Deferasirox MSN

Kiedy nie stosować leku Deferasirox MSN - jeśli pacjent ma uczulenie na deferazyroks lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli u pacjenta występuje taka nadwrażliwość, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego przed zażyciem leku Deferasirox MSN. Jeśli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, należy poradzić się lekarza; - jeśli pacjent ma zaburzoną czynność nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim; - jeśli pacjent aktualnie przyjmuje jakiekolwiek inne leki chelatujące żelazo. Stosowanie leku Deferasirox MSN nie jest zalecane - jeśli u pacjenta występuje zaawansowany zespół mielodysplastyczny (zmniejszone wytwarzanie krwinek przez szpik kostny) lub nowotwór złośliwy w stadium zaawansowanym. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Deferasirox MSN należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby; - jeśli pacjent ma zaburzenia serca spowodowane obciążeniem żelazem; - jeśli pacjent zauważy znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw choroby nerek); - jeśli u pacjenta wystąpi poważna wysypka, albo zaburzenia oddychania i zawroty głowy lub obrzęk głównie twarzy i gardła (objawy ciężkiej reakcji alergicznej, patrz również punkt 4: „Możliwe działania niepożądane”); - jeśli u pacjenta wystąpią łącznie którekolwiek z następujących objawów: wysypka, zaczerwieniona skóra, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub ustach, złuszczanie się skóry, wysoka gorączka, objawy grypopodobne, powiększenie węzłów chłonnych (objawy ciężkiej reakcji skórnej, patrz również punkt 4: „Możliwe działania niepożądane”); - jeśli u pacjenta wystąpi jednocześnie senność, ból w prawej górnej części brzucha, zażółcenie lub nasilenie żółtego zabarwienia skóry lub oczu i ciemne zabarwienie moczu (objawy choroby wątroby); - jeśli pacjent ma trudności z myśleniem, zapamiętywaniem informacji lub rozwiązywaniem problemów, staje się mniej czujny lub świadomy, bądź odczuwa senność wraz z brakiem energii (objawy dużego stężenia amoniaku we krwi, które mogą być związane z zaburzeniami wątroby lub nerek, patrz także punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”); - jeśli pacjent wymiotuje krwią i (lub) oddaje czarne stolce; - jeśli pacjent ma często bóle brzucha, zwłaszcza po jedzeniu lub zażyciu leku Deferasirox MSN; - jeśli u pacjenta często występuje zgaga; - jeśli w badaniu krwi stwierdza się u pacjenta zmniejszoną liczbę płytek krwi lub krwinek białych; - jeśli pacjent nieostro widzi; - jeśli pacjent ma biegunkę lub wymioty. Jeśli którakolwiek z tych chorób lub sytuacji wystąpi u pacjenta, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Monitorowanie leczenia lekiem Deferasirox MSN Podczas leczenia pacjent będzie poddawany regularnym badaniom krwi i moczu. Ich celem jest kontrolowanie ilości żelaza w organizmie (stężenie ferrytyny we krwi), aby sprawdzić jak działa deferazyroks. Badania krwi pozwalają również monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny we krwi, obecność białka w moczu) i wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi). Lekarz prowadzący może zlecić wykonanie u pacjenta biopsji nerki, jeśli podejrzewa znaczne uszkodzenie nerki. Pacjent może być również poddany badaniu MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego), w celu określenia ilości żelaza w wątrobie. Lekarz prowadzący uwzględni wynik tych badań podczas ustalania optymalnej dla danego pacjenta dawki deferazyroksu oraz przy podejmowaniu decyzji o tym, kiedy należy przerwać przyjmowanie deferazyroksu. W ramach ostrożności, co roku w trakcie leczenia będą przeprowadzane badania wzroku i słuchu. Lek Deferasirox MSN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to zwłaszcza: - innych leków chelatujących żelazo, których nie wolno przyjmować z lekiem Deferasirox MSN; - środków zobojętniających (leków stosowanych w leczeniu zgagi) zawierających glin, których nie należy przyjmować o tej samej porze dnia, co lek Deferasirox MSN; - cyklosporyny (stosowanej w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu lub w leczeniu innych chorób takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub atopowe zapalenie skóry); - symwastatyny (stosowanej w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu); - leków przeciwbólowych lub przeciwzapalnych (np. aspiryna, ibuprofen, kortykosteroidy); - doustnych bisfosfonianów (stosowanych w leczeniu osteoporozy); - leków przeciwzakrzepowych (stosowanych w zapobieganiu lub leczeniu nadmiernego krzepnięcia krwi); - hormonalnych środków antykoncepcyjnych (środków kontroli urodzeń); - beprydylu, ergotaminy (stosowanych w chorobach serca lub migrenie); - repaglinidu (stosowanego w leczeniu cukrzycy); - ryfampicyny (stosowanej w leczeniu gruźlicy); - fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny (stosowanych w leczeniu padaczki); - rytonawiru (stosowanego w leczeniu zakażenia HIV); - paklitakselu (stosowanego w leczeniu raka); - teofiliny (stosowanej w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak astma); - klozapiny (stosowanej w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia); - tyzanidyny (stosowanej jako lek zwiotczający mięśnie); - kolestyraminy (stosowanej w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); - busulfanu (stosowanego w leczeniu przed otrzymaniem przeszczepu, w celu zniszczenia istniejącego szpiku kostnego przed przeszczepem); - midazolam (stosowany w celu złagodzenia niepokoju i (lub) problemów ze snem). Lekarz może zlecić dodatkowe badania, aby monitorować stężenie niektórych z tych leków we krwi. