Eribulin EVER Pharma

Kiedy nie stosować leku Eribulin EVER Pharma: - jeśli pacjent ma uczulenie na erybuliny mezylan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Eribulin EVER Pharma należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występują choroby wątroby - jeśli u pacjenta występuje gorączka lub zakażenie - jeśli u pacjenta występowało drętwienie, mrowienie, uczucie kłucia skóry, wrażliwość na dotyk lub osłabienie mięśni - jeśli u pacjenta występują choroby serca Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi, który może wstrzymać leczenie lub zmniejszyć dawkę. Dzieci i młodzież Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat z powodu braku skuteczności. Lek Eribulin EVER Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Lek Eribulin EVER Pharma może powodować ciężkie wady wrodzone i nie należy stosować go u kobiet w ciąży, chyba że jest to wyraźnie niezbędne, po uważnym rozważeniu całego ryzyka dla matki oraz dziecka. Lek może również powodować w przyszłości trwałe problemy z płodnością u mężczyzn, którzy go przyjmują. Mężczyźni powinni dokładnie omówić to ze swoim lekarzem przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Eribulin EVER Pharma. Podczas karmienia piersią nie wolno stosować leku Eribulin EVER Pharma z uwagi na możliwe ryzyko dla dziecka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Eribulin EVER Pharma może powodować działania niepożądane takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często). Nie wolno prowadzić pojazdów, ani obsługiwać maszyn w przypadku odczucia zmęczenia oraz zawrotów głowy. Lek Eribulin EVER Pharma zawiera etanol (alkohol) Fiolka 2 mL Ten lek zawiera 79 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 2 mL tego leku jest równoważna mniej niż 2 mL piwa lub 1 mL wina. Fiolka 3 mL Ten lek zawiera 118,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 3 mL tego leku jest równoważna mniej niż 3 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Lek Eribulin EVER Pharma zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdym mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych poniżej, ciężkich objawów, powinien przerwać przyjmowanie leku Eribulin EVER Pharma i natychmiast skontaktować się z lekarzem: - Gorączka z przyspieszonym rytmem serca, nagły płytki oddech, uczucie zimna, bladość, wilgotna skóra lub plamy na skórze i (lub) uczucie splątania. Mogą to być objawy choroby nazywanej posocznicą – nasilonej i ciężkiej reakcji na zakażenie. Posocznica występuje niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100), może zagrażać życiu i może zakończyć się zgonem. - Jakiekolwiek trudności z oddychaniem lub obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła. Mogą być to objawy niezbyt często występującej reakcji alergicznej (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100). - Ciężkie przypadki wysypki skórnej z pęcherzami na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych. Mogą być to objawy choroby nazywanej zespołem Stevensa-Johnsona/toksycznym martwiczym oddzielaniem się naskórka. Częstość występowania tej choroby jest nieznana, jednak może ona zagrażać życiu. Inne działania niepożądane: Działaniami niepożądanymi występującymi bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) są: - Zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek - Zmęczenie lub osłabienie - Nudności, wymioty, zaparcie, biegunka - Drętwienie, odczucia mrowienia i kłucia - Gorączka - Utrata apetytu, utrata masy ciała - Trudności z oddychaniem, kaszel - Ból stawów, mięśni oraz pleców - Ból głowy - Wypadanie włosów Działaniami niepożądanymi występującymi często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) są: - Zmniejszenie liczby płytek krwi (mogące prowadzić do siniaczeń oraz dłuższego czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia) - Zakażenie z gorączką, zapalenie płuc, dreszcze - Szybka częstość akcji serca, uderzenia gorąca - Zawroty głowy - Łzawienie, zapalenie spojówek (zaczerwienienie i ból powierzchni oka), krwawienie z nosa - Odwodnienie, suchość w jamie ustnej, opryszka, pleśniawka w jamie ustnej, niestrawność, zgaga, ból lub obrzęk brzucha - Obrzęk tkanek miękkich, bóle (w szczególności klatki piersiowej, kręgosłupa i kości), skurcze lub osłabienie mięśni - Zakażenia jamy ustnej, dróg oddechowych i dróg moczowych, ból przy oddawaniu moczu - Zapalenie gardła, zapalenie nosa lub nieżyt nosa, objawy grypopodobne, ból gardła - Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, zmiany w stężeniu cukru (glukozy), bilirubiny, fosforanów, potasu, magnezu lub wapnia we krwi - Bezsenność, depresja, zmiana zmysłu smaku - Trudności w oddychaniu, kaszel, ból gardła - Wysypka, świąd, zmiany w obrębie paznokci, suchość lub zaczerwienienie skóry - Nadmierne pocenie (w tym nocne poty) - Dzwonienie w uszach - Zakrzepy krwi w płucach - Półpasiec - Obrzęk skóry oraz drętwienie dłoni i stóp Działaniami niepożądanymi występującymi niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) są: - Zakrzepy krwi - Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (hepatotoksyczność) - Niewydolność nerek, obecność krwi lub białka w moczu - Rozległe zapalenie płuc, które może prowadzić do bliznowacenia - Zapalenie trzustki - Owrzodzenie jamy ustnej Działaniami niepożądanymi występującymi rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) są: - Ciężkie zaburzenia krzepnięcia krwi, prowadzące do powstawania w obrębie całego ciała skrzepów oraz krwotoków wewnętrznych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Karmienie piersią

