirusów/zakażeń. W procesie wytwarzania są również etapy przetwarzania składników pochodzenia ludzkiego, które mają na celu inaktywację lub usunięcie wirusów. Mimo tych działań w przypadku podawania leków wytworzonych za pomocą składników pochodzenia ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia zakażeń. Może to również dotyczyć nieznanych lub pojawiających się od niedawna wirusów lub innych rodzajów infekcji. Środki podjęte są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B i wirus zapalenia wątroby typu C, jak i bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19.

Jak każdy lek, lek Grafalon może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek wymienione poniżej działania niepożądane, związane z reakcjami alergicznymi i wstrząsem anafilaktycznym. Reakcje alergiczne są częstymi działaniami niepożądanymi po leczeniu lekiem Grafalon. U mniej niż 1 na 10 pacjentów może wystąpić: • ból w klatce piersiowej • świszczący oddech • ból mięśni • zaczerwienienie skóry U 3 z ponad 240 pacjentów reakcje alergiczne rozwinęły się we wstrząs anafilaktyczny. Jest to poważny i potencjalnie zagrażający życiu stan, podczas którego u pacjenta mogą wystąpić następujące objawy: • wysoka gorączka • wysypka skórna • obrzęk • trudności z oddychaniem • niskie ciśnienie tętnicze krwi Należy powiadomić lekarza w przypadku zauważenia działań niepożądanych wymienionych poniżej: Bardzo częste działania niepożądane, występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów: • gorączka • dreszcze • ból głowy • drżenie Page 4 of 6 • wymioty • nudności • biegunka • bóle brzucha • trudności z oddychaniem • nagłe zaczerwienienie twarzy • zwiększona częstość występowania infekcji • mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) Częste działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 10 pacjentów: • małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia (choroby krwi) • zapalenie błon śluzowych • obrzęk • uczucie zmęczenia • ból w klatce piersiowej • ból stawów i mięśni • ból pleców • sztywność mięśni • niskie lub wysokie ciśnienie tętnicze krwi • uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienie skóry • szybkie bicie serca • wrażliwość na światło • podwyższenie parametrów laboratoryjnych • zwiększone stężenie bilirubiny we krwi • krew w moczu • kaszel • krwawienie z nosa • zaczerwienienie skóry • świąd • wysypka • martwica kanalików nerkowych (upośledzenie czynności nerek) • choroba limfoproliferacyjna (rodzaj nowotworu pochodzącego z określonego rodzaju białych krwinek) • choroba zarostowa żył (zablokowane małe żyły w wątrobie) Niezbyt częste działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 100 pacjentów: • niestrawność • zapalenie błony śluzowej wywołane przez refluks wydzieliny żołądkowej do przełyku • podwyższenie parametrów laboratoryjnych wątroby • podwyższenie poziomu cholesterolu • wstrząs • zwiększenie liczby krwinek czerwonych • nieprawidłowe gromadzenie się chłonki • zatrzymanie wody w organizmie Rzadkie, ale ważne pod względem medycznym działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów: • hemoliza (nieprawidłowy rozpad krwinek czerwonych) W rzadkich przypadkach, zwłaszcza jeśli lek jest podawany przez dłuższy okres, może się rozwinąć choroba posurowicza, która jest rodzajem reakcji alergicznej na obce białko i której objawy to gorączka, ból mięśni i stawów oraz swędząca wysypka skórna. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy niezwłocznie powiadomić lekarza. Page 5 of 6 Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Dostępne dane wskazują, że działania niepożądane produktu leczniczego Grafalon u dzieci i młodzieży zasadniczo nie różnią się od działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi i pasożytniczymi, które nie są pod odpowiednią kontrolą terapeutyczną. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u biorców przeszczepów narządów miąższowych z ciężką trombocytopenią, tzn. poniżej 50 000 płytek/µl, ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami złośliwymi z wyjątkiem przypadków, w których przeszczep komórek macierzystych wykonywany jest jako część leczenia.

