Erwinase

Kiedy nie stosować leku Erwinase • jeśli u pacjenta wcześniej wystąpiła ciężka reakcja alergiczna (nadwrażliwość) na substancję czynną (kryzantaspazę) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występują albo występowały ciężkie choroby trzustki (ostre zapalenie trzustki) spowodowane lekiem zawierającym L-asparaginazę; • jeśli u pacjenta stwierdzono stan zapalny trzustki (zapalenie trzustki) niezwiązany ze stosowaniem L-asparaginazy. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Erwinase należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. • Ten lek powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w tym rodzaju leczenia; • Zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia reakcji na leczenie szpital musi dysponować specjalistycznymi lekami i sprzętem w celu ich leczenia; • Istnieje możliwość, że organizm pacjenta uwrażliwi się na substancję czynną po powtórnym leczeniu; • W przypadku wystąpienia bólu brzucha, który może być objawem zapalenia trzustki (stanu zapalnego trzustki), należy natychmiast powiadomić lekarza. Zapalenie trzustki może prowadzić do śmierci; • W trakcie leczenia może wystąpić zbyt duże stężenie glukozy we krwi (hiperglikemia). Leczenie obejmuje podanie insuliny; • W trakcie leczenia organizm może wykazywać mniejszą zdolność do zapobiegania ciężkim krwawieniom. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia leczenie zostanie przerwane. Lekarz określi, czy i kiedy będzie można wznowić leczenie; • Stosowanie tego leku może spowodować wystąpienie albo zaostrzenie zaburzeń czynności wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji lekarz rozważy przerwanie leczenia. Leczenie będzie można wznowić pod warunkiem ścisłej obserwacji, ale wyłącznie po nastąpieniu wystarczającej poprawy stanu pacjenta; • Jeśli lekarz albo pielęgniarka rozleje ten lek na pacjenta albo na siebie, zwłaszcza w okolicy oczu, daną część ciała należy przemywać dużą ilością wody przez 15 minut; • Zgłaszano zaburzenia neurologiczne (zaburzenia układu nerwowego) zakończone zgonem. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (charakteryzujący się bólem głowy, splątaniem, napadami drgawkowymi i utratą wzroku) może wymagać leczenia z zastosowaniem leków obniżających ciśnienie krwi, a w przypadku wystąpienia napadu drgawkowego – leków przeciwpadaczkowych; • Niszczenie komórek nowotworowych powoduje zwiększone stężenie kwasu moczowego (produktu przemiany materii) we krwi. Może to spowodować zaburzenia czynności nerek; • W trakcie leczenia z zastosowaniem tego leku obserwowano osłabienie układu odpornościowego. Może to spowodować zwiększoną podatność na zakażenie. Badania krwi i moczu W trakcie leczenia lekarz będzie regularnie wykonywać badania krwi i moczu w kierunku występowania ewentualnych działań niepożądanych, na przykład: • reakcji alergicznych; • w celu sprawdzenia, czy czynność trzustki, nerek i wątroby pozostaje prawidłowa; • w celu sprawdzenia, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca. Na potrzeby identyfikowalności fachowy personel medyczny zarejestruje nazwę produktu i numer serii każdej przyjętej przez pacjenta dawki leku Erwinase. Lek Erwinase a inne leki • Lek Erwinase może wpływać na czynność wątroby, a także na aktywność enzymów i stężenie białek we krwi, dlatego działanie leków wrażliwych na takie zmiany może się zmienić; • Jeżeli lek Erwinase będzie podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (lekami stosowanymi w leczeniu nowotworów), działanie korzystne albo niekorzystne tych leków może się nasilić. Dotyczy to w szczególności następujących chemioterapeutyków: metotreksatu, cytarabiny, winkrystyny, imatynibu i prednizonu (kortykosteroidu); • Niekiedy w celu ochrony nerek może być konieczne podanie allopurynolu – leku stosowanego w leczeniu dny moczanowej (bolesnego stanu zapalnego o podłożu reumatycznym). Leku Erwinase nie wolno mieszać z innymi lekami przed podaniem. