Fluorouracil medac

Kiedy nie stosować leku Fluorouracil medac ● jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na fluorouracyl lub którykolwiek składnik leku (wymieniony w punkcie 6); ● jeśli szpik kostny został uszkodzony przez stosowanie innych rodzajów leczenia (w tym radioterapii); ● jeśli guz jest niezłośliwy; ● jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ● jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie (np. półpasiec, ospa wietrzna); ● jeśli pacjent jest poważnie osłabiony poprzez długotrwałe leczenie lub inne terapie przeciwnowotworowe (np. radioterapia); ● jeśli pacjentka jest karmi piersią; ● jeśli u pacjenta nie stwierdzono aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) (całkowity niedobór DPD); ● jeśli pacjent jest aktualnie leczony lub w ciągu ostatnich 4 tygodni był leczony brywudyną w ramach terapii ospy wietrznej lub półpaśca. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fluorouracil medac należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: ● jeśli liczba komórek we krwi stała się za mała (u pacjenta zostaną wykonane badania krwi w celu kontroli); ● jeśli u pacjenta występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub krwotok z dowolnego miejsca ciała; ● jeśli u pacjenta występuje dławica piersiowa (pogorszony stan serca przez nagłe ataki bólu w klatce piersiowej); ● jeśli u pacjenta wystąpiły w przeszłości choroby serca; ● jeśli u pacjenta występują zaburzenia serca. Należy poinformować lekarza, jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej; ● jeśli u pacjenta rozpoznano częściowe zmniejszenie aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD); ● jeśli u członka rodziny pacjenta występuje częściowy lub całkowity niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD); ● jeśli pacjent jest leczony brywudyną lub jeśli stosował takie leczenie w ciągu ostatnich 4 tygodni; ● jeśli pacjent przyjmuje fenytoinę, aby zapobiegać napadom drgawkowym; ● jeśli pacjent ma chorobę nerek; ● jeśli pacjent ma chorobę wątroby, w tym żółtaczkę (żółte zabarwienie skóry); ● jeśli pacjent był narażony na działanie światła słonecznego przez dłuższy czas. Światło słoneczne nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło; ● jeśli u pacjenta zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami; ● jeśli pacjent przyjmował szczepionki zawierające żywe drobnoustroje; ● jeśli pacjent stosuje leczenie kwasem folinowym lub przyjmuje kwas folinowy. Kwas folinowy może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności związanej ze stosowaniem fluorouracylu, szczególnie u pacjentów starszych i osłabionych. Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD): niedobór DPD jest chorobą genetyczną, która zazwyczaj nie powoduje żadnych problemów zdrowotnych, dopóki pacjent nie otrzyma niektórych leków. Jeśli pacjent ma niedobór DPD i przyjmuje lek Fluorouracil medac, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (wymienionych w punkcie 4 – “Możliwe działania niepożądane”). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wykonać u pacjenta badanie w celu sprawdzenia, czy nie występuje niedobór DPD. Jeśli u pacjenta stwierdzono brak aktywności tego enzymu, nie powinien on być leczony lekiem Fluorouracil medac. Jeśli aktywność tego enzymu jest zmniejszona (częściowy niedobór enzymu), lekarz może przepisać zmniejszoną dawkę leku. Nawet jeśli wynik badania niedoboru DPD jest negatywny, nadal mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu pacjenta działania niepożądane. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące objawy: występujące po raz pierwszy splątanie, dezorientacja lub inne zaburzenia psychiczne, zaburzenia równowagi lub koordynacji ruchów, zaburzenia widzenia. Mogą to być objawy encefalopatii, która może prowadzić do śpiączki i śmierci, jeśli nie jest leczona. Leczenie należy rozpoczynać w szpitalu. Przed pierwszym podaniem należy poddać pacjenta badaniom krwi i innym niezbędnym badaniom, aby upewnić się, czy może być leczony fluorouracylem. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli w trakcie leczenia wystąpią bóle w klatce piersiowej. Lek Fluorouracil medac a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, nawet tych, które wydawane są bez recepty, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to szczególnie ważne, gdyż przyjmowanie więcej niż jednego leku w tym samym czasie może wzmocnić lub osłabić ich działanie. Nie wolno przyjmować brywudyny (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu półpaśca lub ospy wietrznej) w tym samym czasie co przyjmowanie leku Fluorouracil medac (w tym w okresach przerw bez przyjmowania leku Fluorouracil medac). Jeżeli pacjent przyjmował brywudynę, musi zaczekać przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania brywudyny, zanim zacznie przyjmować lek Fluorouracil medac. Patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Fluorouracil medac”. Znane są interakcje fluorouracylu z następującymi lekami: ● allopurinol (stosowany w leczeniu dny) ● niektóre leki stosowane w leczeniu chorób złośliwych ● radioterapia ● leukoworyna (zwana kwasem folinowym – stosowana w terapiach przeciwnowotworowych i leczeniu niedoboru kwasu foliowego) ● fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki) ● cymetydyna (stosowana w leczeniu zgagi i owrzodzeń przewodu pokarmowego) ● metronidazol (stosowany w leczeniu zakażeń) ● interferon alfa 2a (stosowany w leczeniu nowotworów lub zapalenia wątroby) ● tiazydy (np. hydrochlorotiazyd) ● cyklofosfamid (lek przeciwnowotworowy) ● metotreksat (stosowany w leczeniu nowotworów lub chorób autoimmunologicznych) ● warfaryna (stosowana w zapobieganiu powstawania zakrzepów) ● lewamizol (lek stosowany w leczeniu zakażeń pasożytniczych) ● klozapina (stosowana w leczeniu schizofrenii) ● antracykliny (lek przeciwnowotworowy, np. epirubicyna, doksorubicyna, daunorubicyna) ● tamoksyfen (lek przeciwnowotworowy) ● winorelbina (lek przeciwnowotworowy) ● należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje ● cisplatyna (lek przeciwnowotworowy). Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu obecnie lub w przeszłości powyższych leków, aby lekarz mógł podjąć decyzję o rozpoczęciu terapii fluorouracylem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Fluorouracyl należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno zajść w ciążę w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania tego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, musi poinformać o tym lekarza i zwrócić się do poradni genetycznej. Karmienie piersią Ponieważ nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fluorouracil medac. Płodność Mężczyźni powinni unikać spłodzenia dziecka podczas leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Fluorouracil medac. Przed rozpoczęciem leczenia należy zwrócić się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia lekiem Fluorouracil medac. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie prowadzić pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwać maszyn, ponieważ fluorouracyl może powodować objawy niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może on również wywoływać działania niepożądane ze strony układu nerwowego i prowadzić do zmian widzenia. Jeśli pacjent doświadcza jakichkolwiek spośród wymienionych objawów, nie powinien prowadzić pojazdów, obsługiwać żadnych urządzeń mechanicznych ani posługiwać się narzędziami, gdyż objawy te mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Fluorouracil medac zawiera sód Fiolka 10 ml Lek zawiera 82,37 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej 10 ml fiolce. Odpowiada to 4,12% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 20 ml Lek zawiera 164,75 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej 20 ml fiolce. Odpowiada to 8,24% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 100 ml Lek zawiera 823,75 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej 100 ml fiolce. Odpowiada to 41,19% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek może być rozcieńczany. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika, powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia leku, należy zapoznać się z ulotką stosowanego rozcieńczalnika.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, jednak nie u każdego one wystąpią. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje pacjenta o oczekiwanych skutkach i ewentualnym ryzyku związanym ze stosowaniem fluorouracylu. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi jedno z poniższych: ● jeśli pojawi się krew w stolcu ● jeśli w jamie ustnej wystąpi ból lub pojawią się owrzodzenia ● jeśli wystąpią bóle w klatce piersiowej ● jeśli wystąpi duszność. Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń) lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów): ● zakażenia ● zmiana w składzie krwi (zmniejszenie liczby białych krwinek, neutrocytów, granulocytów, krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi [w wynikach badań]) ● gwałtowne zmniejszenie się liczby białych krwinek w krwi krążącej ● zahamowanie układu odpornościowego ● wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi ● nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia (niewystarczający dopływ krwi do narządu, zwykle na skutek zablokowanej tętnicy) ● trudności w oddychaniu z powodu zwężenia dróg oddechowych ● krwawienie z nosa ● zapalenie przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie odbytnicy) ● utrata apetytu ● wodnista biegunka ● nudności ● wymioty ● utrata włosów ● zaczerwienienia na dłoniach i stopach (zespół dłoniowo-podeszwowy) ● gorączka ● opóźnione gojenie się ran ● zmęczenie ● złe samopoczucie ● osłabienie Biegunka i zakażenia występują dość często, ale lekarz może przepisać leki zmniejszające te objawy. Włosy zwykle odrastają po zakończeniu terapii fluorouracylem. Fluorouracyl wpływa na składniki krwi, dlatego pacjent musi być poddawany badaniom krwi zarówno w trakcie jak i po zakończeniu leczenia. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): ● mała liczba krwinek białych z jednoczesną gorączką ● zapalenie oczu ● wzrost tętna (częstoskurcz) Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pojawi się chwiejność w pozycji stojącej, przyspieszony puls lub duszność. