Doxorubicin-Ebewe

Kiedy nie stosować leku Doxorubicin-Ebewe • u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • u osób z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); • u osób z istniejącą wcześniej lub ciężką chorobą serca (taką jak niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia, ostra zapalna kardiopatia, kardiomiopatia) lub po przebytym (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zawale mięśnia sercowego; • u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio maksymalną dawkę skumulowaną innego leku z grupy antracyklin (np. doksorubicyny albo daunorubicyny); • z ciężką chorobą wątroby; • u pacjentów z ostrym zakażeniem; • u osób z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; • u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. 2 PSUSA1172_202111 Podanie do pęcherza moczowego • u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; • u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego; • u pacjentów z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego • u pacjentów, u których występuje krew w moczu. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Doxorubicin-Ebewe należy omówić to z lekarzem. Doksorubicynę można stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Pacjent powinien pozostawać w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed leczeniem doksorubicyną, a w niektórych przypadkach podczas podawania leku, lekarz zleci wykonanie badań krwi w celu oceny czynności szpiku kostnego oraz przeprowadzenie badań oceniających czynność serca, wątroby i układu moczowego. Doksorubicyna wykazuje szkodliwe działanie na serce. Ryzyko takiego działania jest większe u osób poddawanych uprzednio napromienianiu śródpiersia lub osierdzia, otrzymujących uprzednio inne leki, podobne do doksorubicyny i otrzymujących jednocześnie leki o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leki o szkodliwym działaniu na serce (np, trastuzumab), u osób z chorobami serca, w podeszłym wieku (>70 lat) oraz u dzieci i młodzieży. U osób otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami o szkodliwym działaniu na serce (np. trastuzumabem), również może występować zwiększone ryzyko takiego działania. Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent: - odczuwa ból w obrębie jamy ustnej, ma zapalenie albo owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej; - odczuwa duszność, kołatanie serca, przyspieszenie lub zwolnienie rytmu serca, ma obrzęki; - oddaje mniej moczu; - zauważy łatwe powstawanie siniaków lub wybroczyn; - odczuwa ból, kłucie lub pieczenie w miejscu podania leku; - odczuwa ból lub pieczenie w trakcie oddawania moczu. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania leku (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Istnieje możliwość wystąpienia czerwonego zabarwienia moczu, szczególnie pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania. Doxorubicin-Ebewe a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o napromienianiu oraz stosowaniu następujących leków: • inne leki przeciwnowotworowe; • leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób serca; • metotreksat (lek stosowanym.in. w leczeniu chorób nowotworowych, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy); • cymetydyna i ranitydyna (leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku); • ryfampicyna (antybiotyk); • barbiturany (leki stosowane m.in. w leczeniu bezsenności); • cyklosporyna (lek stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu); • leki przeciwpadaczkowe (takie jak karbamazepina, fenytoina, walproinian); • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (np. rytonawir); • leki przeciwbakteryjne (np. chloramfenikol, sulfonamidy); 3 PSUSA1172_202111 • leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych (np. klozapina); • digoksyna (lek stosowany w leczeniu chorób serca). Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn Kobiety Nie można wykluczyć negatywnego działania doksorubicyny na płód. U kobiet w wieku rozrodczym należy zawsze stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki leku Doxorubicin-Ebewe. Należy porozmawiać z lekarzem o odpowiednich metodach antykoncepcji dla kobiety i jej partnera. Mężczyźni Podczas terapii doksorubicyną może dojść do uszkodzenia materiału genetycznego (może działać szkodliwie na plemniki). Należy zawsze stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki leku Doxorubicin-Ebewe. Ciąża Stosowanie leku Doxorubicin-Ebewe w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersią Stosowanie leku Doxorubicin-Ebewe w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Kobiety karmiące powinny zrezygnować z karmienia piersią w czasie leczenia doksorubicyną. Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Doksorubicyna może działać szkodliwie na plemniki. Zmniejszenie ilości lub brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności, należy zasięgnąć porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Pacjenci, u których występują jakiekolwiek działania leku, które mogą mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów (senność, nudności lub wymioty), nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Doxorubicin-Ebewe zawiera sód Lek zawiera 3,54 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w 1 ml koncentratu. Lek zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml. Odpowiada to 0,88% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 88,5 mg w fiolce 25 ml. Odpowiada to 4,42% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 177 mg w fiolce 50 ml. Odpowiada to 8,85% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 354 mg w fiolce 100 ml. Odpowiada to 17,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki 4 PSUSA1172_202111 sodu w diecie u osób dorosłych. Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze sodu chlorku. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. 5 PSUSA1172_202111 Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: zburzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie toksyczne na serce. Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) Zakażenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego (zmniejszenie liczby krwinek białych [leukopenia], zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych [neutropenia], niedokrwistość i małopłytkowość), niedotlenienie lub martwica tkanek, neutropenia z gorączką, zakrzepowe zapalenie żył, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, drażniące (toksyczne) działanie miejscowe, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie, gorączka, osłabienie, dreszcze, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG), nieprawidłowa aktywność niektórych enzymów wątrobowych (aminotransferaz), zwiększenie masy ciała. Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób) Uogólnione zakażenie (posocznica), zapalenie spojówek, toksyczne działanie na serce, np. choroba mięśnia sercowego, przyspieszenie lub zwolnienie czynności serca, zaburzenia rytmu serca, niewydolność mięśnia sercowego, zapalenie żył, krwotok, zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia, swędzenie, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, odczyn w miejscu podania leku. Po podaniu leku do pęcherza moczowego może wystąpić zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częste oddawanie moczu, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób) Wstrząs septyczny (ostra, zagrażająca życiu reakcja w następstwie posocznicy), wtórna białaczka szpikowa, zaburzenia rytmu serca, przyspieszone lub nierówne bicie serca (kołatanie serca), niewydolność serca która powoduje duszność i może prowadzić do obrzęków nóg, zatrzymanie akcji serca, zakrzepica, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem). Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób) Obrzęk naczynioruchowy powieki języka z zaburzeniami oddychania, niebieskie zabarwienie skóry i błon śluzowych spowodowane małą ilością tlenu we krwi, zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc. Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) Ciężka reakcja nadwrażliwości (anafilaksja), ciężkie zaburzenia czynności serca (blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa), wstrząs, nadżerki błony śluzowej, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej, rumień kończynowy, uogólniona choroba mięśni (miastenia), brak miesiączki, zmniejszenie ilości lub brak nasienia, złe samopoczucie i (lub) osłabienie, wtórne nowotwory jamy ustnej. Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych) Reakcja anafilaktyczna, zapalenie rogówki, łzawienie, uderzenia gorąca, działanie toksyczne na wątrobę, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaczerwienienie i ból dłoni oraz stóp, ból stawów, czerwone zabarwienie moczu (1 do 2 dni po podaniu leku), ostra niewydolność nerek, stwardnienie żył. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych 6 PSUSA1172_202111 i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/ faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); - z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); - z ciężkim uszkodzeniem wątroby; - którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; - z ostrymi zakażeniami; - z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; - w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: - ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; - z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); - z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; - z krwiomoczem.