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować w najbliższej przyszłości jednocześnie z lekiem Erwinase. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, albo karmi piersią powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. • Nie należy stosować tego leku w ciąży, o ile nie jest to absolutnie konieczne. Jeśli pacjentka jest w ciąży, zajdzie w ciążę w trakcie leczenia z zastosowaniem tego leku albo planuje zajść w ciążę w najbliższej przyszłości, powinna natychmiast powiadomić o tym lekarza. • W trakcie leczenia z zastosowaniem tego leku nie należy karmić piersią. Płodność i planowanie rodziny Nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na płodność u mężczyzny. W stosownych przypadkach zarówno mężczyźni, jak i kobiety, muszą stosować antykoncepcję przed leczeniem z zastosowaniem leku Erwinase i przez pewien czas po jego zakończeniu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę opóźniony czas reakcji oraz możliwość występowania nudności i wymiotów. Lek Erwinase zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Działania niepożądane przedstawione poniżej obserwowano w przypadku podawania tego leku razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ten lek będzie podawany pod ścisłym nadzorem lekarskim, a lekarz może podać pacjentowi inne leki w celu leczenia tych działań niepożądanych. Większość działań niepożądanych ustąpi wraz z przerwaniem leczenia z zastosowaniem tego leku. Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia dowolnego z następujących działań niepożądanych: • Sine wargi, ręce albo nogi (możliwy objaw hipoksji – zbyt małej ilości tlenu we krwi), zaczerwienienie albo stan zapalny skóry, podwyższenie albo obniżenie ciśnienia krwi, obrzęk twarzy, warg lub gardła, duszność, zwiększona częstość akcji serca, sapanie, trudności z przełykaniem, katar, wysypka, dreszcze, zaczerwienienie skóry, trudności z oddychaniem, wymioty, złe samopoczucie albo bladość skóry. Powtórne leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji. Zaczerwienienie, ból, obrzęk, zasinienie albo stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia; • Objawy mogą obejmować: śpiączkę, encefalopatię (choroba mózgu); widzenie, słyszenie albo czucie rzeczy, które nie istnieją (omamy); słabość mięśni, zmniejszony poziom świadomości, splątanie, zawroty głowy, senność, zmęczenie, niepokój, trudności z mówieniem – zwykle wtórnie do innych działań niepożądanych; • Lek Erwinase może zwiększać ryzyko powstawania skrzepów krwi, które mogą zablokować główne naczynia krwionośne w mózgu, płucach albo nogach (objawy występowania skrzepów krwi w rękach albo nogach mogą obejmować obrzęk). Wystąpienie bólu w klatce piersiowej promieniującego do rąk, szyi, szczęki, pleców albo brzucha, pocenie się i zadyszka mogą stanowić objawy zawału serca (zawału mięśnia sercowego); • Częstsze występowanie krwawień i siniaków, nawet bez wcześniejszego urazu; • W przypadku wystąpienia objawów ciężkiego stanu zapalnego trzustki (zapalenia trzustki), takich jak silny ból brzucha z mdłościami i biegunką, leczenie musi zostać przerwane i nie może zostać wznowione w przyszłości; • Duże stężenie glukozy we krwi (hiperglikemia); • Zmiana czynności wątroby (stwierdzona na podstawie wyników badań laboratoryjnych). Inne działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania tego leku wymieniono poniżej zgodnie z częstością ich występowania: Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia dowolnego z następujących działań niepożądanych: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 osób) • Uogólnione zakażenie albo wstrząs septyczny (wstrząs w wyniku zakażenia, w tym wstrząs zagrażający życiu) i inne zakażenia; • Zmniejszona liczba komórek krwi (w tym płytek krwi oraz białych i czerwonych krwinek). Może to być spowodowane ograniczoną czynnością szpiku kostnego; • Zwiększenie stężenia tłuszczu, bilirubiny (produktu przemiany materii, który występuje we krwi w przypadku, gdy krwinki czerwone przestają działać) i