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): ● ciężkie zakażenia (posocznica) ● odwodnienie ● euforia ● niekontrolowane i rytmiczne ruchy gałek ocznych ● bóle głowy ● zawroty głowy ● objawy choroby Parkinsona (np. chwiejność w pozycji stojącej, nieprawidłowe ruchy) ● objawy neurologiczne (objawy piramidowe) ● senność ● zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenia widzenia spowodowane zapaleniem nerwu wzrokowego) ● nadmierne łzawienie ● zmiany w widzeniu (np. niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, podwójne widzenie, spadek ostrości widzenia, wrażliwość na światło) ● zapalenie powiek ● wywijanie dolnej powieki na zewnątrz ● zwężenie lub zablokowanie kanałów łzowych ● niemiarowe bicie serca, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego (ograniczenie ilości tlenu dostarczanego do mięśnia sercowego), niewydolność serca, zawał serca, choroba rozstrzeniowa mięśnia sercowego, wstrząs serca ● niskie ciśnienie krwi ● uszkodzenie komórek wątroby ● zapalenie skóry, zaczerwienienie skóry i wysypka ● zmiany skórne (np. suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, zaczerwienienie, swędząca wysypka grudkowo-plamista (wysypka zaczyna się w kończynach dolnych, postępuje w kierunku ramion, po czym pojawia się na klatce piersiowej)) ● wrażliwość skóry na słońce ● hiperpigmentacja lub hipopigmentacja skóry ● nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył ● zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, brak wzrostu, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zapalenie tkanki otaczającej paznokieć (zanokcica), oddzielanie się płytki paznokciowej) ● zaburzenia produkcji nasienia lub komórek jajowych Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów): ● uogólniona reakcja alergiczna ● ciężka reakcja alergiczna (anafilaktyczna) lub wstrząs ● wzrost stężenia hormonów tarczycy (T3 i T4) ● splątanie ● zaburzenia mózgu i uszkodzenie nerwów obwodowych ● zapalenie żył (zapalenie naczyń) ● zaburzenia krążenia krwi (zmniejszenie dopływu krwi do mózgu, kończyn lub jelit [niedokrwienie mózgu, niedokrwienie obwodowe, niedokrwienie jelit], zespół Raynauda) ● skrzepy w naczyniach krwionośnych, mogą pojawić się w tętnicach lub żyłach (choroba zakrzepowo-zatorowa) ● zapalenie żył (zakrzepowe zapalenie żył) ● ból lub przebarwienie wzdłuż żyły, do której podano fluorouracyl Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): ● dezorientacja ● objawy choroby mózgu (leukoencefalopatia), np. niepewność ruchów, zaburzenia mowy, splątanie, dezorientacja, osłabienie mięśni, utrata zdolności mowy, drgawki (napady drgawek), utrata przytomności ● nagłe zatrzymanie krążenia (nagłe zatrzymanie rytmu i pracy serca) ● nagły zgon sercowy (niespodziewana śmierć z powodu schorzeń serca) ● uszkodzenie komórek wątroby (przypadki prowadzące do zgonu) ● wolno postępujący rozpad małych przewodów żółciowych ● zapalenie pęcherzyka żółciowego ● niewydolność nerek Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): ● encefalopatia hiperamonemiczna (zaburzenia mózgu wywołane zwiększonym stężeniem amoniaku) ● zapalenie worka włóknistego otaczającego serce (zapalenie osierdzia). ● zapalenie skóry powodujące powstawanie czerwonych, łuszczących się plam, z mogącym jednocześnie występować bólem stawów i gorączką (skórna postać tocznia rumieniowatego [CLE, ang. cutaneous lupus erythematosus]) ● choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami głowy, omdleniami, zaburzeniami rytmu serca (kardiomiopatia stresowa) ● gromadzenie się powietrza w ścianie jelita ● poważny stan objawiający się trudnościami z oddychaniem, wymiotami i bólem brzucha ze skurczami mięśni (kwasica mleczanowa) ● choroba charakteryzująca się bólem głowy, dezorientacją, drgawkami i zmianami widzenia (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]) ● poważne powikłanie prowadzące do szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, powodujące znaczne zwiększenie we krwi stężenia kwasu moczowego, potasu i fosforanów (zespół rozpadu guza) ● duże stężenie we krwi triglicerydów (rodzaju tłuszczu) ● ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania wlewu, występujące podczas wstrzykiwania lub podawania wlewu albo wkrótce po (mogą być spowodowane nieprawidłowym podaniem zastrzyku do żyły) ● niedobór witaminy B1 i encefalopatia Wernickego (uszkodzenie mózgu spowodowane niedoborem witaminy B1) ● zapalenie jelita cienkiego i grubego powodujące ból i biegunkę, co może prowadzić do obumarcia tkanki jelita (zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit) Fluorouracyl może powodować splątanie, mija ono jednak po zakończeniu leczenia. Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi taki objaw. Zaburzenia układu krążenia mogą prowadzić np. do drętwienia lub bladości (kończyny), bólu (przewód pokarmowy), paraliżu lub problemów w mówieniu (mózg). Zarówno podczas leczenia fluorouracylem, jak i po zakończeniu terapii, może wystąpić jedno lub kilka działań niepożądanych. O wystąpieniu działania niepożądanego należy poinformować lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Fluorouracyl jest przeciwwskazany do stosowania w następujących przypadkach: ● nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ● zahamowanie czynności szpiku po radioterapii lub stosowanie innych leków przeciwnowotworowych; ● leczenie chorób niezłośliwych; ● ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ● ciężkie zakażenia (np. półpasiec, ospa wietrzna); ● pacjenci w ciężkim stanie ogólnym; ● kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6); ● rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4); ● niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).

