Capecitabine Glenmark

Kiedy nie stosować leku Capecitabine Glenmark: • jeśli pacjent ma uczulenie na kapecytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeżeli pacjent wie, że ma uczulenie lub nadwrażliwość na ten lek musi o tym natychmiast poinformować lekarza. • jeśli pacjent miał ciężkie reakcje po wcześniejszym stosowaniu leków z grupy fluoropirymidyn (grupa leków przeciwnowotworowych takich jak fluorouracyl), • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, • jeśli u pacjenta występuje bardzo mała ilość krwinek białych lub płytek krwi (leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość), • jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby lub nerek, • jeśli u pacjenta nie stwierdzono aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (całkowity niedobór DPD), • jeśli pacjent jest w trakcie leczenia lub był leczony w okresie ostatnich 4 tygodni brywudyną, stosowaną w leczeniu ospy wietrznej lub półpaśca. Ostrzeżenia i środki ostrożności: Przed rozpoczęciem stosowania leku Capecitabine Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli u pacjenta rozpoznano częściowe zmniejszenie aktywności enzymu dehydrogenazy pirymidynowej (DPD), • jeśli u członka rodziny pacjenta występuje częściowy lub całkowity niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub nerek, • jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba serca (na przykład nieregularne bicie serca lub ból w klatce piersiowej, żuchwie i plecach nasilający się podczas wysiłku fizycznego z powodu problemów z dopływem krwi do serca), • jeśli u pacjenta występuje choroba mózgu (na przykład nowotwór z przerzutami do mózgu lub uszkodzenie nerwów (neuropatia)), • jeśli u pacjenta rozpoznano zaburzenia stężenia wapnia (stwierdzone na podstawie wyników laboratoryjnych krwi), • jeśli u pacjenta występuje cukrzyca, • jeśli z powodu ciężkich nudności i wymiotów pacjent nie jest w stanie przyswoić wody i pokarmów, • jeśli u pacjenta występuje biegunka, • jeśli pacjent jest odwodniony lub dojdzie do odwodnienia, • jeśli pacjent ma zaburzenia równowagi elektrolitowej (zaburzenia elektrolitowe, stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych krwi), • jeśli pacjent miał w przeszłości problemy z oczami, gdyż może być potrzebna dodatkowa kontrola stanu oczu, • jeśli pacjent ma ciężkie reakcje skórne. Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD): niedobór DPD jest chorobą genetyczną, która zwykle nie powoduje problemów zdrowotnych, dopóki pacjent nie otrzyma niektórych leków. Jeśli pacjent ma niedobór DPD i przyjmuje lek Capecitabine Glenmark, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (wymienionych w punkcie 4. Możliwe działania niepożądane). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wykonać u pacjenta badanie w celu sprawdzenia, czy nie występuje niedobór DPD. Jeśli u pacjenta stwierdzono brak aktywności tego enzymu, nie powinien on być leczony lekiem Capecitabine Glenmark. Jeśli aktywność tego enzymu jest zmniejszona (częściowy niedobór enzymu), lekarz może przepisać zmniejszoną dawkę leku. Nawet jeśli wynik badania niedoboru DPD jest negatywny, nadal mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu pacjenta działania niepożądane. Dzieci i młodzież Lek Capecitabine Glenmark nie jest wskazany u dzieci i młodzieży. Nie podawać leku Capecitabine Glenmark dzieciom i młodzieży. Capecitabine Glenmark a inne leki Przed rozpoczęciem leczenia należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Jest to szczególnie ważne, gdyż przyjmowanie więcej niż jednego leku w tym samym czasie może wzmocnić lub osłabić jego działanie. Nie wolno przyjmować brywudyny (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu półpaśca lub ospy wietrznej) w tym samym czasie co leczenie kapecytabiną (w tym w okresach przerw, bez przyjmowania tabletek). Jeżeli pacjent przyjmował brywudynę musi zaczekać przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania brywudyny zanim zacznie przyjmować kapecytabinę. Patrz punkt „Kiedy nie przyjmować leku Capecitabine Glenmark”. Należy także zachować szczególną ostrożność, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (allopurinol), • obniżające krzepliwość krwi (acenokumarol, warfaryna), • leki stosowane w leczeniu padaczki lub drgawek (fenytoina), • interferon alfa, • jeśli pacjent jest poddawany radioterapii i przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu nowotworów (kwas folinowy, oksaliplatyna, bewacyzumab, cisplatyna, irynotekan), • leki stosowane w leczeniu niedoboru kwasu foliowego. Lek Capecitabine Glenmark z jedzeniem i piciem Lek Capecitabine Glenmark należy przyjmować nie później niż 30 minut po posiłku. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie wolno przyjmować leku Capecitabine Glenmark jeżeli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. W okresie leczenia lekiem Capecitabine Glenmark i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki nie wolno karmić piersią. Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Capecitabine Glenmark i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Pacjenci, których partnerki są zdolne do zajścia w ciążę powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Capecitabine Glenmark i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Capecitabine Glenmark może wywoływać zawroty głowy, nudności lub uczucie zmęczenia. Dlatego też stosowanie leku Capecitabine Glenmark może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Capecitabine Glenmark zawiera laktozę bezwodną Jeżeli lekarz stwierdził wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast PRZERWAĆ stosowanie leku Capecitabine Glenmark i skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli występuje którykolwiek z wymienionych objawów: • Biegunka: jeśli występują 4 lub więcej wypróżnień w ciągu dnia lub biegunka w nocy. • Wymioty: jeśli wymioty występują częściej niż raz na 24 godziny. • Nudności: jeśli występuje utrata apetytu, a