Cyclaid

U pacjentów przyjmujących lek Cyclaid po transplantacji lek ten będzie przepisany wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w zakresie transplantacji i (lub) chorób autoimmunologicznych. Zalecenia zawarte w tej ulotce mogą być różne, w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje ten lek z powodu przeszczepienia narządu czy w leczeniu choroby autoimmunologicznej. Należy starannie przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od informacji ogólnych zawartych w tej ulotce. Kiedy nie stosować leku Cyclaid: - jeśli pacjent ma uczulenie na cyklosporynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - z lekami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca), - z lekami zawierającymi eteksylan dabigatranu (stosowanego w celu uniknięcia zakrzepów po zabiegach) lub bozentanu i aliskirenu (stosowanego do zmniejszenia ciśnienia krwi). Nie należy stosować leku Cyclaid i należy powiedzieć lekarzowi, jeśli taka sytuacja odnosi się do pacjenta. W razie wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem przed zastosowaniem leku Cyclaid. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed i podczas leczenia lekiem Cyclaid należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli: • u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła. Lek Cyclaid hamuje działanie układu immunologicznego i może również wpływać na zdolność organizmu do zwalczania infekcji. • jeśli u pacjenta występują choroby wątroby. • u pacjenta występują choroby nerek. Lekarz będzie zlecał regularne badania krwi i w razie konieczności może zmienić dawkę leku. • u pacjenta wystąpi wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie regularnie kontrolował ciśnienie krwi pacjenta i w razie konieczności może zlecić przyjmowanie leku zmniejszającego ciśnienie krwi. • pacjent ma niedobór magnezu. Lekarz może zalecić pacjentowi przyjmowanie suplementów magnezu, zwłaszcza bezpośrednio po operacji, jeśli pacjent otrzymał przeszczep. • u pacjenta występuje duże stężenie potasu we krwi. • u pacjenta występuje dna moczanowa. • pacjent będzie szczepiony. Jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z tych sytuacji przed lub podczas leczenia lekiem Cyclaid, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Ochrona przed światłem słonecznymi działaniem słońca Cyclaid hamuje działanie układu immunologicznego, co zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry i układu chłonnego. Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez: • noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej, • częste stosowanie kremów z wysokim filtrem ochronnym. Należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Cyclaid, jeśli: • u pacjenta występują problemy wynikające z picia alkoholu, obecnie lub w przeszłości, • pacjent ma padaczkę, • u pacjenta występują jakiekolwiek choroby wątroby, • pacjentka jest w ciąży, • pacjentka karmi piersią, • ten lek został przepisany dziecku. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewien), należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku Cyclaid, ponieważ lek ten zawiera alkohol (patrz także niżej „Cyclaid zawiera etanol”). Badania kontrolne podczas stosowania leku Cyclaid Lekarz będzie kontrolował następujące parametry: • stężenie cyklosporyny we krwi, zwłaszcza u pacjentów po transplantacji, • ciśnienie krwi przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas leczenia, • czynność wątroby i nerek, • stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Cyclaid lub powodów, dla których ten lek został przepisany pacjentowi, należy zwrócić się do lekarza. Ponadto, pacjenci przyjmujący lek Cyclaid z powodu innych wskazań niż po transplantacji (zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka i zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta, atopowego zapalenia skóry, ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów lub zespołu nerczycowego), nie powinni przyjmować leku Cyclaid, jeśli: • u pacjenta występują choroby nerek (z wyjątkiem zespołu nerczycowego); • u pacjenta występuje zakażenie niedające się opanować za pomocą leków; • u pacjenta występuje jakikolwiek nowotwór złośliwy; • u pacjenta występuje wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie) nieleczone lub niepoddające się leczeniu. Jeśli wysokie ciśnienie krwi wystąpi podczas leczenia i nie będzie możliwe opanowanie go za pomocą leków, lekarz powinien przerwać stosowanie leku Cyclaid. Nie należy stosować leku Cyclaid, jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta. W razie wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Cyclaid. U pacjentów leczonych z powodu zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta, lekarz będzie dokładnie monitorował stan pacjenta, jeśli wystąpią u niego objawy neurologiczne (np. nasilona skłonność do zapominania, zmiany osobowości podczas leczenia, zaburzenia psychiczne lub zaburzenia nastroju, uczucie pieczenia w kończynach, zmniejszone odczuwanie bodźców w kończynach, uczucie mrowienia w kończynach, osłabienie kończyn, zaburzenia chodu, ból głowy z nudnościami i wymiotami lub bez, zaburzenia widzenia, w tym ograniczona ruchomość gałek ocznych). Lekarz będzie dokładnie monitorował leczenie u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób leczonych z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry. Jeśli lek Cyclaid został przepisany pacjentowi w leczeniu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry, pacjent nie może narażać się na działanie promieniowania UVB ani nie może stosować fototerapii podczas leczenia. Dzieci i młodzież Leku Cyclaid nie należy podawać dzieciom w leczeniu chorób pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie ze stosowaniem leku Cyclaid u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. U tych pacjentów lekarz powinien kontrolować czynność nerek. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry powinni być leczeni lekiem Cyclaid tylko, jeśli ich choroba jest szczególnie ciężka. Lek Cyclaid a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków przed lub podczas leczenia lekiem Cyclaid: • Leki mogące wpływać na stężenie potasu. Należą do nich leki zawierające potas, suplementy potasu, tabletki moczopędne (diuretyki) zwane diuretykami oszczędzającymi potas oraz niektóre leki zmniejszające ciśnienie krwi. • Metotreksat. Jest on stosowany w leczeniu nowotworów, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów. • Leki, które mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny (substancji czynnej leku Cyclaid) we krwi. Lekarz może zalecić kontrolę stężenia cyklosporyny we krwi podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia innymi lekami. - Do leków, które mogą zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi należą: antybiotyki (takie jak erytromycyna lub azytromycyna), leki przeciwgrzybicze (worykonazol, itrakonazol), leki stosowane w leczeniu chorób serca lub wysokiego ciśnienia krwi (diltiazem, nikardypina, werapamil, amiodaron), metoklopramid (stosowany w leczeniu wymiotów), doustne środki antykoncepcyjne, danazol (stosowany w leczeniu zaburzeń menstruacji), leki stosowane w leczeniu dny (allopurynol), kwas cholowy i jego pochodne (stosowane w leczeniu kamieni żółciowych), inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV, imatynib (stosowany w leczeniu białaczki lub nowotworów), kolchicyna, telaprewir (stosowany w leczeniu zapalenia wątroby typu C). Kannabidiol (stosuje się między innymi w leczeniu napadów padaczkowych) - Do leków, które mogą zmniejszać stężenie cyklosporyny we krwi należą: barbiturany (stosowane np. jako leki nasenne), niektóre leki przeciwdrgawkowe (takie, jak karbamazepina lub fenytoina), oktreotyd (stosowany w leczeniu akromegalii lub guzów neuroendokrynnych jelita), leki przeciwbakteryjne stosowane w leczeniu gruźlicy, orlistat (wspomagający zmniejszenie masy ciała), leki ziołowe zawierające ziele dziurawca, tyklopidyna (stosowana po udarze), pewne leki zmniejszające ciśnienie krwi (bozentan) i terbinafina (lek przeciwgrzybiczy stosowany w leczeniu zakażeń palców nóg i paznokci). • Leki wpływające na czynność nerek. Należą do nich: leki przeciwbakteryjne (gentamycyna, tobramycyna, cyprofloksacyna), leki przeciwgrzybicze zawierające amfoterycynę B, leki stosowane w leczeniu zakażeń układu moczowego zawierające trymetoprym, leki przeciwnowotworowe zawierające melfalan, leki stosowane w celu zmniejszenia ilości kwasu w żołądku (inhibitory wydzielania kwasu będące antagonistami receptora H2), takrolimus, leki przeciwbólowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak), leki zawierające kwas fibrynowy (stosowane w celu zmniejszenia ilości tłuszczów we krwi, tzw. fibraty). • Nifedypina. Lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i bólu serca. Stosowanie nifedypiny podczas leczenia cyklosporyną może spowodować obrzęk dziąseł i ich przerastanie wokół zębów. • Digoksyna (stosowana w leczeniu chorób serca), leki zmniejszające stężenie cholesterolu (inhibitory reduktazy HMG-CoA zwane również statynami), prednizolon, etoposyd (stosowany w leczeniu raka), repaglinid (lek przeciwcukrzycowy), leki immunosupresyjne (ewerolimus, syrolimus), ambrisentan oraz specyficzne leki przeciwnowotworowe zwane antracyklinami (takie jak doksorubicyna). Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewien), należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Cyclaid. Cyclaid z jedzeniem i piciem Nie należy przyjmować leku Cyclaid z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ mogą one wpłynąć na działanie leku Cyclaid. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Lekarz omówi z pacjentką ryzyko wynikające z przyjmowania leku Cyclaid podczas ciąży. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub zamierza zajść w ciążę. Doświadczenie ze stosowania leku Cyclaid podczas ciąży jest ograniczone. Na ogół lek Cyclaid nie powinien być stosowany podczas ciąży. Jeśli konieczne jest przyjmowanie tego leku przez pacjentkę, lekarz omówi z pacjentką korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania tego leku w ciąży. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi piersią. Karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia lekiem Cyclaid, ponieważ cyklosporyna, substancja czynna leku, przenika do mleka kobiecego. Może to mieć wpływ na karmione dziecko. Zapalenie wątroby typu C Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje zapalenie wątroby typu C. Czynność wątroby może ulec zmianie podczas leczenia zapalenia wątroby typu C, co może wpływać na stężenie cyklosporyny we krwi. Może być wskazane uważne monitorowanie przez lekarza stężenia cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia zapalenia wątroby typu C. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Cyclaid zawiera alkohol, który może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cyclaid zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian, który może powodować podrażnienie żołądka i biegunkę. Cyclaid zawiera etanol Ten lek zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce zawierającej odpowiednio 25 mg, 50 mg, 100 mg cyklosporyny. Dawka 500 mg cyklosporyny zawiera 500 mg etanolu, która to ilość jest równoważna mniej niż 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Cyclaid zawiera glikol propylenowy Lek zawiera 47,25 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce, 25 mg. Lek zawiera 79 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce, 50 mg. Lek zawiera 136,5 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce, 100 mg. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych: Podobnie jak inne leki wpływające na układ immunologiczny, cyklosporyna może zmieniać zdolność organizmu do zwalczania zakażeń oraz może powodować powstawanie guzów lub innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Objawami zakażenia może być gorączka lub ból gardła. Zmiany widzenia, utrata koordynacji, niezborność ruchowa, utrata pamięci, trudności w mówieniu lub rozumieniu tego, co mówią inni oraz osłabienie mięśni. Mogą to być objawy zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią. Zaburzenia mózgu z takimi objawami jak napady padaczkowe, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, zmiany osobowości, pobudzenie, bezsenność, zmiany widzenia, ślepota, śpiączka, porażenie części lub całego ciała, sztywność karku, utrata koordynacji z (lub bez) zaburzeniami mowy lub ruchów gałek ocznych. Obrzęk tylnej części oka. Może wynikać z niewyraźnego widzenia. Może również wpływać na widzenie z powodu zwiększenia ciśnienia w głowie (nadciśnienie śródczaszkowe niemające podłoża nowotworowego). Zaburzenia i uszkodzenie wątroby z zażółceniem skóry i oczu, nudnościami, utratą apetytu i ciemnym zabarwieniem moczu lub bez tych objawów. Zaburzenia nerek, które mogą znacznie zmniejszyć ilość produkowanego moczu. Mała liczba krwinek czerwonych lub płytek krwi. Objawy to: bladość skóry, uczucie zmęczenia, duszność, ciemne zabarwienie moczu (objaw rozpadu krwinek czerwonych), powstawanie siniaków lub krwawienia bez konkretnej przyczyny, uczucie splątania, uczucie dezorientacji, zmniejszona czujność i zaburzenia nerek. Inne działania niepożądane to: Działania niepożądane występujące bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10. Zaburzenia czynności nerek. Wysokie ciśnienie krwi. Ból głowy. Niekontrolowane drżenie ciała. Nadmierny wzrost włosów na skórze ciała i twarzy. Duże stężenie lipidów we krwi. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane występujące często: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 100. Napady padaczkowe (drgawki). Zaburzenia czynności wątroby. Duże stężenie cukru we krwi. Zmęczenie. Brak apetytu. Nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie, biegunka. Nadmierne owłosienie. Trądzik, nagłe zaczerwienienie. Gorączka. Mała liczba białych krwinek. Drętwienie lub mrowienie. Ból mięśni, skurcz mięśni. Wrzód żołądka. Przerost dziąseł pokrywających zęby. Duże stężenie kwasu moczowego i potasu we krwi, małe stężenie magnezu we krwi. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane występujące niezbyt często: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 1 000. Objawy zaburzeń mózgu, w tym nagłe napady padaczkowe, splątanie, bezsenność, dezorientacja, zaburzenia widzenia, brak świadomości, uczucie osłabienia kończyn, zaburzenia ruchowe. Wysypka. Obrzęk ogólny. Zwiększenie masy ciała. Mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane występujące rzadko: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 10 000. Zaburzenia nerwowe z drętwieniem lub mrowieniem palców rąk i nóg. Zapalenie trzustki z silnym bólem w górnej części brzucha. Osłabienie mięśni, utrata siły mięśniowej, bóle mięśni nóg lub dłoni lub innych mięśni ciała. Zniszczenie krwinek czerwonych, w tym zaburzenia nerek z takimi objawami jak obrzęk twarzy, brzucha, dłoni i (lub) stóp, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, trudności z oddychaniem, ból w klatce piersiowej, napady padaczkowe, brak świadomości. Zmiany w cyklu menstruacyjnym, powiększenie piersi u mężczyzn. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane występujące bardzo rzadko: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 100 000. Obrzęk tylnej części oka, który może być związany ze zwiększeniem ciśnienia wewnątrz głowy i zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Inne działania niepożądane występujące z nieznaną częstością: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Ciężkie zaburzenia wątroby z zażółceniem oczu lub skóry bądź bez, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu, obrzęk twarzy, stóp, dłoni i (lub) całego ciała. Krwawienia podskórne lub fioletowe plamy na skórze, nagłe krwawienie bez wyraźnej przyczyny. Migrena lub silny ból głowy często z nudnościami lub wymiotami i wrażliwością na światło. Ból w nogach i ból stóp Osłabienie słuchu Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Nie należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu do osób dorosłych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z produktami leczniczymi będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z produktami leczniczymi zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.5).

Nadzór medyczny Produkt leczniczy Cyclaid powinien być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę parametrów laboratoryjnych, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Podczas leczenia cyklosporyną pacjenci po transplantacji powinni być prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej. Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna nasila ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy raczej od stopnia i czasu utrzymywania się immunosupresji, niż zastosowania konkretnego produktu. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (w tym cyklosporyną). Mogą one powodować rozwój chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem leczniczym Cyclaid, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA. Zakażenia Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN, ang. polyomavirus-associated nephropathy), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN, ang. BK virus nephropathy), czy zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive mulitpcal leukoencephalopathy). Zdarzenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję. Toksyczne działanie na nerki Częstymi potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem leczniczym Cyclaid może być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania (patrz punkty 4.2 i 4.8). Toksyczne działanie na wątrobę Produkt leczniczy Cyclaid może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych cyklosporyną zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie produkty lecznicze o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony (patrz punkt 4.8). Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ich nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą. Monitorowanie stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.2) Gdy produkt leczniczy Cyclaid jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Dla monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej zaleca się stosowanie metody z użyciem swoistych przeciwciał monoklonalnych (oznaczenie cyklosporyny w postaci niezmienionej) lub metody HPLC, którą także oznacza się cyklosporynę w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych protokołów separacji surowicy/osocza (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. wtedy, gdy produkt leczniczy Cyclaid jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji produktu leczniczego jak w przypadku zaburzeń czynności nerek). Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Nadciśnienie W czasie leczenia produktem leczniczym Cyclaid należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina (patrz punkt 4.5). Zwiększenie stężenia lipidów we krwi Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ informowano, że Cyclaid może rzadko przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny. Hiperkaliemia Cyklosporyna nasila ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lekami oszczędzającymi potas (np. z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora angiotensyny II) oraz produktami zawierającymi potas, a także u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W tych przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Hipomagnezemia Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to powodować wystąpienie objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację preparatem magnezu. Duże stężenie kwasu moczowego we krwi W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność. Żywe szczepionki atenuowane Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych (patrz punkt 4.5). Interakcje Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodować znaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lub indukcję CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (patrz punkt 4.5). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne (patrz punkt 4.5). Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki cyklosporyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikać jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych (patrz punkt 4.5). Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny pole pod krzywą AUC lerkanidypiny zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 godzinach od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin. Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co najmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania leczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka Produkt leczniczy Cyclaid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Cyclaid u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone. Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 g/kg mc. na dobę i muszą być starannie monitorowani. Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez cyklosporynę. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem produktem leczniczym zawierającym cyklosporynę, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Cyclaid przez ponad rok. U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej). Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni w zależności od stabilności choroby, przyjmowanych jednocześnie innych leków i współistniejących chorób. Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego Cyclaid lub jeżeli rozpoczęto jednoczesne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym albo zwiększono dawkowanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Cyclaid może być także konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Cyclaid. Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cyclaid jednocześnie z metotreksatem z uwagi na synergiczne toksyczne działanie na nerki. Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Cyclaid. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci z łuszczycą jest ograniczone. W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalnie lekami immunosupresyjnymi, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Dlatego przed leczeniem produktem leczniczym Cyclaid należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni produktem Cyclaid tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, ustępujące po szybkim przerwaniu leczenia. Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Cyclaid. Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci w atopowym zapaleniu skóry jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka. W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cyclaid. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia produktu, chyba że infekcja jest ciężka. Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Cyclaid, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi (patrz punkt 4.5). Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny. Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Cyclaid, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Szczególne substancje pomocnicze: hydroksystearynian makrogologlicerolu Cyclaid zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę. Szczególne substancje pomocnicze: etanol. Ten produkt leczniczy zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce zawierającej odpowiednio 25 mg, 50 mg, 100 mg cyklosporyny. Dawka 500 mg cyklosporyny zawiera 500 mg etanolu, która to ilość jest równoważna mniej niż 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Interakcje z produktami leczniczymi Spośród wielu produktów leczniczych, o których informowano, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżej wymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia. Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporter proteins) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami tego enzymu i (lub) transporterów. Produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny: U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub odstawiania jednocześnie stosowanego produktu. U pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a działaniem klinicznym nie został tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowanie u pacjenta działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziej odpowiednie, niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi. Produkty lecznicze, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P będą zmniejszać stężenia cyklosporyny. Przykładami produktów leczniczych, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan. Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie z produktem leczniczym Cyclaid z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie produktu (patrz punkt 4.3). Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnymi może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne. Produkty lecznicze,które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykładami są: nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon. Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może od 4 do 7-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny powodując toksyczne działanie na nerki. Informowano, że klarytromycyna podwaja AUC cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%. Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny. Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy. Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki. Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniem stężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta zachodzi przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni). Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%. Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%. Imatynib może zwiększać AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%. Kannabidiol (inhibitor P-gp). Występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innego inhibitora kalcyneuryny podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. Interakcja ta może wystąpić ze względu na zahamowanie usuwania glikoproteiny P z przewodu pokarmowego, co prowadzi do zwiększenia biodostępności inhibitora kalcyneuryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i kannabidiolu, ściśle obserwując pacjenta pod względem działań niepożądanych. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować dawkę cyklosporyny. U pacjentów bez przeszczepu należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie konieczności — zmodyfikowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje z żywnością Informowano, że jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie powodujące zwiększone ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksat (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego, który może wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki należy prowadzić dokładną kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P- gp (patrz punkt 4.4). Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA (ang. Direct Acting Antivirals) Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z usuwaniem wirusa HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny, aby zapewnić ciągłą skuteczność. Wpływ cyklosporyny na inne produkty lecznicze Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białek transportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratami CYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych leków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Poniżej wymieniono niektóre przykłady: Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych produktów jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu tych produktów leczniczych, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub odstawienie. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływem cyklosporyny podsumowano w Tabeli 1. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Tabela 1 Podsumowanie zmian w AUC często stosowanych statyn pod wpływem cyklosporyny Statyna Dostępne dawki Wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną Atorwastatyna 10-80 mg 8-10 Symwastatyna 10-80 mg 6-8 Fluwastatyna 20-80 mg 2-4 Lowastatyna 20-40 mg 5-8 Prawastatyna 20-80 mg 5-10 Rozuwastatyna 5-40 mg 5-10 Pitawastatyna 1-4 mg 4-6 Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny razem z lerkanidypiną (patrz punkt 4.4). W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, Cmax aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenu (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Może to powodować odwracalne zaburzenie czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się niesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z całkowitymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Działanie to zazwyczaj ustępowało po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powodowało kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane (patrz wyżej podpunkt „Produkty lecznicze, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny” oraz punkt 4.3). Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę było marginalne (około 10%). Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny. Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych i związanych z podawaniem cyklosporyny należą zaburzenia czynności nerek, drżenie, nadmierne owłosienie, nadciśnienie, biegunka, jadłowstręt, nudności i wymioty. Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i ustępują po jej zmniejszeniu. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniu cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice w częstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wyniku zastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle bardziej nasilone niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym cyklosporyną lub schematami leczenia zawierającymi cyklosporynę, nasila się ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych) i zarażeń pasożytniczych (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i zlokalizowane. Mogą także nasilić się istniejące wcześniej zakażenia lub ulec wznowie zakażenia wirusem Polyoma, prowadzące do związanej z tym nefropatii (PVAN) lub postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), wywołanej przez wirus JCV. Informowano o ciężkich i (lub) zakończonych śmiercią przypadkach. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym cyklosporyną lub schematami leczenia zawierającymi cyklosporynę, nasila się ryzyko występowania chłoniaków lub zaburzeń limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Częstość ich występowania zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia (patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory mogą być śmiertelne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z badań klinicznych Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 2) zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane produktu leczniczego zostały wymienione według częstości ich występowania, począwszy od najczęstszych. W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane produktu leczniczego zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne grupy o określonej częstości każdego działania niepożądanego produktu ustalono na podstawie następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane produktu leczniczego występujące w badaniach klinicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia Niezbyt często Małopłytkowość, niedokrwistość Rzadko Zespół hemolityczno-mocznicowy, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna Częstość nieznana* Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperlipidemia Często Hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Drżenie, bóle głowy Często Drgawki, parestezje Niezbyt często Przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), takie jak drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład i ataksja móżdżkowa Rzadko Polineuropatia ruchowa Bardzo rzadko Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym tarcza zastoinowa z możliwymi zaburzeniami widzenia w następstwie zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego niespowodowanego obecnością guza Częstość nieznana* Migrena Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze Często Nagłe zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty, dyskomfort/ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł, wrzód trawienny Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowa czynność wątroby (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana * Toksyczny wpływ na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Hirsutyzm Często Trądzik, nadmierne owłosienie Niezbyt często Wysypki alergiczne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Mialgia, kurcze mięśni Rzadko Osłabienie mięśni, miopatia Częstość nieznana* Ból kończyn dolnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, uczucie zmęczenia Niezbyt często Obrzęki, zwiększenie masy ciała Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana** Upośledzenie słuchu * Zdarzenia niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, gdy częstość występowania działania niepożądanego jest nieznana z powodu braku możliwości określenia populacji wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy. **W fazie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dużym stężeniem cyklosporyny zgłaszano występowanie osłabienia słuchu. Pozostałe działania niepożądane raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu W raportach spontanicznych oraz stymulowanych, dotyczących pacjentów leczonych cyklosporyną, informowano o przypadkach działania hepatotoksycznego i uszkodzenia wątroby, obejmujących cholestazę, żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami lub stanami współistniejącymi oraz innymi czynnikami sprzyjającymi, w tym powikłaniami wynikającymi z zakażenia i jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych. W niektórych przypadkach, dotyczących głównie pacjentów po przeszczepie, raportowano o działaniach niepożądanych zakończonych śmiercią (patrz punkt 4.4). Ostre i przewlekłe działanie toksyczne na nerki U pacjentów otrzymujących schematy leczenia z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), w tym cyklosporynę i schematy leczenia zawierające cyklosporynę zwiększone jest ryzyko ostrej lub przewlekłej nefrotoksyczności. Istnieją dane z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu na temat stosowania cyklosporyny. W przypadkach ostrej nefrotoksyczności zgłaszano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jak hiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Raportowano przewlekłe zmian morfologiczne w tym zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienie śródmiąższowe (patrz punkt 4.4). Ból kończyn dolnych Donoszono o pojedynczych przypadkach bólu kończyn dolnych związanych ze stosowaniem cyklosporyny. Ból kończyn dolnych odnotowano również jako objaw zespołu bólowego wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny (CIPS, ang. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome). Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia, stosujące standardowe dawkowanie cyklosporyny, a profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.