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Lek Deferasirox MSN może być stosowany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w takich samych dawkach jak u innych dorosłych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić więcej działań niepożądanych (zwłaszcza biegunka) niż u pacjentów młodszych. Pacjenci z tej grupy wiekowej powinni być ściśle monitorowani przez lekarza prowadzącego w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych, które mogą wymagać dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież Lek Deferasirox MSN może być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat otrzymujących regularne transfuzje krwi oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat, nieotrzymujących regularnych transfuzji krwi. W miarę wzrostu pacjenta lekarz dostosuje dawkę leku. Ten lek nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Ten lek nie jest zalecany w czasie ciąży, chyba że istnieje zdecydowana konieczność leczenia. Jeśli pacjentka stosuje hormonalną metodę antykoncepcyjną aby zapobiec ciąży, konieczne jest stosowanie dodatkowego lub innego rodzaju antykoncepcji (np. prezerwatyw), ponieważ lek Deferasirox MSN może obniżać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W czasie leczenia deferazyroksem nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy podczas przyjmowania deferazyroksu, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do powrotu normalnego samopoczucia. Lek Deferasirox MSN zawiera laktozę i sód Laktoza Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Większość działań niepożądanych to działania o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej. Te działania niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów) lub rzadko (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 1 000 pacjentów). • jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka lub trudności z oddychaniem i zawroty głowy, lub obrzęk, głównie twarzy i gardła (objawy ciężkiej reakcji alergicznej); • jeśli u pacjenta wystąpią łącznie którekolwiek z następujących objawów: wysypka, zaczerwieniona skóra, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub ustach, złuszczanie się skóry, wysoka gorączka, objawy grypopodobne, powiększenie węzłów chłonnych (objawy ciężkich reakcji skórnych); • jeśli pacjent zauważy znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw choroby nerek); • jeśli u pacjenta wystąpi jednocześnie senność, ból w prawej górnej części brzucha, zażółcenie lub nasilenie żółtego zabarwienia skóry albo oczu oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy choroby wątroby); • jeśli u pacjenta występują trudności z myśleniem, zapamiętywaniem informacji lub rozwiązywaniem problemów, pacjent staje się mniej czujny lub świadomy, albo odczuwa senność wraz z brakiem energii (objawy dużego stężenia amoniaku we krwi, które mogą być związane z zaburzeniami wątroby lub nerek i mogą prowadzić do zmian w funkcjonowaniu mózgu); • jeśli pacjent wymiotuje krwią i (lub) oddaje czarne stolce; • jeśli pacjent ma często bóle brzucha, zwłaszcza po jedzeniu lub zażyciu leku Deferasirox MSN; • jeśli u pacjenta często występuje zgaga; • jeśli u pacjenta wystąpi częściowa utrata wzroku; • jeśli u pacjenta wystąpi ostry ból w górnej części brzucha (zapalenie trzustki); należy przerwać stosowanie leku i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Niektóre działania niepożądane mogą stać się ciężkie. Te działania niepożądane występują niezbyt często. • jeśli wystąpi niewyraźne lub przymglone widzenie, • jeśli wystąpi osłabienie słuchu, należy jak najszybciej poinformować o tym lekarza. Inne działania niepożądane Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): • nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek. Często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów): • zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, wzdęcia, zaparcie, niestrawność; • wysypka; • ból głowy; • nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; • świąd; • nieprawidłowy wynik badania moczu (białko w moczu). Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie ciężki, należy poinformować o tym lekarza. Niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów): • zawroty głowy; • gorączka; • ból gardła; • obrzęk ramion i nóg; • zmiana zabarwienia skóry; • niepokój; • zaburzenia snu; • zmęczenie. Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie ciężki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • zmniejszenie liczby krwinek biorących udział w krzepnięciu krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (nasilenie niedokrwistości), liczby krwinek białych (neutropenia) lub zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia); • łysienie; • kamica nerkowa; • niewielka ilość oddawanego moczu; • przerwanie ściany żołądka lub jelita, które może powodować ból i nudności; • ostry ból w górnej części brzucha (zapalenie trzustki); • nieprawidłowa kwasowość krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.