Hematologia Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/L oraz liczbą płytek krwi >100 x 109/L. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1). Neuropatia obwodowa Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast, u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej nowe objawy ani nie obserwowano większego nasilenia istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Wydłużenie odstępu QT W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT w 8. dniu, niezależne od stężenia erybuliny, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma należy skorygować małe stężenie potasu (hipokaliemia), wapnia (hipokalcemia) i magnezu (hipomagnezemia) oraz okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Informacje dotyczące substancji pomocniczych o znanym działaniu Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu” Ten produkt leczniczy zawiera 39,5 mg etanolu na mL. Fiolka 2 mL Ten produkt leczniczy zawiera 79 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 2 mL tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 2 mL piwa lub 1 mL wina. Fiolka 3 mL Ten produkt leczniczy zawiera 118,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 3 mL tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 3 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistance-associated protein, MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP). Nie należy spodziewać się interakcji erybuliny z inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), a także ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax). Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem CYP3A4, enzymu ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Erybulina w stężeniach stosowanych w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych występujących w związku ze stosowaniem erybuliny należy supresja szpiku kostnego, objawiająca się jako neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość oraz powiązane zakażenia. Zgłaszano również rozwój lub nasilenie się występującej wcześniej neuropatii obwodowej. Do zgłaszanych działań niepożądanych należy również działanie toksyczne na układ pokarmowy, co objawia się jako zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia oraz zapalenie jamy ustnej. Inne działania niepożądane to zmęczenie, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, posocznica oraz ból mięśni szkieletowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych O ile nie wskazano inaczej, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi oraz mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniach klinicznych II i III fazy. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4. stopnia. nieznana 6 Często: Zakażenie układu moczowego (8,5%) (G3/4: 0,7%) Zapalenie płuc (1,6%) (G3/4: 1,0%) Kandydoza jamy ustnej Opryszczka jamy ustnej Zakażenia górnych dróg oddechowych Zapalenie nosogardzieli Nieżyt nosa Półpasiec Niezbyt często: Posocznica (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Posocznica z neutropenią (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Wstrząs septyczny (0,2%) (G3/4:0,2%)a Bardzo często: Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leukopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%) Niedokrwistość (21,8%) (G3/4: 3,0%) Często: Limfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%) Gorączka neutropeniczna (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocytopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%) Rzadko: *Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynioweb Bardzo często: Zmniejszony apetyt (22,5%) (G3/4: 0,7%)d Często: Hipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagnezemia (2,8%) (G3/4: 0,3%) Odwodnienie (2,8%) (G3/4: 0,5%)d Często: Bezsenność Depresja Bardzo często: Neuropatia obwodowac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Ból głowy (17,5%) (G3/4: 0,7%) Często: Zaburzenia smaku Zawroty głowy (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Hipestezja Letarg Neurotoksyczność Często: Zwiększone łzawienie (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Zapalenie spojówek Często: Zawroty głowy Szumy uszne Często: Tachykardia Często: Uderzenia gorąca Zatorowość płucna (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Niezbyt często: Zakrzepica żył głębokich (G3/4: 1,1%) 7 Bardzo często: Duszność (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Kaszel (15,0%) (G3/4: 0,5%)d Często: Ból jamy ustnej i gardła Krwawienie z nosa Nieżyt nosa Niezbyt często: Śródmiąższowa choroba płuc (0,2%) (G3/4: 0,1%) Bardzo często: Nudności (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Zaparcia (22,3%) (G3/4: 0,7%)d Biegunka (18,7%) (G3/4: 0,8%) Wymioty (18,1%) (G3/4: 1,0%) Często: Ból brzucha Zapalenie jamy ustnej (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Suchość ust Niestrawność (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Refluks żołądkowoprzełykowy Wzdęcie brzucha Niezbyt często: Owrzodzenia jamy ustnej Zapalenie trzustki Często: Zwiększona aktywność AspAT (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Zwiększona aktywność AlAT (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Zwiększona aktywność GGT (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Hiperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) Niezbyt często: Hepatotoksyczność (0,8%) (G3/4: 0,6%) Bardzo często: Łysienie Często: Wysypka (4,9%) (G3/4: 0,1%) Świąd (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Choroby paznokci Nocne poty Suchość skóry Rumień Nadmierne pocenie się Erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Rzadko: **Zespół Stevensa- Johnsona/ Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkab Bardzo często: Ból stawów i mięśni (20,4%) (G3/4: 1,0%) Ból pleców (12,8%) (G3/4: 