Fludarabine Accord

Kiedy nie stosować leku Fludarabine Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na fludarabiny fosforan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka karmi piersią; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występuje mała liczba czerwonych krwinek z powodu szczególnej postaci niedokrwistości (niewyrównana niedokrwistość hemolityczna). Lekarz poinformuje pacjenta, jeśli występuje ta choroba. Należy poinformować lekarza, jeśli któreś z powyższych dotyczy pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Kiedy należy porozmawiać z lekarzem przed zastosowaniem leku Fludarabine Accord - Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego lub zaburzenia czynności lub zahamowanie układu immunologicznego lub w wywiadzie występują ciężkie zakażenia. • Lekarz może zadecydować o niestosowaniu tego leku lub może podjąć odpowiednie środki ostrożności. - Jeśli pacjent ma złe samopoczucie, nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie w wyniku urazu, lub większą podatność na zakażenia. - Jeśli w trakcie leczenia mocz pacjenta ma czerwony lub brązowawy kolor lub wystąpią zmiany na skórze w postaci wysypki lub pęcherzy Mogą to być objawy zmniejszenia liczby krwinek, spowodowanego samą chorobą lub leczeniem. Taki stan może się utrzymywać do roku, niezależnie od tego, czy pacjent był wcześniej leczony fludarabiną, czy nie. W czasie leczenia fludarabiną układ immunologiczny pacjenta może atakować różne części ciała lub jego czerwone krwinki (tzw. „zaburzenia autoimmunologiczne”). Może to zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia powyższych stanów, lekarz zleci odstawienie leku i może wprowadzić inne leczenie, np. przetoczenie napromieniowanej krwi (patrz poniżej) i podawanie adrenokortykosteroidów. W czasie leczenia fludarabiną u pacjenta będą regularnie wykonywane badania krwi i pozostanie on pod ścisłą obserwacją. - Jeśli wystąpią nietypowe objawy ze strony układu nerwowego, takie jak zaburzenia widzenia, ból głowy, dezorientacja lub drgawki. Wpływ długotrwałego stosowania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże, pacjenci tolerowali zalecaną dawkę leku nawet przez 26 kursów leczenia. Gdy lek Fludarabine Accord jest stosowany w zalecanych dawkach, po leczeniu niektórymi innymi lekami lub w tym samym czasie zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome - RPLS)). U pacjentów przyjmujących dawki leku czterokrotnie większe niż zalecane zaobserwowano utratę wzroku, śpiączkę, a nawet zgon. Niektóre z tych objawów wystąpiły z opóźnieniem, po około 60 dniach lub więcej po zakończeniu leczenia. U niektórych pacjentów przyjmujących lek Fludarabine Accord w dawkach większych niż zalecane, zgłaszano również występowanie leukoencefalopatii (ang. leukoencepalopathy - LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ang. acute toxic leukoencepalopathy - ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Mogą wystąpić te same objawy, jak opisano powyżej. Leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia oraz zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne. W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS, należy przerwać stosowanie leku Fludarabine Accord do czasu wykonania dalszych badań. Jeśli rozpoznanie LE, ATL lub RPLS zostanie potwierdzone, lekarz całkowicie zaprzestanie stosowania leku Fludarabine Accord. - Jeśli u pacjenta występuje ból w boku, krew w moczu lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu. W razie ciężkiego przebiegu choroby, organizm może nie być zdolny do usunięcia wszystkich wydalanych substancji z komórek zniszczonych przez fludarabinę. Nazywa się to zespołem rozpadu guza i może spowodować niewydolność nerek i zaburzenia serca od pierwszego tygodnia kuracji. Lekarz będzie o tym pamiętał i może podać inne leki w celu zapobiegania tym zaburzeniom. - Jeśli konieczne jest pobranie szpiku kostnego, a pacjent jest (lub był) leczony fludarabiną. - Jeżeli pacjent wymaga przetoczenia krwi i przyjmuje fludarabinę (albo ją otrzymywał) W przypadku konieczności przetoczenia krwi lekarz zapewni, że pacjent otrzyma krew napromienianą. Po przetoczeniu krwi nienapromienianej występowały ciężkie powikłania, a nawet zgon. - Jeśli pacjent zauważy na skórze jakiekolwiek zmiany, zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. - Jeśli u pacjenta występuje albo występował rak skóry, może dojść do pogorszenia albo ponownego pojawienia się podczas terapii fludarabiną lub po niej. Podczas lub po terapii fludarabiną może dojść do wystąpienia raka skóry. W trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord należy również rozważyć inne kwestie: - Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że Fludarabine Accord może mieć szkodliwy wpływ na płód. Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka dla płodu i zaleci stosowanie fludarabiny kobietom w ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. - Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord. - Jeżeli pacjent wymaga szczepienia, należy porozumieć się z lekarzem, ponieważ należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas i po leczeniu fludarabiną. - Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia nerek albo pacjent ma więcej niż 65 lat, przeprowadzane będą regularnie badania krwi i (lub) badania laboratoryjne w celu sprawdzenia czynności nerek. W razie występowania ciężkich zaburzeń nerek, nie wolno w ogóle podawać tego leku (patrz punkt 2 i 3). Dzieci i młodzież: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fosforanu fludarabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci. Osoby w podeszłym wieku: Osoby w wieku powyżej 65 roku życia będą miały wykonywane regularne badania w celu oceny czynności nerek (patrz także punkt 3: „Jak stosować lek Fludarabine Accord”). Osoby w wieku powyżej 75 roku życia będą obserwowane szczególnie uważnie. Fludarabine Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach, stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty. Szczególnie ważne jest, żeby powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków. • pentostatyna (deoksykoformycyna), stosowana również w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej. Jednoczesne stosowanie tych dwóch leków może prowadzić do ciężkich chorób płuc; • dipirydamol, lek zmniejszający krzepliwość krwi lub inne leki o podobnym działaniu. Mogą one zmniejszać skuteczność fludarabiny; • cytarabina (Ara-C) stosowana w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Jednoczesne stosowanie fludarabiny z cytarabiną może powodować zwiększenie stężenia aktywnej postaci fludarabiny w komórkach białaczki. Jednak nie zaobserwowano zmian w ogólnym stężeniu we krwi i eliminacji z krwi. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Fludarabine Accord, jeśli kobieta jest w ciąży, ponieważ badania przeprowadzone na zwierzętach oraz ograniczone doświadczenie u ludzi wykazały możliwe ryzyko wad rozwojowych u płodu, a także poronienia i przedwczesne porody. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza ze może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka dla płodu i zaleci stosowanie tego leku w ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord, ponieważ lek ten może wpływać na wzrost i rozwój dziecka. Płodność Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów leczonych lekiem Fludarabine Accord występuje zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i napady drgawkowe. Nie należy podejmować prób prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki pacjent nie upewni się, że nie występuje u niego takie działanie leku. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Fludarabine Accord Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, tj. w zasadzie jest „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z niżej opisanymi działaniami niepożądanymi, należy poprosić lekarza o wyjaśnienie. Niektóre działania niepożądane mogą być zagrożeniem dla życia. − Jeśli pacjent ma trudności w oddychaniu, kaszel lub ból w klatce piersiowej z gorączką lub bez. Mogą to być objawy zakażenia płuc. − Jeśli pacjent zauważy nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie po urazie lub większą podatność na zakażenia. Objawy te mogą być spowodowane zmniejszoną liczbą krwinek. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka (ciężkich) zakażeń wywołanych drobnoustrojami, które zazwyczaj nie powodują chorób u zdrowych osób (zakażenia oportunistyczne), włącznie z późną reaktywacją wirusów, np. półpaśca. − Jeśli pacjent odczuwa ból w boku, zauważy krew w moczu lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu. Mogą być to oznaki zespołu rozpadu guza (patrz punkt 2). − Jeśli pacjent zauważy zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki. Mogą być to objawy ciężkiej reakcji alergicznej (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona). • Jeśli pacjent ma kołatanie serca (odczuwalne nietypowe bicie serca) lub ból w klatce piersiowej. Mogą być to objawy zaburzeń serca. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych. Poniższe działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania. Rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) zgłoszono głównie po wprowadzeniu leku do obrotu. Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zakażenia (w tym ciężkie); - zakażenia spowodowane zahamowaniem czynności układu odpornościowego (zakażenia oportunistyczne); - zakażenia płuc (zapalenie płuc), z takimi objawami jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszel z gorączką lub bez; - zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), któremu może towarzyszyć powstawanie siniaków i krwawień; - zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia); - zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość); - kaszel; - wymioty, biegunka, nudności; - gorączka; - zmęczenie; - osłabienie. Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa). Większość pacjentów, u których występują te choroby, była leczona wcześniej lub jednocześnie innymi lekami przeciwnowotworowymi (lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy) lub radioterapią; - zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego (mielosupresja); - ciężka utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała (jadłowstręt); - drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa); - zaburzenie widzenia; - zapalenie wnętrza jamy ustnej; - wysypka skórna; - obrzęk związany z nadmiernym zatrzymywaniem płynów; - zapalenie błony śluzowej w układzie pokarmowym od jamy ustnej do odbytu (zapalenie śluzówki); - dreszcze; - ogólnie złe samopoczucie. Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - choroby autoimmunologiczne (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”); - zespół rozpadu guza (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności); - uczucie dezorientacji; - uszkodzenie płuc; bliznowacenie płuc (włóknienie płuc), zapalenie płuc, duszność; - krwawienie w jamie brzusznej lub w jelitach; - nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych lub trzustkowych. Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): - zaburzenia układu chłonnego na skutek zakażenia wirusowego (choroba limfoproliferacyjna, związana z zakażeniem EBV); - śpiączka; - drgawki; - niepokój; - utrata wzroku; - zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego; - niewydolność serca; - nieregularne bicie serca (arytmia); - rak skóry; - zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie pęcherza moczowego, które może powodować ból podczas oddawania moczu i powodować pojawienie się krwi w moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza). - krwawienie do tkanki mózgowej (krwotok mózgowy), - krwawienie w płucach (krwotok płucny). Zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 − Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). − Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. − Karmienie piersią.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I u pacjentów dorosłych z guzem litym mediana czasu do osiągnięcia nadiru wynosiła 13 dni (zakres od 3 do 25 dni) w odniesieniu do granulocytów i 16 dni (zakres od 2 do 32 dni) w odniesieniu do płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej. Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Fludarabiny fosforan jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 miesięcy do około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych. Zaburzenia autoimmunologiczne Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie i od wyników testu Coombsa, u pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej, patrz powyżej) oraz podanie steroidów. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz także punkt 4.2). Neurotoksyczność Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 kursów leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny dożylnie pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21 do 60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występowało u 36% pacjentów leczonych dawkami około 4-krotnie większymi (96 mg/m2 p.c. na dobę przez 5–7 dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w CLL ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8). W badaniach po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej bądź później niż w badaniach klinicznych. Podawanie fludarabiny może wiązać się z występowaniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Mogą one wystąpić: • w zalecanej dawce • kiedy fludarabina jest podawana po lub w połączeniu z lekami, które mają związek z występowaniem LE, ATL i RPLS, • kiedy fludarabina jest stosowana u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak naświetlanie głowy lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub encefalopatia wątrobowa, • w dawkach większych niż zalecane. Objawy LE, ATL i RPLS mogą obejmować: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia świadomości i ogniskowe deficyty neurologiczne. Ponadto może wystąpić zapalenie nerwu wzrokowego i tarczy nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, paraplegia/tetraplegia, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE /ATL/RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne. W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni być monitorowani oraz poddani badaniom obrazowym mózgu, najlepiej z wykorzystaniem MRI. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, leczenie fludarabiną powinno zostać przerwane na stałe. Zespół rozpadu guza U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Podczas pierwszego cyklu leczenia u tych pacjentów może być zalecana hospitalizacja. Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi związana z transfuzją krwi Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew. Rak skóry U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry. Zły stan ogólny U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie. Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.2). Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić klirens kreatyniny, patrz podpunkt „Zaburzenia czynności nerek" w punkcie 4.2. Ciąża Fludarabiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może uszkadzać płód (patrz punkty 4.6 i 5.3). Lekarz przepisujący fludarabinę może rozważyć jej podanie tylko w sytuacji, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni podczas leczenia (a także do 6 miesięcy po jego zakończeniu) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Szczepienia Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Schematy ponownego leczenia po leczeniu początkowym fludarabiną Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucylu pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl. Substancje pomocnicze Każda fiolka produktu leczniczego Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać, że praktycznie go nie zawiera.

Podczas badań klinicznych, kiedy w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) stosowano fludarabinę w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny. Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie, jak ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenie ze stosowania fludarabiny, najczęściej występujące działania niepożądane obejmują zahamowanie szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączkę, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunkę. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej, w tym jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną występują ciężkie zakażenia oportunistyczne. Opisano zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania są podane w oparciu o dane z badań klinicznych, bez względu na związek przyczynowo-skutkowy z fludarabiną. Działania niepożądane występujące rzadko zgłoszono głównie po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu. Bardzo często: Zakażenia/ zakażenia oportunistyczne (w tym reaktywacja wirusa utajonego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epsteina i Barr), zapalenie płuc Rzadko: Zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z EBV) Często: Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub naświetlaniami) Bardzo często: Neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego Niezbyt często: Zaburzenia autoimmunologiczne (w tym niedokrwistość autoimmunohe molityczna, zespół Evansa, zakrzepowa 7 Niezbyt często: plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca) Często: Jadłowstręt Niezbyt często: Zespół rozpadu guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, wydalanie kryształów moczanowych z moczem, hiperfosfatemia) Często: Neuropatia obwodowa Niezbyt często: Splątanie Rzadko: Śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie Częstość nieznana: Krwotok wewnątrzmó zgowy, leukoencefal opatia (patrz punkt 4.4), ostra toksyczna leukoencefal opatia (patrz punkt 4.4), zespół odwracalnej tylnej leukoencefal opatii (RPLS) (patrz punkt 4.4) Często: Zaburzenia widzenia Rzadko: Ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego Rzadko: Niewydolność serca, zaburzenia rytmu Bardzo często: Kaszel Niezbyt często: Toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność) Częstość nieznana: Krwotok płucny 8 Bardzo często: Wymioty, biegunka, nudności Często: Zapalenie błony jamy ustnej Niezbyt często: Krwawienia z przewodu pokarmowego, zmiany aktywności enzymów trzustkowych Niezbyt często: Zmiany aktywności enzymów wątrobowych Często: Wysypka Rzadko: Rak skóry, martwica toksyczna naskórka (o typie Lyella), zespół Stevensa- Johnsona Częstość nieznana: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Bardzo często: Gorączka, zmęczenie, osłabienie Często: Obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie W celu opisania działania niepożądanego zastosowano najbardziej odpowiedni termin systemu MedDRA. Należy brać także pod uwagę synonimy lub podobne stany niewymienione powyżej. Opis działań niepożądanych został przygotowany w oparciu o terminologię MedDRA wersja 16.1 W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych e -mail: ndl@urpl.gov.pl