aktywności określonych enzymów trawiennych we krwi (stężenia te będą monitorowane przez lekarza); • Utrata masy ciała; • Ból całego ciała, w tym ból mięśni i stawów; • Nudności. Często (występujące u mniej niż 1 na 10 osób) • Biegunka; • Zapalenie błon śluzowych (stan zapalny przewodu pokarmowego); • Dolegliwości żołądkowe; • Gorączka; • Zmęczenie; • Bóle głowy. Niezbyt często (występujące u mniej niż 1 na 100 osób) • Powikłania cukrzycowe (duże stężenie glukozy we krwi); • Zwiększenie stężenia jonów amonowych we krwi; • Napady drgawkowe; • Stłuszczeniowa choroba wątroby; • Obniżona czynność nerek. Rzadko (występujące u mniej niż 1 na 1 000 osób) • Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (schorzenie charakteryzujące się bólem głowy, splątaniem, napadami drgawkowymi i utratą wzroku); • Niewydolność wątroby. Bardzo rzadko (występujące u mniej niż 1 na 10 000 osób) • Bolesne schorzenie stawów znane jako odczynowe zapalenie stawów. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Utrata łaknienia (jadłowstręt); • Stan zapalny gruczołów ślinowych tylnej ściany gardła; • Zmniejszone stężenie albumin (białka) we krwi powodujące zatrzymanie wody w organizmie; • Powstawanie pęcherzy i łuszczenie się skóry (martwica toksyczno-rozpływna naskórka); • Ból mięśni; • Zaburzenia czynności nerek objawiające się nieprawidłowymi wynikami badań moczu (duże stężenie białka). Zazwyczaj działania niepożądane są odwracalne (ustępują po przerwaniu przyjmowania leku). Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Działania niepożądane wpływające na wątrobę, trzustkę i krzepnięcie krwi występują częściej u dorosłych niż u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio na Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Stwierdzona w wywiadzie ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • Występujące w przeszłości lub obecnie ciężkie zapalenie trzustki związane z leczeniem L- asparaginazą. • Występujące obecnie zapalenie trzustki niezwiązane z leczeniem L-asparaginazą.

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych w dokumentacji pacjenta należy czytelnie zapisać (lub określić) nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Podawanie produktu leczniczego Erwinase może powodować reakcje nadwrażliwości (reakcje na infuzję/wstrzyknięcie), w tym reakcje w postaci anafilaksji. Ciężkie reakcje są częste. Reakcje występują po podaniu pierwszej dawki lub kolejnych dawek. Reaktywność krzyżowa między kryzantaspazą (L-asparaginazą pochodzącą z Erwinia chrysanthemi) a L-asparaginazą pochodzącą z E. coli jest niewielka albo nie występuje wcale. Reakcje obejmują: • reakcje ograniczone do miejsca lub wokół miejsca podania domięśniowego albo dożylnego; oraz • inne reakcje, w tym: - reakcje z objawami charakterystycznymi dla reakcji anafilaktycznej; oraz - reakcje, którym towarzyszy gorączka (patrz punkt 4.8). Reakcje mogą rozpocząć się podczas podawania albo zaraz po podaniu produktu leczniczego. U większości pacjentów reakcje miejscowe i inne niż miejscowe występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Późniejszy początek reakcji zgłaszano dwa lub więcej dni po podaniu domięśniowym produktu leczniczego Erwinase. Mimo że anafilaksja występuje niezbyt często, podczas podawania produktu leczniczego muszą być dostępne możliwości leczenia anafilaksji, takie jak epinefryna, dożylne glikokortykosteroidy i tlen. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie produktem leczniczym Erwinase (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjął określoną L-asparaginazę w ramach schematu leczenia, późniejsze ponowne leczenie tą samą L-asparaginazą (np. stosowanie jej w późniejszej fazie konsolidacji) wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. Reakcje alergiczne na asparaginazę pochodzącą z Erwinia u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na E. coli zgłaszano u 3–34% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną. Zapalenie trzustki Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować zapalenie trzustki. Zapalenie trzustki wywołane L-asparaginazą może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, może postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi i mieć ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą. Pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności trzustkowej oraz poinstruować ich, aby natychmiast zgłaszali potencjalne objawy podmiotowe zapalenia trzustki. W przypadku objawów klinicznych wskazujących na zapalenie trzustki należy oznaczyć poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy. U pacjentów leczonych L- asparaginazą zwiększony poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy może występować z opóźnieniem, w niewielkim stopniu albo wcale. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia trzustki należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym Erwinase (patrz punkt 4.3). Znaczna hipertrójglicerydemia może przyczyniać się do wystąpienia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia pierwszych objawów klinicznych zapalenia trzustki oraz wykrycia torbieli rzekomej trzustki kilka miesięcy po podaniu ostatniej dawki L-asparaginazy. Pacjentów należy monitorować w kierunku późnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki. Podczas leczenia L-asparaginazą zgłaszano występowanie przewlekłego zapalenia trzustki jak również przewlekłej niewydolności trzustki (niewydolności zewnątrzwydzielniczej obejmującej np. nieprawidłowe wchłanianie; przewlekłą nietolerancję glukozy/cukrzycę). Nietolerancja glukozy Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować nietolerancję glukozy oraz potencjalnie ciężką hiperglikemię. U niektórych pacjentów zgłaszano kwasicę ketonową. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia hiperglikemii i potencjalnych powikłań. W celu leczenia hiperglikemii może być konieczne podanie insuliny oraz przerwanie leczenia L- asparaginazą. Zaburzenia krzepnięcia Podawanie L-asparaginazy, w tym kryzantaspazy, prowadzi do obniżonej syntezy białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych, nieprawidłowych czasów krzepnięcia oraz klinicznych objawów zaburzeń krzepnięcia krwi, co może spowodować poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i krwawienia (patrz punkt 4.8). U pacjentów można przeprowadzić, przed rozpoczęciem leczenia, rutynowe badanie parametrów krzepnięcia, w tym czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny, stężenia fibrynogenu i stężenia antytrombiny III; parametry te należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych. W przypadku wystąpienia istotnych objawów koagulopatii, oprócz innych interwencji wskazanych z przyczyn klinicznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Erwinase do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić zgodnie z protokołem lokalnym, jeśli korzyści dalszego podawania produktu leczniczego przewyższają ryzyko ponownego narażenia. Działanie na wątrobę Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować lub pogarszać uszkodzenie/zaburzenia czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, stłuszczenie wątroby i niewydolność wątroby). Ponadto L-asparaginaza redukuje syntezę białek w wątrobie, prowadząc do np. hipoalbuminemii (patrz również „Zaburzenia krzepnięcia” i punkt 4.8). W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. Patrz także punkt 4.5. W przypadku ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Erwinase do całkowitego bądź prawie całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Leczenie można wznowić wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu. Zaburzenia neurologiczne Podczas leczenia jakąkolwiek asparaginazą, w tym kryzantaspazą, rzadko może wystąpić toksyczny wpływ na OUN, w tym encefalopatia, napady oraz depresja OUN, jak również zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES; patrz punkt 4.8). PRES w badaniu metodą rezonansu