1,5%) Ból kończyn (10,0%) (G3/4: 0,7%)d Często: Ból kości (6,7%) (G3/4: 1,2%) Skurcze mięśni (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Ból mięśniowoszkieletowy Mięśniowoszkieletowy ból (G3/4: 0,7%) szkieletowy ból 8 Często: klatki piersiowej Osłabienie mięśniowe Często: Bolesne oddawanie moczu Niezbyt często: Krwiomocz Białkomocz Niewydolność nerek Bardzo często: Zmęczenie/ Astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%) Gorączka (21,8%) (G3/4: 0,7%) Często: Zapalenie błon śluzowych (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Obrzęk obwodowy Ból Dreszcze Ból w klatce piersiowej Choroba grypopodobna Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała (11,4%) (G3/4: 0,4%)d (G3/4: 0,4%) a W tym zdarzenia 5. stopnia b Spontaniczne zgłoszenia c Obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowo-czuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej d Brak zdarzeń 4. stopnia * Rzadko ** Częstość nieznana W ujęciu ogólnym, profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas do wystąpienia najniższego poziomu liczby neutrofilów wynosił 13 dni, natomiast średni czas do ustąpienia ciężkiej neutropenii (<0,5 x 109/L) wynosił 8 dni. Liczba neutrofilów <0,5 x 109/L, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu EMBRACE. Neutropenię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. Treatment Emergent Adverse Event; TEAE) u 151 z 404 pacjentów z grupy z mięsakiem (37,4% dla wszystkich stopni), w porównaniu do 902 z 1559 pacjentów z grupy z rakiem piersi (57,9% dla wszystkich stopni). Łączne częstości TEAE oraz nieprawidłowości w liczbie neutrofilów wynosiły odpowiednio, 307/404 (76,0%) oraz 1314/1559 (84,3%). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12 tygodni dla pacjentów z mięsakiem oraz 15,9 tygodnia dla pacjentów z rakiem piersi. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Wśród 1963 pacjentów z rakiem piersi i mięsakiem tkanek miękkich, którzy 9 otrzymywali erybulinę w dawce rekomendowanej w badaniach klinicznych, wystąpił jeden przypadek śmiertelny posocznicy z neutropenią (0,1%) oraz jeden przypadek śmiertelny gorączki neutropenicznej (0,1%). Ponadto, wystąpiły 3 przypadki śmiertelne posocznicy (0,2%) oraz jeden przypadek wstrząsu septycznego (0,1%). Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% lub 13% pacjentów leczonych erybuliną w dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących raka piersi (odpowiednio, badanie 305 oraz 301). W badaniu III fazy dotyczącym mięsaka (badanie 309), 26% pacjentów leczonych erybuliną otrzymywało G-CSF. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u <1% pacjentów otrzymujących erybulinę. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą. Neuropatia obwodowa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 1559 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (3,4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni (po 4 cyklach leczenia). Spośród 404 pacjentów z mięsakiem, 2 pacjentów przerwało leczenie erybuliną w związku z wystąpieniem neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosiła 18,4 tygodnia. Rozwój neuropatii obwodowej 3. i 4. stopnia wystąpił u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. U pacjentów z rakiem piersi, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia neuropatii 3. stopnia wynikającej z leczenia wynosiła 14%. Hepatotoksyczność U niektórych pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia erybuliną stwierdzono prawidłową/nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, po rozpoczęciu leczenia erybuliną zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku większości pacjentów należących do tej grupy, takie zwiększenie aktywności obserwowano na wczesnym etapie leczenia erybuliną, w 1. – 2. cyklu leczenia. Zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1559 pacjentów z rakiem piersi poddanych leczeniu erybuliną w zalecanej dawce, 283 pacjentów (18,2%) było w wieku ≥65 lat. Spośród 404 pacjentów z mięsakiem poddanych leczeniu erybuliną, 90 pacjentów (22,3%) było w wieku ≥65 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) był podobny jak u pacjentów <65 lat, poza przypadkami astenii i (lub) zmęczenia, których częstość wzrastała z wiekiem. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT >3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2). 10 Dzieci i młodzież Przeprowadzono trzy badania otwarte, badania 113, 213 i 223, u dzieci i młodzieży z opornymi lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w monoterapii oceniano u 4 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę do 1,58 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badania 113 i 223). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w skojarzeniu z irynotekanem oceniano również u 40 pacjentów, którzy otrzymywali erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. oraz irynotekan w dawce 20 lub 40 mg/m2 pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu lub w dawce 100 lub 125 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badanie 213). W badaniu 113 (faza I) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby neutrofilów. W badaniu 213 (faza I/II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: neutropenia (faza I) oraz biegunka i zmniejszenie liczby neutrofilów (faza II). W badaniu 223 (faza II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby neutrofilów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby białych krwinek. Profil bezpieczeństwa stosowania erybuliny w monoterapii lub w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z badanych leków w populacji dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.