Ogólne środki ostrożności Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii produktem leczniczym o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby PSUSA1172_202111 i nerek oraz badania hematologiczne (patrz punkt 4.2). Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2). Działanie kardiotoksyczne Ryzyko działania kardiotoksycznego może być zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności, którą opisywano w związku ze stosowaniem antracyklin. Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Zaleca się kontrolowanie przebiegu leczenia w celu monitorowania takiego działania doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może być dwojakiego rodzaju: Działania wczesne (tj. ostre) są niezależne od dawki i charakteryzują się niespecyficznymi zmianami w elektrokardiogramie (zmiany odcinka ST-T, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności i nie maja znaczenia klinicznego. W większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Działania późne (tj. opóźnione) są zależne od dawki, obejmują kumulacyjne działanie toksyczne na narządy i objawiają się kardiomiopatią. Reakcja ta rozwija się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, ale obserwowano również przypadki, gdy objawy występowały nawet po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia często przejawia się niewydolnością lewokomorową i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (tj. duszność, obrzęk płuc i obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy). Obserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, stanowiąca ograniczającą dawkę skumulowaną toksyczność produktu leczniczego. Dopóki nie istnieje wiarygodna metoda pozwalająca przewidzieć wystąpienie ostrej zastoinowej niewydolności serca, na wywołaną przez antracykliny kardiomiopatię będzie wskazywało utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie ponad normę przerwy skurczowej (PEP/LVEF) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości sprzed leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność PSUSA1172_202111 lewokomorową (LVEF). Patrz niżej „Monitorowanie czynności serca”. Wydaje się, że wczesne kliniczne zdiagnozowanie uszkodzenia przez antracyklinę mięśnia sercowego jest bardzo istotne dla określenia korzyści z leczenia farmakologicznego. Wskazane jest stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek pacjenta w łóżku. Prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca, oceniane na około 1do 2% po zastosowaniu dawki skumulowanej 300 mg/m2 pc., zwiększa się powoli aż do całkowitej dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 – 550 mg/m2 pc. Ryzyko to zwiększa się szybko po podaniu większych dawek, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są, miedzy innymi, czynne lub utajone choroby serca, wcześniejsze lub aktualne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze stosowanie innych antracyklin lub antracenedionów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o potencjalnym hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego, podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m2 pc. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane i pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Doksorubicyna może jednak mieć również działanie kardiotoksyczne po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, a nawet bez obecności czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo addycyjnego działania toksycznego doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów. Czynniki ryzyka Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują czynną lub utajoną chorobę sercowo-naczyniową, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenendionami i jednoczesne stosowanie leków o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab). Nie wolno podawać antracyklin, w tym doksorubicyny, w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab, również może występować zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, lek może utrzymywać się w krążeniu do 27 tygodni. Dlatego jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 27 tygodni od zakończenia leczenia trastuzumabem. Jeśli antracykliny są stosowane przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. Monitorowanie czynności serca Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu produktu leczniczego. Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2 pc., a także w razie PSUSA1172_202111 wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca. Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Doksorubicyna, tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w trakcie jego trwania należy ocenić parametry hematologiczne włącznie z diagnostyką różnicową krwinek białych. Głównym objawem toksycznego działania doksorubicyny na układ krwiotwórczy, a jednocześnie najczęstszą przyczyną ograniczenia jej dawki, jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) neutropenia. Leukopenia i neutropenia (zazwyczaj przemijające) są cięższe po zastosowaniu schematów leczenia z użyciem dużych dawek. Nadir występuje po 10 – 14 dniach od podania leku, a powrót do wartości prawidłowych przed upływem 21 dni. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie. Możliwe jest również wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego są gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie lub martwica tkanek. Ze względu na możliwość immunosupresji, należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Doksorubicyna ma działanie emetogenne. Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach w ciągu kilku dni postępuje do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów opisane działania niepożądane ustępują w trzecim tygodniu leczenia. Wtórne nowotwory jamy ustnej U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowana dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m2 pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej. Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia/wynaczynienie Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w bezpiecznym wstrzyknięciu dożylnym, gdyż podanie poza naczynie prowadzi do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żyły. Wstrzyknięcie do małej żyły lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły może spowodować stwardnienie żyły. Ryzyko zapalenia i (lub) zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć, stosując się ściśle do zalecanych zasad podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). PSUSA1172_202111 Wynaczynienie podawanej dożylnie doksorubicyny może wywołać miejscowy ból, poważne uszkodzenie tkanki (z powstawaniem pęcherzy, ciężkim zapaleniem tkanki łącznej), martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Wynaczynienie nasila kłucie lub odczucie pieczenia wokół igły infuzyjnej. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i podać lek do innej żyły. W razie wynaczynienia, w czasie nie dłuższym niż 6 godzin zaleca się dożylne podanie deksrazoksanu (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu). Jeśli istnieją przeciwwskazania do jego podania, należy stosować miejscowo 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm2 powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na przeciwstawny mechanizm, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń). Inne metody podane w literaturze budzą wątpliwości i nie mają ustalonej wartości. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami. Hiperurykemia Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi i w razie stwierdzenia hiperurykemii wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności wątroby Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny. Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę, a mężczyznom spłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania produktu leczniczego. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6) U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Pacjentom należy udzielić porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doskorubicyną. Inne Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid i wspomóc hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny. Notowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem). PSUSA1172_202111 Zespól lizy guza Doksorubicyna może powodować hiperurykemię (patrz wyżej), jako następstwo nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy oznaczyć stężenie we krwi kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta (min. 3 l/m2 pc. na dobę), alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii przez podawanie allopurynolu. Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania. Szczepienia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności związane z inną drogą podania Podawanie leku drogą dopęcherzową Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza) Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu leczniczego, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika.

Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca związanego ze stosowaniem doksorubicyny. PSUSA1172_202111 Wykazano, że podanie doksorubicyny bezpośrednio po podaniu paklitakselu w krótkiej infuzji dożylnej znacząco zmienia jej dystrybucję. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu kardioaktywnym, np. antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu (ze zwiększeniem maksymalnych stężeń doksorubicyny, końcowego okresu półtrwania i objętości dystrybucji). U pacjentów, u których stosuje się takie leczenie skojarzone, należy uważnie kontrolować czynność serca. Stosowanie trastuzumabu razem z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z dużym ryzykiem działania toksycznego na serce. Obecnie nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu i antracyklin z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (zwłaszcza o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab), istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego. Opisywany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, ale substancja ta może być obecna we krwi do 27 tygodni. Z tego względu lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać stosowania schematów leczenia obejmujących antracykliny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny podawane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne kontrolowanie czynności serca pacjenta. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki. Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny skutkuje zwiększoną i przedłużoną toksycznością hematologiczną, w porównaniu do obserwowanej w przypadku stosowania samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również występowanie śpiączki i napadów drgawkowych (patrz punkt 4.4). Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego w wypadku, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian). Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji PSUSA1172_202111 wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny. Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Opisywano martwicę jelita grubego z masywnym krwotokiem i ciężkimi zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym z cytarabiną. Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna jest silnym, radiouczulającym lekiem, nasila działanie radioterapii i może spowodować wystąpienie ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii. Może spowodować wystąpienie zagrażających życiu objawów popromiennych. Każde poprzedzające, jednoczesne i następcze napromienianie może nasilić kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny. Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną na skutek choroby podstawowej czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio (patrz punkt 4.4). Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków (patrz punkt 6.2).

Działania niepożądane doksorubicyny wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia Często posocznica Niezbyt często wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna Niezbyt często wtórna białaczka szpikowa Zaburzenia układu immunologicznego PSUSA1172_202111 Rzadko obrzęk naczynioruchowy powieki języka z zaburzeniami oddychania Bardzo rzadko anafilaksja Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna Zaburzenia oka Często zapalenie spojówek Częstość nieznana zapalenie rogówki, łzawienie Zaburzenia serca Często działanie kardiotoksyczne, np. kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca Niezbyt często komorowe zaburzenia serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca, niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, blok prawej odnogi pęczka Hisa Rzadko blok przedsionkowo-komorowy, sinica, zaburzenia przewodnictwa Bardzo rzadko blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Bardzo często zakrzepowe zapalenie żył Często zapalenie żył, krwotok Niezbyt często zakrzepica Bardzo rzadko wstrząs Częstość nieznana uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka Często zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia Niezbyt często krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną) Bardzo rzadko nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie Często świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka Bardzo rzadko rumień kończynowy Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko uogólniona miastenia Częstość nieznana ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej Częstość nieznana czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania PSUSA1172_202111 Bardzo często gorączka, osłabienie, dreszcze Często reakcja w miejscu podania Bardzo rzadko złe samopoczucie i (lub) osłabienie Częstość nieznana stwardnienie żył (patrz punkt 4.4) Badania diagnostyczne Bardzo często bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała (obserwowane u kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie wspomagające doksorubicyną w ramach badania NSABP B-15) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko wtórne nowotwory jamy ustnej (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.