magnetycznego charakteryzuje się odwracalnymi (trwającymi od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękami, głównie w tylnej części mózgu. Objawy PRES z zasady obejmują podwyższone ciśnienie krwi, napady, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego oraz ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepotę korową lub niedowidzenie połowicze jednoimienne). Nie jest jasne, czy PRES jest powodowany przez asparaginazę, leczenie towarzyszące czy choroby podstawowe. PRES należy leczyć objawowo, łącznie z leczeniem wszelkich napadów. Może być konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie podawanych jednocześnie dawek immunosupresyjnych produktów leczniczych. Należy zasięgnąć porady specjalisty. Ze względu na to, że ewentualne wystąpienie hiperamonemii może powodować lub przyczyniać się do wystąpienia toksycznego wpływu na OUN, zaleca się badanie stężenia amoniaku w surowicy u pacjentów, u których wystąpił toksyczny wpływ na OUN. U pacjentów, u których wystąpiły objawy, należy włączyć odpowiednie leczenie. Zgłaszano zakończony zgonem przypadek toksycznego wpływu na OUN wywołanego L- asparaginazą. Zaburzenia czynności nerek Schemat chemioterapii może powodować albo nasilać zaburzenia czynności nerek. Immunosupresja, zakażenia Zgłaszano działanie immunosupresyjne L-asparaginazy w eksperymentach na zwierzętach. Należy wziąć to pod uwagę, gdyż produkt leczniczy Erwinase stosuje się jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżać odpowiedź immunologiczną i zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Erwinase powinni podawać wyłącznie lekarze specjalizujący się w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Produkt leczniczy Erwinase zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Przed podaniem asparaginazy nie należy mieszać jej z innymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie kryzantaspazy i produktów leczniczych wpływających na czynność wątroby może dodatkowo zwiększyć ryzyko wystąpienia zmian w parametrach czynności wątroby (np. zwiększenia aktywności ASAT i ALAT i zwiększenia stężenia bilirubiny). • Metotreksat, cytarabina Dane niekliniczne wskazują, że wcześniejsze albo jednoczesne podanie L-asparaginazy osłabia działanie metotreksatu i cytarabiny. Podanie L-asparaginazy po podaniu metotreksatu albo cytarabiny skutkuje synergizmem działania. Wpływ kliniczny zależnego od kolejności podania L-asparaginazy na skuteczność metotreksatu i cytarabiny jest nieznany. Kryzantaspaza działa również jako „czynnik ratunkowy”, jeżeli zostanie podana w ciągu 24 godzin po podaniu dużej dawki metotreksatu. • Prednizon Podanie kryzantaspazy w skojarzeniu z prednizonem albo bezpośrednio przed podaniem prednizonu może wiązać się ze zwiększeniem toksyczności (może występować zwiększone ryzyko zmian dotyczących parametrów krzepnięcia, takich jak zmniejszenie stężenia fibrynogenu i stężenia antytrombiny III). • Winkrystyna Podanie kryzantaspazy jednocześnie z winkrystyną albo bezpośrednio przed podaniem winkrystyny może wiązać się ze zwiększeniem toksyczności i ryzyka wystąpienia anafilaksji. • Imatynib Zgłaszano, że stosowanie imatynibu jednocześnie z L-asparaginazą może się wiązać ze zwiększeniem toksycznego wpływu na wątrobę. Jednoczesne stosowanie imatynibu wymaga więc zastosowania szczególnych środków ostrożności. Interakcje farmakokinetyczne Kryzantaspaza może wpływać na interpretację badań czynności tarczycy ze względu na istotne zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroxine-binding globulin, TBG) w surowicy (patrz także „Działania niepożądane”). Podczas podawania L-asparaginazy, w tym kryzantaspazy, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji z produktami leczniczymi, na których parametry farmakokinetyczne wpływają zmiany w czynności wątroby albo stężeniu białek w osoczu wywołane przez L-asparaginazę. W przypadku wystąpienia nefropatii moczanowej zaleca się podanie allopurynolu, aby zredukować hiperurykemię.