ilość spożywanego dziennie pokarmu jest znacząco mniejsza niż zwykle. • Zapalenie jamy ustnej: jeśli występuje ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenia w jamie ustnej. • Reakcja skórna dłoni i stóp: jeśli występuje ból, obrzęk, zaczerwienienie lub mrowienie dłoni i (lub) stóp. • Gorączka: jeśli występuje gorączka większa niż 38°C. • Zakażenia: jeśli występują objawy zakażenia wywołanego przez bakterie, wirusy lub inne organizmy chorobotwórcze. • Bóle klatki piersiowej: jeżeli występuje ból w środkowej części klatki piersiowej, szczególnie w trakcie wysiłku fizycznego. • Zespół Stevensa-Johnsona: jeśli wystąpiło bolesne zaczerwienienie lub purpurowa wysypka, która się rozszerza oraz powstają pęcherze i (lub) zaczynają się pojawiać inne zmiany chorobowe błony śluzowej (np. w ustach lub na wargach), zwłaszcza jeżeli u pacjenta występowała wcześniej nadwrażliwość na światło, zakażenia układu oddechowego (np. zapalenie oskrzeli) i (lub) gorączka. • Obrzęk naczynioruchowy: jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów, należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną, ponieważ może być konieczne natychmiastowe zastosowanie leczenia: obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub gardła, utrudniający przełykanie bądź oddychanie, swędzenie i wysypki. Mogą być to objawy obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wymienione objawy niepożądane zostaną wcześnie rozpoznane to ustępują zwykle po 2-3 dniach od zaprzestania leczenia. Jeżeli objawy niepożądane utrzymują się dłużej, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Lekarz może zalecić dalsze leczenie zmniejszoną dawką. Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń) lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Reakcja skórna na dłoniach i stopach może prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpływać na identyfikację pacjenta podczas ich pobierania. Dodatkowo, jeśli lek Capecitabine Glenmark jest stosowany jako jedyny lek przeciwnowotworowy, do bardzo częstych działań niepożądanych, które mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób, należą: • ból brzucha, • wysypka, suchość lub swędzenie skóry, • uczucie zmęczenia, • utrata łaknienia (jadłowstręt). Objawy niepożądane mogą się znacznie nasilić, dlatego ważne jest, aby zawsze skontaktować się z lekarzem natychmiast, gdy tylko się pojawią. W takim wypadku lekarz może zalecić zmniejszenie dawki i (lub) okresowe przerwanie stosowania leku Capecitabine Glenmark. Takie postępowanie pozwala na skrócenie czasu występowania lub nasilenia tych objawów. Inne działania niepożądane: Częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób) to: • zmniejszenie liczby krwinek białych lub krwinek czerwonych (stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych krwi), • odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, • bezsenność, depresja, • ból głowy, senność, zawroty głowy, nieprawidłowe wrażenia czuciowe w skórze (uczucie drętwienia lub mrowienia), zmiany smaku, • podrażnienie oczu, zwiększone łzawienie, zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek), • zapalenie żył (choroba zakrzepowo-zatorowa żył), • duszności, krwotoki z nosa, kaszel, katar, • opryszczka na ustach („zimno”) lub inne zakażenia opryszczkowe, • zakażenia płuc lub układu oddechowego (np. zapalenie płuc lub zapalenie oskrzeli), • krwawienie z jelit, zaparcia, ból w nadbrzuszu, niestrawność, nadmierne oddawanie wiatrów, suchość w ustach, • wysypka skórna, wypadanie włosów (łysienie), zaczerwienienie skóry, suchość skóry, swędzenie (świąd), przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, zapalenie skóry, zmiany w wyglądzie paznokci, • bóle stawów lub kończyn, klatki piersiowej lub pleców, • gorączka, obrzęk kończyn, uczucie ogólnego rozbicia, • zaburzenia czynności wątroby (stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych krwi) i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (wydalanej przez wątrobę). Niezbyt częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób) to: • zakażenia krwi, zakażenia układu moczowego, zakażenia skóry, zakażenia nosa i gardła, zakażenia grzybicze (w tym w obrębie jamy ustnej), grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, ropień zęba, • guzki pod skórą (tłuszczaki), • zmniejszenie liczby krwinek, w tym płytek krwi, rozrzedzenie krwi (stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych krwi), • alergia (uczulenie), • cukrzyca, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, niedożywienie, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, • dezorientacja, napady paniki, nastrój depresyjny, osłabienie libido, • trudności z mówieniem, pogorszenie pamięci, brak koordynacji ruchów, zaburzenia równowagi, omdlenia, uszkodzenie nerwów (neuropatia) i problemy z czuciem, • niewyraźne lub podwójne widzenie, • zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból uszu, • nieregularne bicie serca i kołatanie serca (zaburzenia rytmu serca), ból w klatce piersiowej i zawał serca, • zakrzepy krwi w żyłach głębokich, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi, uderzenia gorąca, zimne kończyny, fioletowe plamki na skórze, • zakrzepy krwi w żyłach płucnych (zator tętnicy płucnej), zapadnięcie płuca, odkrztuszanie krwi, astma, duszności podczas wysiłku, • niedrożność jelit, nagromadzenie płynu w jamie brzusznej, zapalenie jelita cienkiego lub grubego, żołądka lub przełyku, ból w dolnej części jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, zgaga (cofanie się treści pokarmowej z żołądka), krew w stolcu, • żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu), • owrzodzenia i pęcherze na skórze, reakcja skóry na światło słoneczne, zaczerwienienie dłoni, obrzęk lub ból twarzy, • obrzęk lub sztywność stawów, ból kości, osłabienie lub sztywność mięśni, • nagromadzenie płynu w nerkach, zwiększona częstość oddawania moczu w nocy, nietrzymanie moczu, krew w