Clofarabine Accord

Kiedy nie stosować leku Clofarabine Accord: − jeśli u pacjenta występuje uczulenie na klofarabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); − jeśli pacjentka karmi piersią (należy przeczytać poniższy punkt „Ciąża i karmienie piersią”); − jeśli u pacjenta występują poważne choroby wątroby lub nerek. Należy poinformować lekarza, jeżeli którakolwiek z powyższych chorób dotyczy pacjenta. Rodzic dziecka otrzymującego lek Clofarabine Accord powinien poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z powyższych chorób dotyczy jego dziecka. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza, jeżeli którakolwiek z tych chorób dotyczy pacjenta. Lek Clofarabine Accord może okazać się nieodpowiedni dla pacjenta: − jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja po wcześniejszym zastosowaniu tego leku; − jeśli pacjent choruje na chorobę nerek lub chorował na nią w przeszłości; − jeśli pacjent choruje na chorobę wątroby lub chorował na nią w przeszłości; − jeśli pacjent choruje na chorobę serca lub chorował na nią w przeszłości. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub opiekuna, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów: − jeśli u pacjenta wystąpi gorączka lub podwyższona temperatura – klofarabina zmniejsza liczbę krwinek produkowanych przez szpik kostny i w związku z tym pacjent jest bardziej podatny na infekcje; − jeśli pacjent odczuwa trudności w oddychaniu, szybko oddycha lub ma duszności; − jeśli pacjent odczuwa zmiany rytmu serca; − jeśli u pacjenta występują zawroty głowy (uczucie pustki w głowie) lub omdlenia – może to być objawem niskiego ciśnienia krwi; − jeśli pacjent wymiotuje lub ma biegunkę (luźne stolce); − jeśli zabarwienie moczu pacjenta jest ciemniejsze niż zwykle – należy pamiętać o piciu dużych ilości wody, aby uniknąć odwodnienia; − jeśli u pacjenta wystąpi wysypka pęcherzykowa lub wrzody jamy ustnej; − jeśli pacjent stracił apetyt, ma nudności, wymiotuje, ma biegunkę, mocz pacjenta ma ciemniejsze niż zwykle zabarwienie, kał pacjenta ma zabarwienie jaśniejsze niż zwykle, pacjent odczuwa ból brzucha, pacjent ma żółtaczkę (widoczne zażółcenie skóry i białek oczu u pacjenta) lub jeśli pacjent źle się czuje, mogą to być objawy zapalenia wątroby lub jej uszkodzenia (niewydolności wątroby); − jeśli pacjent oddaje mało lub w ogóle nie oddaje moczu, lub odczuwa senność, ma nudności, wymiotuje, odczuwa duszność, nie ma apetytu i (lub) odczuwa osłabienie (mogą to być objawy ostrej niewydolności nerek / niewydolności nerek). Rodzic dziecka stosującego lek Clofarabine Accord powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z powyższych objawów występuje u jego dziecka. Podczas stosowania leku Clofarabine Accord lekarz będzie wykonywać regularne badania krwi i inne testy w celu obserwowania stanu zdrowia pacjenta. Mechanizm działania leku wywiera wpływ na krew i inne narządy pacjenta. Należy zwrócić się do lekarza w sprawie antykoncepcji. Młodzi mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia. Patrz poniższy punkt „Ciąża i karmienie piersią”. Lek Clofarabine Accord może uszkodzić męskie i żeńskie organy płciowe. Należy poprosić lekarza o wyjaśnienie, co można zrobić w celu ochrony pacjenta lub możliwości posiadania dzieci w przyszłości. Lek Clofarabine Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, takich jak: − leki nasercowe; − jakiekolwiek leki wpływające na zmianę ciśnienia krwi; − leki wywierające wpływ na wątrobę lub nerki; − wszelkie inne leki, w tym leki dostępne bez recepty. Ciąża i karmienie piersią Klofarabiny nie należy stosować podczas ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Kobiety w okresie rozrodczym: pacjentka musi stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie trwania leczenia klofarabiną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Klofarabina przyjmowana przez kobiety w ciąży może być szkodliwa dla płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub zajdzie w ciążę w trakcie leczenia klofarabiną, należy natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Mężczyźni również muszą stosować skuteczną antykoncepcję i powinni być poinformowani, aby nie płodzili dziecka podczas leczenia lekiem Clofarabine Accord oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli pacjentka karmi piersią, należy przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia i nie wolno karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub omdlenia. Lek Clofarabine Accord zawiera sód Lek zawiera 70,77 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 3,54% zalecanej maksymalnej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, jeśli pacjent potrzebuje 5 lub więcej fiolek dziennie podczas cyklu leczenia przez dłuższy czas, zwłaszcza jeśli pacjentowi zalecono przestrzeganie diety o niskiej zawartości soli (sodu).