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dwa najczęściej występujące działania niepożądane to: • nadwrażliwość, w tym pokrzywka, gorączka, skurcz oskrzeli, ból stawów, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, inne reakcje alergiczne lub wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, leczenie należy natychmiast przerwać i go nie wznawiać (patrz punkt 4.4); • zaburzenia krzepnięcia krwi wynikające z zaburzenia syntezy białek są drugą najczęściej występującą klasą działań niepożądanych. Zaburzenia krzepnięcia będące wynikiem zmniejszenia liczby czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia (takich jak antytrombina III, białko C i S), hipofibrynogenemii, wydłużonego czasu protrombinowego, wydłużonego czasu częściowej tromboplastyny oraz zmniejszenia stężenia plazminogenu mogą prowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych. Zgłaszano zakrzepicę naczyń krwionośnych obwodowych, płucnych lub ośrodkowego układu nerwowego, która potencjalnie może prowadzić do zgonu lub wiązać się z rezydualnymi opóźnionymi skutkami w zależności od miejsca niedrożności. Inne czynniki ryzyka przyczyniające się do zaburzeń krzepnięcia krwi obejmują samą chorobę, jednoczesne leczenie steroidami i stosowane centralne cewniki żylne (patrz punkt 4.4.). Działania niepożądane są z zasady odwracalne. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące działań niepożądanych w Tabeli 1 uzyskano w ramach trzech badań klinicznych (100EUSA12, AALL07P2 i Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]), w których stosowano kryzantaspazę u 1028 pacjentów (głównie dzieci i młodzieży), z których większość chorowała na białaczkę limfoblastyczną, jak również z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kryzantaspazy i innych preparatów zawierających L-asparaginazę do stosowania u pacjentów pediatrycznych i dorosłych. Niektóre z poniższych działań niepożądanych powiązuje się ze stosowaniem schematów chemioterapii wielolekowej (np. reakcje spowodowane przez zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia). Definicje częstości: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Kategoria częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia/posocznica 1,2 Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia (w tym neutropenia)3 Bardzo często Małopłytkowość3 Bardzo często Niedokrwistość3 Bardzo często Gorączka neutropeniczna3 Bardzo często Pancytopenia Często Niedokrwistość hemolityczna Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości (niewystępujące w miejscu ani wokół miejsca podania)* Bardzo często Anafilaksja Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperlipidemia, w tym zwiększone stężenie cholesterolu i hipertrójglicerydemia Bardzo często Utrata masy ciała4 Bardzo często Hiperglikemia Bardzo często Cukrzycowa kwasica ketonowa Niezbyt często Hiperamonemia Niezbyt często Wtórna niedoczynność tarczycy Nieznana Jadłowstręt Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia 5 Często Afazja6 Często Omamy6 Często Stan splątania6 Często Ból głowy6 Często Senność5 Niezbyt często Niedowład6 Niezbyt często Zawroty głowy6 Niezbyt często Napady drgawkowe5 Niezbyt często Śpiączka5 Niezbyt często Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Rzadko Senność5 Nieznana Pobudzenie6 Nieznana Zaburzenia naczyniowe Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowe, zatorowe i niedokrwienne2,7 Często Krwotok2 Często Niedociśnienie Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Często Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie trzustki*, 2,8 Często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Biegunka Często Ból brzucha/dyskomfort w jamie brzusznej Często Zapalenie ślinianki przyusznej Nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność Bardzo często • Stłuszczenie wątroby Niezbyt często • Niewydolność wątroby Rzadko • Żółtaczka cholestatyczna Nieznana • Hepatomegalia Nieznana Hipoproteinemia Nieznana Hipoalbuminemia9 Nieznana Zwiększona retencja bromosulfaleiny Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Martwica toksyczno- rozpływna naskórka2 Nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo- szkieletowe10 Bardzo często Odczynowe zapalenie stawów Bardzo rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nefrotoksyczność Niezbyt często Białkomocz Nieznana Ostra niewydolność nerek Nieznana Nefropatia moczanowa Nieznana Zaburzenia czynności nerek Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie błony śluzowej Często Gorączka Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i miejscowe reakcje nadwrażliwości11, w tym reakcje o późnym początku12 Często Zmęczenie Często Badania diagnostyczne Zmniejszenie ilości białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych13 Bardzo często Nieprawidłowy czas krzepnięcia14 Bardzo często Zwiększona aktywność amylazy lub lipazy Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej Bardzo często Zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę Nieznana *Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” 1 W tym na przykład zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i oportunistyczne. 