Pacjentów otrzymujących produkt Grafalon należy leczyć w placówkach z odpowiednim personelem i wyposażeniem w odpowiednie laboratoryjne i wspomagające środki medyczne w celu zapewnienia leczenia doraźnego w nagłym przypadku, jeśli jest to konieczne. Produkt Grafalon musi być podawany i kontrolowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza. Reakcje nadwrażliwości Podczas podawania produktu Grafalon zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości. Przed pierwszym podaniem produktu Grafalon zalecane jest ustalenie podczas wywiadu, czy pacjent ma predyspozycje do alergii, szczególnie na białka królicze. W przypadku ponownej ekspozycji, przy następnym leczeniu produktem Grafalon lub leczenia produktami immunoglobulin króliczych innych wytwórców ryzyko rozwoju reakcji anafilaktycznej jest zwiększone z powodu możliwej sensybilizacji podczas poprzedniej terapii. Ciężka trombocytopenia Leczenie produktem Grafalon należy przerwać lub zaprzestać u biorców przeszczepów narządów miąższowych, u których rozwija się ciężka trombocytopenia (tzn. poniżej 50 000 płytek/µl), ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko krwotoku. Personel kliniczny powinien być przygotowany na odpowiednie działania w nagłych przypadkach. Zaburzenia wątroby Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Mogą się nasilić uprzednio występujące zaburzenia krzepnięcia. Zalecane jest ścisłe kontrolowanie trombocytów i parametrów krzepnięcia. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. U pacjentów z niedociśnieniem lub dekompensacją serca z objawami ortostatycznymi (np. utrata przytomności, osłabienie, wymioty, nudności) należy rozważyć spowolnienie/przerwanie wlewu. Infekcje Terapia immunosupresyjna ogólnie zwiększa ryzyko infekcji. U pacjentów leczonych produktem Grafalon występuje zwiększone ryzyko rozwoju infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i (lub) pasożytniczych. Wskazane są odpowiednie działania kontrolne i terapeutyczne. Szczepienie W czasie leczenia produktem Grafalon należy poinformować pacjentów, że szczepionki nieżywe mogą być mniej skuteczne. Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji. Page 4 of 11 Ostrzeżenie dotyczące czynników zakaźnych Standardowe działania w celu zapobiegnięcia infekcjom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/usunięcia wirusów. Mimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub pojawiających się od niedawna wirusów i innych patogenów. Środki podjęte w przypadku produktu Grafalon są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak i bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym Oprócz produktu Grafalon na ogół podawane są równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym. Nie obserwowano bezpośrednich interakcji między produktem Grafalon i kortykosteroidami, antagonistami puryn, inhibitorami kalcyneuryny lub inhibitorami mTOR. Jednak równoczesne podawanie tych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko infekcji, trombocytopenii i niedokrwistości. Z tego względu należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie immunosupresyjne i zalecane jest odpowiednie dostosowanie schematu leczenia. Szczepienie Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Grafalon jest produktem zawierającym immunoglobuliny o właściwościach immunosupresyjnych. Powszechnie znane, związane z klasą produktu działania niepożądane obejmują objawy związane z uwalnianiem cytokin, reakcje nadwrażliwości takie jak anafilaksja i inne zjawiska alergiczne, zwiększoną podatność na infekcje i występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych opisanych w niniejszym punkcie analizowano w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa na podstawie 6 badań klinicznych z udziałem 242 pacjentów, w takich wskazaniach jak zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców przeszczepu nerki (136 pacjentów) i leczenie kondycjonujące przed przeszczepem komórek macierzystych (106 pacjentów). U 94 % analizowanych pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Rodzaj zgłaszanych działań niepożądanych odzwierciedla częściowo częste powikłania typowo występujące po poszczególnych zabiegach, przeszczepie nerki (zakażenia dróg moczowych, niewydolność nerek) i allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (pancytopenia, zapalenie błon śluzowych). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Grafalon wymienione w tabeli poniżej, są pogrupowane według częstości występowania i klasyfikacji układów narządowych. Częstość występowania jest określona według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenie wirusem cytomegalii*, infekcja dróg moczowych* Często posocznica bakteryjna**, zapalenie płuc**, odmiedniczkowe zapalenie nerek*, zakażenie wirusem Herpes, grypa, kandydoza jamy ustnej, zapalenie oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, zakażenie skóry Niezbyt często infekcja w miejscu założenia cewnika, zakażenie wirusem Epsteina- Barr, infekcja żołądkowo-jelitowa, róża, zakażenie rany Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często choroba limfoproliferacyjna* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często niedokrwistość Często pancytopenia**, trombocytopenia, leukopenia Niezbyt często policytemia Zaburzenia układu immunologicznego Często wstrząs anafilaktyczny**, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często hiperlipidemia Niezbyt często zatrzymanie płynów, hipercholesterolemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy, drżenie Często parestezje Zaburzenia oka Często światłowstręt Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często nagłe zaczerwienienie twarzy Często niedociśnienie*, choroba zarostowa żył, nadciśnienie tętnicze Page 6 of 11 Niezbyt często wstrząs**, torbiel limfatyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często duszność Często kaszel, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często wymioty, nudności, biegunka, bóle brzucha Często zapalenie jamy ustnej Niezbyt często przepuklina pachwinowa*, refluksowe zapalenie przełyku, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często rumień, świąd, wysypka Niezbyt często wysypka polekowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często mialgia, artralgia, ból pleców, sztywność mięśniowo-szkieletowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często martwica kanalików nerkowych*, krwiomocz Niezbyt często niewydolność nerek**, martwica nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka**, dreszcze Często astenia, ból w klatce piersiowej, hipertermia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy Niezbyt często obrzęk Badania diagnostyczne Często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi*, antygen wirusa cytomegalii dodatni, zwiększone białko C-reaktywne Niezbyt często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych * ciężka reakcja ** ciężka reakcja, w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z uwalnianiem cytokin Takie reakcje występują z powodu uwalniania cytokin i obejmują gorączkę, dreszcze, ból głowy, nudności, wymioty, tachykardię i zmiany krążeniowe. Reakcje takie można podsumować pod jednostką kliniczną zespołu uwalniania cytokin. Są one często obserwowane w czasie i po podaniu produktu Grafalon. Objawy zazwyczaj dobrze poddają się leczeniu. Możliwe jest podanie leków profilaktycznych w celu złagodzenia takich objawów. Reakcje nadwrażliwości Reakcje takie jak nagłe zaczerwienienie twarzy, wysypka, rumień, obrzęk, bezdech ze skurczem oskrzeli lub bez skurczu oskrzeli i kaszel są często obserwowane w czasie podawania i po podaniu. Reakcje te zazwyczaj dobrze reagują na leczenie. Podanie odpowiednich leków profilaktycznych może złagodzić takie objawy. Wystąpienie anafilaksji/wstrząsu anafilaktycznego wymaga niezwłocznego zakończenia wlewu. Choroba posurowicza, obserwowana w przypadku podawania produktu Grafalon przez długi czas leczenia i w mniejszych dawkach, ma rzadko ciężką postać i zazwyczaj dobrze reaguje na leczenie objawowe. Zmiany hematologiczne Przemijające zmiany liczby trombocytów i leukocytów, inaczej trombocytopenia i leukopenia, są często obserwowane po podaniu produktu Grafalon. Po podaniu produktu Grafalon bardzo często obserwowana jest niedokrwistość. Infekcje Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu mają zwiększoną podatność na infekcje. W pierwszym roku po przeszczepie narządu miąższowego u większości pacjentów, którzy otrzymali produkt Grafalon, Page 7 of 11 rozwinęły się infekcje pochodzenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego. Infekcja dróg moczowych jest bardzo częstą infekcją bakteryjną, a bardzo często występujące infekcje wirusowe są wywołane wirusem cytomegalii (CMV). Często zgłaszane infekcje obejmują posocznicę bakteryjną, bakteryjne zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia wirusem Herpes i kandydozę jamy ustnej. Zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV), zapalenie płuc wywołane CMV i zapalenie żołądka i jelit wywołane CMV są niezbyt często występującymi infekcjami wirusowymi. Kandydoza ogólnoustrojowa jest niezbyt częstą infekcją grzybiczą. Większość infekcji zazwyczaj reaguje na leczenie. Zgłaszano pojedyncze przypadki infekcji zagrażających życiu lub nawet zakończonych zgonem. Odpowiednia obserwacja i leczenie profilaktyczne mogą zmniejszyć częstość występowania infekcji. Nowotwory złośliwe Częstość występowania nowotworów złośliwych po leczeniu produktem Grafalon jest ogólnie mała w badaniach i publikacjach i jest porównywalna z częstością występowania obserwowaną w przypadku stosowania innych skojarzonych leków immunosupresyjnych. Potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną zgłaszano wyłącznie u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (1,7 %). Hemolizy W powiązaniu z podawaniem produktu Grafalon rzadko zgłaszano przypadki (mniej niż u 1 na 1 000 pacjentów) hemolizy. W pojedynczych przypadkach hemolizy dochodziło do zgonu pacjenta. Dzieci i młodzież Aktualne dane są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci i młodzieży zasadniczo nie różni się od profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.