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): − lęk, ból głowy, gorączka, zmęczenie; − nudności i wymioty, biegunka (luźne stolce); − nagłe zaczerwienienie twarzy i zapalenie skóry ze świądem, zapalenie śluzówki np. w jamie ustnej lub w innych miejscach; − częstsze niż zwykle infekcje, ponieważ lek Clofarabine Accord może zmniejszyć liczbę określonych typów komórek krwi w organizmie pacjenta; − wysypki skórne, które mogą powodować świąd, zaczerwieniona, bolesna lub łuszcząca się skóra dłoni i stóp lub czerwonawe lub purpurowe plamki pod skórą. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): − zakażenia krwi, zapalenie płuc, półpasiec, zakażenia implantów, zakażenia jamy ustnej np. pleśniawki lub opryszczka na wardze; − zmiany w wynikach badań biochemicznych krwi, zmiany w białych krwinkach; − reakcje alergiczne; − uczucie pragnienia i mocz ciemniejszy lub o zmniejszonej objętości niż zwykle, zmniejszenie lub brak apetytu, zmniejszenie masy ciała; − pobudzenie, drażliwość lub niepokój; − uczucie drętwienia lub słabość ramion i nóg, drętwienie skóry, senność, zawroty głowy, drżenie; − zaburzenia słuchu; − gromadzenie się wody wokół serca, przyspieszony rytm serca; − niskie ciśnienie krwi, stwardnienie w związku z siniakiem; − przesiąkanie z małych naczyń krwionośnych, przyspieszone oddychanie, krwawienie z nosa, trudności w oddychaniu, duszności, kaszel; − krwawe wymioty, ból żołądka, ból odbytu; − krwawienie wewnątrz głowy, żołądka, jelit lub płuc, z jamy ustnej lub dziąseł, wrzody jamy ustnej, zapalenie śluzówki jamy ustnej; − zżółknięcie skóry i oczu (nazywane również żółtaczką) lub inne zaburzenia czynności wątroby; − wysypki skórne, które mogą powodować świąd, zaczerwieniona, bolesna lub łuszcząca się skóra dłoni i stóp lub czerwonawe lub purpurowe plamki pod skórą; − siniaki, utrata włosów, zmiany koloru skóry, zwiększone pocenie się, sucha skóra lub inne problemy skórne; − ból ściany klatki piersiowej lub kości, szyi lub ból pleców, ból kończyn, mięśni lub stawów; − krew w moczu; − niewydolność narządów, ból, zwiększone napięcie mięśni, zatrzymanie wody i obrzęk części ciała, w tym ramion i nóg, zmiany stanu psychicznego, uczucie gorąca, zimna lub samopoczucie odbiegające od normalnego stanu; − klofarabina może wpływać na poziomy pewnych substancji we krwi. Lekarz będzie wykonywać regularne badania krwi w celu sprawdzenia czy organizm pacjenta prawidłowo funkcjonuje; − uszkodzenie wątroby (niewydolność wątroby); − oddawanie małej ilości lub w ogóle nieoddawanie moczu, senność, nudności, wymioty, duszność, utrata apetytu i (lub) osłabienie (możliwe objawy ostrej niewydolności nerek lub niewydolności nerek). Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): − zapalenie wątroby. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa:https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Produkt Clofarabine Accord jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację poniższych parametrów: • Regularnie badać pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u których wystąpiła cytopenia. • Czynność nerek i wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu leczenia. Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i(lub) bilirubiny. • Wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Należy oczekiwać wystąpienia supresji szpiku kostnego. Supresja szpiku jest na ogół odwracalna i wydaje się, że przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc. Występowanie większości z tych przypadków było związane z małopłytkowością (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Pacjenci z tej grupy są zag rożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną. Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie. Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podawanie klofarabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzewania SJS lub TEN. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) oraz zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów (patrz punkt 4.8). • Jeśli przewiduje się hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu. • W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną. • Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m2 od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowymi podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek. Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można brać pod uwagę po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów. U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1). Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i(lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia. Zaburzenia serca Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN dla danego wieku), a klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dane farmakokinetyczne wskazują, że klofarabina może być kumulowana u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (ang. Renal replacement therapy, RRT) (patrz punkt 4.3). Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); należy z wyboru stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i, jeżeli konieczne, należy przerwać podawanie klofarabiny. Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych w szczególności takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest w leczeniu skojarzonym. U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych. Dlatego należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 lub 4.3). Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 x 109/l) przez ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%. Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) lub objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC) (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m2) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m2) i cyklofosfamidem (440 mg/m2) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylnookluzyjną wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, w następstwie leczenia klofarabiną, u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, występowały ciężkie mające szkodliwy wpływ na wątrobę działania niepożądane choroby żylno-okluzyjnej (VOD), kończące się zgonem. W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i (lub) połączenie leczenia cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała. W łączonym badaniu klofarabiny fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia. Ten produkt leczniczy zawiera 70,77 mg sodu (w postaci 180 mg sodu chlorku) na fiolkę, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej sodu dla osoby dorosłej. Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 24,77 % zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej sodu dla osoby dorosłej. Uważa się, że produkt Clofarabine Accord zawiera dużo sodu. Należy w szczególności brać to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie ograniczającej spożycie sodu.

Dotąd nie przeprowadzono żadnych badań interakcji. Jednak nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami lub badaniami laboratoryjnymi. Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcja z czynnymi substancjami będącymi inhibitorami lub indukującymi enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby klofarabina była inhibitorem któregokolwiek z 5 głównych ludzkich izoform CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) lub, aby indukowała 2 z tych izoform (1A2 i 3A4) przy stężeniu w osoczu osiągniętym po infuzji dożylnej dawki 52 mg/m2/dobę. W związku z tym nie oczekuje się wpływu klofarabiny na metabolizm substancji czynnych, które są znanymi substratami tych enzymów. Klofarabina jest głównie wydalana przez nerki. Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących wywoływać działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Z tego powodu należy unikać, o ile to możliwe, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działanie hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8). Klofarabina może mieć działanie hepatotoksyczne. Podczas leczenia klofarabiną pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane uznane przez badacza jako związane ze stosowaniem klofarabiny. Najczęściej opisywano nudności (61% pacjentów), wymioty (59%), gorączkę neutropeniczną (35%), ból głowy (24%), wysypkę (21%), biegunkę (20%), świąd (20%), gorączkę (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i uderzenia gorąca (11%). U 68 (59%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno ciężkie działanie niepożądane związane z klofarabiną. Po podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m2/dobę jeden pacjent odstąpił od leczenia ze względu na hiperbilirubinemię 4. stopnia, która została uznana za związaną ze stosowaniem klofarabiny. Trzech pacjentów zmarło wskutek następujących działań niepożądanych uznanych przez badacza jako związane z leczeniem klofarabiną: niewydolność oddechowa, uszkodzenie komórek wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek (jedna osoba), posocznica i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba) oraz wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawione informacje opierają się na danych uzyskanych z badań klinicznych, podczas których 115 pacjentów (> 1 i ≤ 21 lat) z ALL lub z ostrą białaczką szpikową (AML) otrzymało przynajmniej jedną zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m2 na dobę przez 5 dni. Reakcje niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich częstości [bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100, rzadko (≥10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000)] w tabeli poniżej. W poniższej tabeli, w kategorii częstości „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) przedstawiono również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U pacjentów w zaawansowanym stadium ALL lub AML stan zdrowia mógł być czynnikiem zakłócającym powodując trudności w ocenie przyczyny działań niepożądanych w związku z różnymi objawami związanymi z podstawową chorobą, jej progresją i równoczesnym podawaniem wielu leków. Reakcje niepożądane uznane za związane ze stosowaniem klofarabiny, występujące w badaniach klinicznych częściej niż w ≥ 1/1000 przypadków (tj. > 1/115 pacjentów) oraz zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Wstrząs septyczny*, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnej Częstość występowania nieznana: Zapalenie okrężnicywywołane przez C. difficile Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Często: Zespół rozpadu guza* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Gorączka neutropeniczna Często: Neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego Często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, odwodnienie Częstość występowania nieznana: hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Lęk Często: Pobudzenie, niepokój, zmiany stanu psychicznego Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty głowy, drżenia mięśniowe Zaburzenia ucha i błędnika Często: Niedosłuch Zaburzenia serca Często: Wysięk osierdziowy*, częstoskurcz* Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca* Często: Niedociśnienie tętnicze*, zespół przesiąkania włośniczek, krwiak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Niewydolność oddechowa, krwawienia z nosa, duszność, przyspieszony oddech, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Wymioty, nudności, biegunka Często: Krwotok z ust, krwawienia z dziąseł, krwioplucie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, ból odbytu, owrzodzeniabłony śluzowej jamy ustnej Częstość występowania nieznana: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba żylnookluzyjna wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* i asparaginowej (AspAT)*, niewydolność wątroby Niezbyt często: Zapalenie wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, gorączka, zapalenie błon śluzowych Często: Niewydolność wielonarządowa, zespół zapalnej reakcji ogólnoustrojowej*, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęki, obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczucie choroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej, świąd Często: Wysypka grudkowo-plamista, wybroczyny, rumień, swędząca wysypka, złuszczanie skóry, uogólniona wysypka, łysienie, hiperpigmentacja skóry, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa, suchość skóry, nadmierne wydzielanie potu Częstość występowania nieznana: Zespół Stevensa i Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: Ból kończyn, ból mięśni, ból kości, ból ściany klatki piersiowej, bóle stawów, ból szyi i pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Krwiomocz* Często: Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Uraz * patrz poniżej ** W tabeli przedstawiono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły co najmniej dwukrotnie (1,7%). Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstsze zaburzenia wyników badań hematologicznych obserwowane u pacjentów leczonych klofarabiną obejmowały niedokrwistość (83,3%; 95/114), leukopenię (87,7%; 100/114); limfopenię (82,3%; 93/113), neutropenię (63,7%; 72/113) i małopłytkowość (80,7%; 92/114). Większość tych działań niepożądanych miało nasilenie ≥ 3°. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przedłużone cytopenie, (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i leukopenia) oraz niewydolność szpiku kostnego. W początkowym okresie występowania małopłytkowości obserwowano przypadki krwawień. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe U 64 ze 115 pacjentów (55,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń naczyń. U 23 ze 115 pacjentów wystąpiło zdarzenie zaburzenia naczyń, które uznano za związane z klofarabiną. Do najczęściej zgłaszanych należały nagłe zaczerwienienia twarzy (13 zdarzeń; nie miały dużego nasilenia) i niedociśnienie (5 zdarzeń; wszystkie uznano za poważne; patrz punkt 4.4). Jednak większość zdarzeń niedociśnienia zgłaszano u pacjentów z czynnikiem zakłócającym w postaci ciężkich zakażeń. Zaburzenia serca U 50% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń serca. Jedenaście zdarzeń na 115 pacjentów uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie było poważne, a najczęściej opisywanym zaburzeniem kardiologicznym był częstoskurcz (35%) (patrz punkt 4.4); u 6,1% (7 ze 115) pacjentów uznano związek pomiędzy częstoskurczem i stosowaniem klofarabiny. Większość opisywanych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych wystąpiło w pierwszych 2 cyklach leczenia. Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono jako zdarzenia niepożądane u 9% (10/115) pacjentów. Trzy z nich oceniono później jako związane z klofarabiną: wysięk osierdziowy (2 zdarzenia, z których 1 było poważne) i zapalenie osierdzia (1 zdarzenie; nie miało poważnego przebiegu). U większości pacjentów (8/10), wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia uznano za bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego znaczenia w ocenie echokardiograficznej. Jednak wysięk osierdziowy miał znaczenie kliniczne u 2 pacjentów, u których występowały pewne zaburzenia hemodynamiczne. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przed rozpoczęciem leczenia klofarabiną u 48% pacjentów występowało jedno lub więcej zakażeń. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, włączając zakażenie grzybicze, wirusowe i bakteryjne (patrz punkt 4.4). Za związane z klofarabiną uznano 21 zdarzeń (18,3%), spośród których zakażenie odcewnikowe (1 zdarzenie), posocznicę (2 zdarzenia) i wstrząs septyczny (2 zdarzenia; 1 pacjent zmarł (patrz informacje powyżej)) uznano za poważne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które mogły prowadzić do zgonu. Infekcje te mogą prowadzić do wstrząsu septycznego, niewydolności oddechowej, niewydolności nerek i (lub) niewydolności wielonarządowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych U 41% ze 115 pacjentów (35,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych. Zwiększone stężenie kreatyniny było najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci. U 8% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny 3. lub 4. stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, rozpadu guza nowotworowego i rozpadu guza przebiegającego ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Krwiomocz obserwowano u 13% pacjentów. U 115 pacjentów odnotowano 4 zdarzenia niepożądane związane z nerkami, które uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie miało ciężkiego przebiegu i obejmowały one krwiomocz (3 zdarzenia) i ostrą niewydolność nerek (1 zdarzenie) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wątroba jest potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny i u 25,2% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sześć zdarzeń uznano za związane z klofarabiną, z których za poważne uznano: ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (1 zdarzenie), kamicę żółciową (1 zdarzenie), uszkodzenie wątrobowokomórkowe (1 zdarzenie; pacjent zmarł (patrz powyżej)) i hiperbilirubinemię [1 zdarzenie; pacjent przerwał leczenie (patrz powyżej)]. Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby żylno-okluzyjnej wątroby (VOD) u dzieci, uznane jako związane z badanym lekiem. Przypadki VOD zgłaszane u dzieci i dorosłych po wprowadzeniu produktu do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Poza tym u 50 ze 113 pacjentów leczonych klofarabiną wystąpił co najmniej jeden przypadek dużego zwiększenia aktywności AlAT (stopień 3 lub wyższy wg skali CTC NCI w USA), u 36 ze 100 pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT, a u 15 ze 114 pacjentów zwiększone stężenie bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od podania klofarabiny, a w ciągu 15 dni wyniki wróciły do poziomu ≤ 2. stopnia. U pacjentów, dla których dostępne są dane z obserwacji kontrolnych, w większości przypadków w ciągu 10 dni zwiększone stężenie bilirubiny wróciło do poziomu ≤ 2. stopnia. Uogólniona odpowiedź zapalna (SIRS) lub zespół przesiąkania włośniczek Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek (objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z uwalnianiem cytokiny, np. przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, obrzęk płuc) opisywano jako zdarzenie niepożądane u 5% (6 ze 115) dzieci (5 przypadków białaczki ALL i 1 AML) (patrz punkt 4.4). Opisano 13 przypadków zespołu rozpadu guza, zespołu przesiąkania włośniczek lub SIRS: 2 zdarzenia SIRS (oba uznano jako ciężkie) oraz 7 zdarzeń zespołu rozpadu guza (6 zdarzeń uznano za związane z leczeniem, z czego 3 zakwalifikowano jako ciężkie). Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek zgłaszane po wprowadzeniu klofarabiny do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia klofarabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwiczego toksycznego oddzielania się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów, którzy otrzymywali lub niedawno byli leczeni klofarabiną. Zgłaszano również inne stany związane ze złuszczaniem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.