Zaleca się podawanie fluorouracylu wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. We wstępnym okresie leczenia wszyscy pacjenci powinni być przyjęci do szpitala. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Toksyczność hematologiczna Właściwe leczenie fluorouracylem jest zwykle związane z występowaniem leukopenii. Najniższe wartości liczby białych krwinek we krwi (WBC) zwykle obserwuje się między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu, ale sporadycznie może być opóźnione i pojawić się dopiero po 20 dniach. Liczba krwinek powraca do normy zwykle około 30. dnia. Zaleca się codzienne monitorowanie liczy płytek krwi oraz WBC, a leczenie należy przerwać gdy liczba płytek krwi ulegnie obniżeniu poniżej 100 000 na mm³ lub gdy WBC ulegnie obniżeniu poniżej 3 500/mm³. Jeśli liczba komórek krwi jest mniejsza niż 2 000 na mm³, a zwłaszcza gdy występuje granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Kardiotoksyczność Z leczeniem fluoropirymidyną wiązano występowanie działań kardiotoksycznych, w tym zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, arytmii, zapalenia mięśnia sercowego, wstrząsu kardiogennego, nagłego zgonu, kardiomiopatii stresowej (zespół takotsubo) oraz zmian w wynikach badań EKG (w tym bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-FU w ciągłej infuzji dożylnej niż w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Dodatni wywiad w kierunku choroby niedokrwiennej serca może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych związanych z sercem. Należy zatem zachować ostrożność w leczeniu pacjentów, u których w trakcie leczenia występuje ból w klatce piersiowej, lub pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. W trakcie leczenia 5-FU należy regularnie kontrolować czynność serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności należy przerwać leczenie. Encefalopatia W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome], encefalopatii Wernickego) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe encefalopatii to zmiana stanu psychicznego, splątanie, dezorientacja, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B1 w surowicy. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy lub niedobór witaminy B1, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil medac (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil medac zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz „Badanie niedoboru DPD” powyżej). Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z 5-fluorouracylem. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym 5-fluorouracylem należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Fenytoina Podczas leczenia fluorouracylem pacjenci przyjmujący fenytoinę powinni mieć regularnie kontrolowane stężenia fenytoiny w osoczu (ze względu na możliwe większe stężenia fenytoiny podczas jednoczesnego podawania fluorouracylu). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Wrażliwość na światło Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło. Napromienianie miednicy Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów leczonych fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń lub zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio. Połączenie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności 5-fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko 5-fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza prowadzącego leczenie, jeśli wystąpi u nich zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, gdyż pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności. Sód Fiolka 10 ml Produkt zawiera 82,37 mg sodu w każdej 10 ml fiolce, co odpowiada 4,12% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 20 ml Produkt zawiera 164,75 mg sodu w każdej 20 ml fiolce, co odpowiada 8,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 100 ml Produkt zawiera 823,75 mg sodu w każdej 100 ml fiolce, co odpowiada 41,19% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z 5-fluorouracylem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. Istnieją różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych produktów leczniczych, które mogą wpływać na dostępność substancji czynnej należą: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa, allopurinol i cymetydyna. Cytotoksyczne produkty lecznicze Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Radioterapia Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kwas