moczu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (objaw zaburzenia czynności nerek), • nietypowe krwawienie z pochwy, • obrzęk, dreszcze i sztywność mięśni. Niektóre z tych działań niepożądanych występują częściej, gdy kapecytabinę stosuje się z innymi lekami w leczeniu chorób nowotworowych. Poniżej wymieniono inne działania niepożądane występujące w tych warunkach: Częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób) to: • zmniejszenie stężenia sodu, magnezu lub wapnia we krwi, zwiększenie stężenia cukru we krwi, • ból nerwów, • dzwonienie lub brzęczenie (szum w uszach), utrata słuchu, • zapalenie żył, • czkawka, zmiana głosu, • ból lub zmienione/nieprawidłowe czucie w jamie ustnej, ból żuchwy, • pocenie się, poty nocne, • kurcze mięśni, • trudności z oddawaniem moczu, obecność krwi lub białka w moczu, • zasinienie lub odczyn w miejscu podania zastrzyku (spowodowane przez leki podawane równocześnie w zastrzyku). Rzadkie działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób) to: • zwężenie lub zablokowanie przewodu wyprowadzającego łzy (zwężenie kanalika łzowego), • zaburzenia czynności wątroby, • zapalenie prowadzące do zaburzenia wydzielania żółci lub niedrożności przewodów żółciowych (cholestatyczne zapalenie wątroby), • określone zmiany zapisu elektrokardiogramu - EKG (wydłużenie odstępu QT), • pewne rodzaje zaburzeń rytmu serca (w tym migotanie komór, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes i bradykardia), • zmiany zapalne oka powodujące ból oka i możliwość zaburzeń widzenia, • zapalenie skóry powodujące czerwone, łuszczące się zmiany, związane z chorobą układu immunologicznego, • obrzęk naczynioruchowy (obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub gardła, swędzenie i wysypki). Bardzo rzadkie działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 osób) to: • ciężkie rekcje skórne, takie jak wysypka skórna, owrzodzenie i pęcherze w tym także pęcherze w ustach, nosie, na narządach płciowych, rękach, stopach i w oku (czerwone i obrzęknięte oczy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

wcześniejsze występowanie ciężkich i niespodziewanych działań niepożądanych po zastosowaniu fluoropirymidyn, • nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, • rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), • okres ciąży i karmienia piersią, • u pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią i trombocytopenią, • u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, • u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), • Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkt 4.4, 4.5 interakcje z innymi lekami), • jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie produktu leczniczego, chociaż może być konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki. Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) jest definiowana jako 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, biegunka 3. stopnia jest definiowana jako 7 do 9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia jest definiowana jako 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować mniejszą dawkę (patrz punkt 4.2). Odwodnienie. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia lub je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić szybko. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek, wtórna do odwodnienia, może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a odwodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana zmiana dawki powinna odpowiadać dawce, która spowodowała wystąpienie zdarzenia niepożądanego będącego przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół ręka-stopa (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół ręka -stopa 1. stopnia określa się jako: drętwienie, zaburzenia czucia i (lub) przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa 2. stopnia to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa 3. stopnia to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. Jeśli wystąpi zespół ręka-stopa 2. lub 3. stopnia podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa 3. stopnia, następne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone. W przypadku leczenia kapecytabiną z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa ze względu na doniesienia sugerujące, że może ona zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Wykazano, że u pacjentów stosujących kapecytabinę deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka –noga. Kardiotoksyczność. Leczenie fluoropirymidynami wiąże się z toksycznym wpływem na serce i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadko występujące wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia. Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one nasilić się w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te wskazują na interakcję, najprawdopodobniej spowodowaną zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmienić dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna: Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4- tygodniowego odstępu pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Zaburzenia czynności wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujący kapecytabinę powinni być dokładnie monitorowani, bez względu na to czy mają oni przerzuty w wątrobie czy też nie. Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine Glenmark (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine Glenmark zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne: pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć leczenie okulistyczne. Ciężkie reakcje skórne: Capecitabine Glenmark może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie produktem leczniczym Capecitabine Glenmark należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu leczniczego Capecitabine Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu leczniczego Capecitabine Glenmark mogą wystąpić działania niepożądane (patrz punkt 4.8).

Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Brywudyna: opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkt 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty izoenzymu 2C9 cytochromu P-450: oprócz badań z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną). Należy również zapoznać się z informacjami o interakcjach z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punktem 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w kilku przypadkach, w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% i o 91% wartość INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie zmienił się, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy regularnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. Fenytoina: w pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższone stężenie fenytoiny w osoczu powodujące wystąpienie objawów zatrucia fenytoiną u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/foliowy: wyniki badania, w którym jednocześnie podawano kapecytabinę i kwas folinowy nie wykazały istotnego wpływu kwasu folinowego na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednak, kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność; maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m2 pc. na dobę, natomiast podczas podawania jednocześnie z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m2 pc. na dobę. Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, gdyż może wynikać z podobieństwa kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR) w osoczu; jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol: obserwowano interakcję między allopurynolem i 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną. Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m2 pc. na dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m2 pc. na dobę, gdy kepecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego cyklu radioterapii. Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, stężenie wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania z oksaliplatyną. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych zalecono pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano w oparciu o ten sposób podawania, dlatego zaleca się jej podawanie bezpośrednio po posiłku. Przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jednak jej wchłanianie (patrz punkt 5.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 11 Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny powstał na podstawie danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności znajdują się w punkcie 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (NDL) związanych z leczeniem należały zaburzenia przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń czynności nerek u osób z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek oraz zakrzepica i (lub) zatorowość. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie, przypuszczalnie lub w niewielkim stopniu związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu wg różnych schematów leczenia i w różnych wskazaniach. W celu określenia częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane produktu leczniczego są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie łącznej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Działania niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4. Wykaz działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii. Bardzo często: - Często: zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie części nosowej gardła, zakażenie dolnych dróg oddechowych Bardzo często: - Często: - Bardzo często: - Często: neutropenia, niedokrwistość 12 Bardzo często: - Często: - Rzadko: obrzęk naczynioruchowy (rzadko) Bardzo często: jadłowstręt Często: odwodnienie, zmniejszenie masy ciała Bardzo często: - Często: bezsenność, depresja Bardzo często: - Często: bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku Rzadko: leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko) Bardzo często: - Często: zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie śluzówki oka Rzadko: zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenie rogówki (rzadko) Bardzo często: - Często: - Bardzo często: - Często: - Rzadko: migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko) 13 Bardzo często: - Często: zakrzepowe zapalenie żył Bardzo często: - Często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wyciek z nosa Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha Często: krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części jamy brzusznej, dyspepsja, wzdęcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej Bardzo często: - Często: hiperbilirubinemia, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby (rzadko), cholestatyczne zapalenie wątroby (rzadko) Bardzo często: zespół rękastopa (erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa)** Często: wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci Rzadko: toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4). Bardzo często: - Często: bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów 14 Bardzo często: - Często: - Bardzo często: - Często: - Bardzo często: zmęczenie, astenia Często: gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej ** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestazji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny wg różnych schematów chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane przypisano do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym uwzględniono jedynie te, które występowały dodatkowo do działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub, gdy występowały częściej niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4). Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (na podstawie literatury i (lub) odpowiedniej charakterystyki produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego podanego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia po zastosowaniu kapecytabiny. Tabela 5. Zestawienie działań niepożądanych, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną, które występowały dodatkowo do działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub, gdy występowały częściej niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii. 15 Bardzo często: - Często: półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa Bardzo często: +neutropenia, +leukopenia, +niedokrwistość, +gorączka neutropeniczna, małopłytkowość Często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, +gorączka neutropeniczna Bardzo często: - Często: nadwrażliwość Bardzo często: zmniejszenie łaknienia Często: hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia Bardzo często: - Często: zaburzenia snu, lęk Bardzo często: parestezje, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, bóle głowy Często: neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica Bardzo często: nadmierne łzawienie Często: zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie Bardzo często: - Często: szumy uszne, niedosłuch Bardzo często: - Często: migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca Bardzo często: obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość i zakrzepica Często: uderzenia gorąca, niedociśnienie, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żył Bardzo często: ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła Często: czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia Bardzo często: zaparcia, niestrawność Często: krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu 16 Często: brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Bardzo często: - Często: zaburzenia czynności wątroby Bardzo często: łysienie, zaburzenia w obrębie paznokci Często: nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne Bardzo często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn Często: ból szczęki, kurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni Bardzo często: - Często: krwiomocz, białkomocz, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) Rzadko: ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia (rzadko) Bardzo często: bardzo wysoka gorączka, osłabienie, +letarg, nietolerancja zmian temperatur Często: zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu Bardzo często: - Często: stłuczenia + Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych o nasileniu 3–4 stopnia. Działania niepożądane dodano według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół ręka-stopa (patrz punkt 4.4): W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co trzy tygodnie, w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania zespołu ręka-stopa w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie otrzymującej 17 kapecytabinę/docetaksel w leczeniu raka piersi z przerzutami częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 pc. podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co trzy tygodnie podczas leczenia skojarzonego częstość występowania zespołu ręka-stopa w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi) wykazała, że zespół ręka-stopa (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne wiązały się ze statystycznie istotnym zwiększeniem ryzyka zespołu ręka-stopa: większa dawka początkowa kapecytabiny (gram), mniejsza dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), większa względna wielkość dawki w pierwszych 6 tygodniach, dłuższy czas trwania leczenia (tygodnie), wyższy przedział wiekowy (w przedziałach 10-letnich), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1). Biegunka (patrz punkt 4.4): Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano do 50% pacjentów. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne wiązały się ze statystycznie istotnym zwiększeniem ryzyka biegunki: większa dawka początkowa kapecytabiny (gram), dłuższy czas trwania leczenia w badaniu (tygodnie), wyższy przedział wiekowy (w przedziałach 10-letnich) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne wiązały się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem ryzyka biegunki: większa dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz większa względna wielkość dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4): Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, łączna analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II leczenia raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe. Encefalopatia: Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, łączna analiza powyższych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych, wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii wiąże się także z wystąpieniem encefalopatii z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz pacjentów leczonych kapecytabiną z docetakselem wykazała zwiększoną częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o nasileniu 3. i 4. stopnia oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną z docetakselem częściej przedterminowo przerywano leczenie z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. 18 Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, wyższy przedział wiekowy w przedziałach 10-letnich) wiązał się statystycznie istotnie ze zwiększonym ryzykiem zespołu ręka-stopa i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska wiąże się statystycznie istotnie ze zwiększonym ryzykiem zespołu ręka-stopa i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem neutropenii. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o nasileniu 3. i 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (n=257) i 54% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek częściej zmniejszano dawkę (44%) w porównaniu do 33% i 32% u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto w tej grupie pacjentów częściej przedterminowo przerywano leczenie (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli leczenia) w porównaniu do 5% i 8% u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.