2 W tym zakończone zgonem. 3 Spowodowane przez zahamowanie czynności szpiku kostnego. 4 Zgłaszano również znaczny spadek masy ciała (>20%). 5 Możliwie wtórne wobec pierwotnego działania niepożądanego takiego jak hiperglikemia, hiperamonemia, encefalopatia, posocznica, incydent mózgowy, reakcje nadwrażliwości albo działania innego leku towarzyszącego. 6 W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano neurotoksyczność niezwiązaną z podstawowym stanem klinicznym. 7 W tym związane z krwią obwodową, płucami, mózgiem (np. zakrzepica zatok), sercem (np. zawał serca), jelitami, nerkami i wątrobą. 8 W tym martwicze i krwotoczne oraz powodujące tworzenie się torbieli rzekomych. 9 Hiperalbuminemia może wywoływać objaw w postaci obrzęku obwodowego. 10 W tym bóle mięśniowe, bóle stawów i bóle kończyn. 11 W tym pokrzywka, wysypka na skórze, świąd, rumień, ból, obrzęk, stwardnienie w miejscu podania. 12 W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano opóźnioną miejscową reakcję skórną obejmującą pęcherze. 13 W przypadku kryzantaspazy udokumentowano następujące objawy: obniżone stężenie antytrombiny III, aktywność białka C i białka S, obniżone stężenie fibrynogenu. Zmniejszone stężenie plazminogenu zgłaszano w przypadku L-asparaginazy uzyskiwanej z E. Coli. 14 W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. c) Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W tym reakcje odpowiadające reakcjom anafilaktycznym (np. niedociśnienie, skurcz oskrzeli/sapanie, hipoksja, zaburzenia oddychania/duszność, trudności w połykaniu, zapalenie śluzówki nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, świąd, rumień, bladość skóry lub złe samopoczucie); reakcje gorączkowe obejmujące dreszcze, uderzenia gorąca, nadciśnienie, tachykardię, wymioty, mdłości lub ból głowy) oraz reakcje obejmujące np. układ mięśniowo-szkieletowy, takie jak ból stawów i objawy skórne, takie jak plamica/wybroczyny (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki wywołane L-asparaginazą może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, może postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi i mieć ciężkie nasilenie (patrz punkt 4.4). Zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L- asparaginazę, w tym kryzantaspazą. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii W rzadkich przypadkach podczas leczenia asparaginazą obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.4). Immunogenność Podobnie jak w przypadku większości białek stosowanych w celach leczniczych, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko kryzantaspazie. W badaniu, w którym stosowano leczenie kryzantaspazą podawaną domięśniowo (Badanie AALL07P2), u 6 z 56 (11%) pacjentów leczonych kryzantaspazą doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Spośród tych sześciu pacjentów, którzy uzyskali dodatni wynik badania w kierunku ADA, u jednego wystąpiła reakcja nadwrażliwości (2%, 1 z 56 pacjentów). U żadnego z tych sześciu pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. W badaniu, w którym stosowano leczenie kryzantaspazą podawaną dożylnie (Badanie 100EUSA12), u 4 z 30 (13,3%) pacjentów leczonych kryzantaspazą doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Spośród tych czterech pacjentów u trzech wystąpiła reakcja nadwrażliwości (10%, 3 z 30 pacjentów). U żadnego z tych czterech pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Badania immunogenności są mocno zależne od czułości i swoistości badania oraz może na nie wpływać szereg czynników, takich jak: metoda oznaczenia, sposób przetwarzania próbki, czas pobrania próbki, stosowanie leków towarzyszących oraz choroba podstawowa. Z tego powodu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko kryzantaspazie z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące. d) Dzieci i młodzież Częstość występowania toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych u młodzieży i młodych osób dorosłych może być wyższa, niż u dzieci. e) Inne szczególne grupy pacjentów Nie określono żadnych szczególnych populacji pacjentów, u których profil bezpieczeństwa różnił się od profilu zdefiniowanego powyżej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane na Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.