folinowy Zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym. Fenytoina U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny. Cymetydyna, metronidazol lub interferon Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Tiazydowe leki moczopędne, cyklofosfamid i metotreksat U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Lewamizol U pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Klozapina Należy unikać leczenia fluorouracylem w skojarzeniu z klozapiną, gdyż powoduje to zwiększone ryzyko agranulocytozy. Antracykliny Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć. Tamoksyfen U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, 5-fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością. Cisplatyna Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych fluorouracylem i cisplatyną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych objawów niepożądanych należą objawy żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, nudności i zapalenie błony śluzowej. Leukopenia jest również bardzo częstym objawem niepożądanymi dlatego należy zachowywać środki ostrożności omówione powyżej. Działania niepożądane są podzielone na grupy na podstawie częstości występowania wg MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Niezbyt często: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (początek: 7-10 dni, nadir: 9-14 dni, powrót do zdrowia: 21-28 dni), neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, anemia, pancytopenia Często: gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: immunosupresja Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: zwiększenie T4 (tyroksyna), zwiększenie T3 (trójjodotyronina) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Niezbyt często: odwodnienie Nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1 Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: euforia Rzadko: splątanie Bardzo rzadko: dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: oczopląs, bóle głowy, zawroty głowy, objawy przypominające chorobę Parkinsona, objawy piramidowe, senność, zapalenie nerwów wzrokowych Rzadko: zaburzenia motoryki pozapiramidowej, zaburzenia pracy móżdżku, zaburzenia korowe, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: leukoencefalopatia, w tym ataksja, ostry zespół móżdżkowy, dyzartria, splątanie, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka Nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), encefalopatia Wernickego Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, światłowstręt, zapalenie powiek, wywinięcie powiek, zwężenie dróg łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia Często: ból w klatce piersiowej podobny do dławicy piersiowej, tachykardia Niezbyt często: arytmia, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wstrząs pochodzenia sercowego Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia, nagły zgon sercowy Nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie Rzadko: zapalenie naczyń, niedokrwienie mózgowe, niedokrwienie jelit, niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zakrzep z zatorami, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcze oskrzeli, krwawienie z nosa Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit są bardzo częste i mogą stanowić zagrożenie dla życia. Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, gardła i odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności, wymioty Niezbyt często: owrzodzenie układu pokarmowego, krwawienia z układu pokarmowego Nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu, zapalenie jelit, zapalenie jelita grubego (w tym martwicze zapalenie jelita grubego) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko: martwica wątroby (zgłoszono przypadki zgonu), twardniejące zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, erytrodyzestezję dłoniowo- podeszwową (zespół ręka-stopa) obserwowano po długotrwałych wlewach ciągłych z dużymi dawkami. Zespół rozpoczyna się upośledzeniem czucia bodźców w dłoniach i podeszwach, które przekształca się w ból i tkliwość. Objawom towarzyszą symetryczne obrzęki i rumień dłoni i stóp. Niezbyt często: zapalenie skóry, zmiany skórne (np. suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, rumień, swędząca wysypka grudkowo-plamista), wysypka, pokrzywka, wrażliwość skóry na światło, przebarwienie skóry, nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył, zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, dystrofia paznokcia, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zanokcica) i oddzielanie się płytki paznokciowej Nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, opóźnione gojenie się ran, zmęczenie, złe samopoczucie, osłabienie Nieznana: reakcja miejscowa spowodowana wynaczynieniem (ból, obrzęk, rumień) Opis wybranych działań niepożądanych Kardiotoksyczne działania niepożądane zazwyczaj występują podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia. U pacjentów z uprzednią chorobą wieńcową serca lub kardiomiopatią istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.