Czynność nerek Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy >33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki. Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiącu dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego deferazyroks, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia deferazyroksem (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Deferasirox MSN. Tabela 3 Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek Stężenie kreatyniny w surowicy Klirens kreatyniny Przed rozpoczęciem leczenia Dwa razy (2x) i Raz (1x) Przeciwwskazany <60 ml/min Monitorowanie - Pierwszy miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki - Później Co tydzień Co miesiąc i i Co tydzień Co miesiąc Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę (postać tabletki powlekane), jeśli wymienione niżej parametry czynności nerek wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami Osoby dorosłe Dzieci i młodzież >33% powyżej średniej sprzed leczenia > GGN właściwej dla wieku** i i (lub) Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min) Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min) After dose reduction, interrupt treatment, if Dorośli oraz dzieci i młodzież Utrzymuje się >33% powyżej średniej sprzed leczenia i (lub) Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min) *DGN: dolna granica normy **GGN: górna granica normy Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych: • białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem a następnie powtarzać co miesiąc) • cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): • stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i • utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Jednakże, nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką, ze stopniowym zwiększaniem dawki. Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Tabela 4 Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania Badanie Częstość Stężenie kreatyniny w surowicy Dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku). Następnie co miesiąc. Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w osoczu Przed leczeniem. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku). Następnie co miesiąc. Białkomocz Przed leczeniem. Następnie co miesiąc Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu) W razie potrzeby. Stężenie aminotranseraz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi Przed leczeniem. Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia. Następnie co miesiąc. Badania słuchu i wzroku Przed leczeniem. Następnie raz w roku. Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy Przed leczeniem. Raz w roku u dzieci i młodzieży. U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie deferazyroksem nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie deferazyroksem powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania deferazyroksu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody (patrz punkt 4.8). Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwotoku należy przerwać stosowanie deferazyroksu i szybko wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Pacjenci przyjmujący deferazyroks w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm3 (50x109/l) powinni zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zaburzenia skóry Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia (patrz punkt 4.8). Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego (patrz punkt 4.3). Widzenie i słyszenie Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienia soczewki) (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Inne uwarunkowania Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.2). W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500 µg /l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci (patrz punkt 4.8). Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Produkt leczniczy Deferasirox MSN zawiera laktozę i sód Laktoza Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3). Interakcje z pożywieniem Cmax deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Produkt leczniczy Deferasirox MSN, tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na deferazyroks Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc. w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% - 51%). Dlatego, jednoczesne podanie deferazyroksu z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności deferazyroksu. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę deferazyroksu. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie kolestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2). Interakcje z midazolamem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% - 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). Interakcje z repaglinidem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel. Interakcje z teofiliną i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP1A2 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia Cmax teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Inne informacje Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i produktów zobojętniających zawierających glin. Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u około 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy. Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno- rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu deferazyroksu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Pancytopenia1, małopłytkowość1, nasilona niedokrwistość1, Neutropenia1 Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy)1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: Kwasica metaboliczna1 Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Często: Niezbyt często: Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko: Zaćma, zwyrodnienie plamki Zapalenie nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Głuchota Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Ból krtani Zaburzenia żołądka i jelit Często: Biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka Rzadko: Nieznana: Zapalenie przełyku Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Niezbyt często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zapalenie wątroby, kamica żółciowa Nieznana: Niewydolność wątroby1,2 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Niezbyt często: Zaburzenia pigmentacji Rzadko: Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Nieznana: Zespół Stevens-Johnsona1, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)1 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często: Białkomocz Niezbyt często: Zaburzenia cewek nerkowych2 (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz Nieznana: Ostra niewydolność nerek1,2, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa1, martwica cewek nerkowych1 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Gorączka, obrzęk, zmęczenie 1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, w których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na produkt leczniczy. 2 Zgłaszano występowanie ciężkich postaci przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej. Opis wybranych działań niepożądanych U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą uprzednio marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4). Klirens kreatyniny w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dwóch randomizowanych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszej redukcji średniego klirensu kreatyniny. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. Dzi eci i młodzież W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci (patrz punkt 4.4). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.