Bosentan Ranbaxy

Kiedy nie przyjmować leku Bosentan Ranbaxy • jeśli pacjent ma uczulenie na bozentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • w przypadku chorób wątroby (należy zwrócić się do lekarza prowadzącego) • jeśli pacjentka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, ponieważ nie stosuje skutecznej metody antykoncepcyjnej; należy zapoznać się z informacjami podanymi w punktach „Środki antykoncepcyjne” i „Lek Bosentan Ranbaxy a inne leki”. • jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę A (lek stosowany po transplantacji lub w leczeniu łuszczycy) Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków odnosi się do pacjenta, powinien on poinformować o tym lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bosentan Ranbaxy należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Badania, które lekarz przeprowadzi przed rozpoczęciem leczenia • badanie krwi w celu określenia czynności wątroby • badanie krwi w celu wykluczenia niedokrwistości (małego stężenia hemoglobiny) • test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym U niektórych pacjentów przyjmujących bozentan stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz niedokrwistość (małe stężenie hemoglobiny). Badania, które lekarz przeprowadzi w trakcie leczenia W czasie leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy, lekarz prowadzący zleci regularne badania krwi w celu kontrolowania zmian czynności wątroby i stężenia hemoglobiny. Opis wszystkich badań znajduje się także w Karcie Ostrzeżeń dla Pacjenta (wewnątrz opakowania z tabletkami leku Bosentan Ranbaxy). Ważne jest, żeby przeprowadzać regularne badania krwi podczas przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Proponuje się, aby pacjent – na Karcie Ostrzeżeń dla Pacjenta – zapisywał datę ostatniego, a także następnego planowanego badania krwi (według zaleceń lekarza), co zapobiegnie przeoczeniu. Badania krwi określające czynność wątroby Badania będą wykonywane raz w miesiącu w okresie leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy. Po zwiększeniu dawki należy wykonać dodatkowe badanie po 2 tygodniach. Badania krwi w celu wykluczenia niedokrwistości Badania będą wykonywane raz w miesiącu przez pierwsze 4 miesiące leczenia, następnie co 3 miesiące, gdyż u pacjentów przyjmujących Bosentan Ranbaxy może wystąpić niedokrwistość. W przypadku nieprawidłowych wyników, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy i wykonaniu dodatkowych badań w celu wyjaśnienia przyczyny. Dzieci i młodzież Bosentan Ranbaxy nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z twardziną układową i występującym owrzodzeniem palców. Patrz również punkt 3. „Jak stosować lek Bosentan Ranbaxy”. Lek Bosentan Ranbaxy a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty. Szczególnie należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: • cyklosporyny (lek stosowany po przeszczepieniu lub w leczeniu łuszczycy), którego nie DE/H/4181/001-002/IA/018 wolno stosować jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • syrolimusu lub takrolimusu, leków stosowanych po przeszczepach, ponieważ nie są zalecane do stosowania jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • glibenklamidu (lek dla chorych na cukrzycę), ryfampicyny (lek przeciwko gruźlicy), flukonazolu (lek przeciwgrzybiczy), ketokonazolu (lek stosowany w leczeniu zespołu Cushinga) lub newirapiny (lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV), ponieważ te leki nie są zalecane do stosowania razem z lekiem Bosentan Ranbaxy • innych leków do leczenia zakażenia wirusem HIV, które mogą wymagać specjalnego monitorowania w razie stosowania jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które są nieskuteczne jako jedyna metoda antykoncepcji podczas stosowania leku Bosentan Ranbaxy. Wewnątrz opakowania tabletek Bosentan Ranbaxy znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta, z którą należy uważnie się zapoznać. Lekarz prowadzący i (lub) lekarz ginekolog określą metodę antykoncepcji najodpowiedniejszą dla pacjentki • innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia płucnego: syldenafil i tadalafil • warfaryny (lek przeciwzakrzepowy) • symwastatyny (lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii) Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym NIE należy przyjmować leku Bosentan Ranbaxy, jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę. Testy ciążowe Bosentan Ranbaxy może być szkodliwy dla płodów poczętych przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, lekarz poprosi o wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem stosowania leku Bosentan Ranbaxy, a także o regularne powtarzanie go w trakcie stosowania leku Bosentan Ranbaxy. Środki antykoncepcyjne Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog zaleci stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w czasie przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. doustnych, we wstrzyknięciach, implantów lub plastrów na skórę), dlatego stosowanie wyłącznie tej metody antykoncepcji jest nieskuteczne. Z tego powodu w przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować również metodę mechaniczną (np. prezerwatywa dla kobiet, wkładka, gąbka antykoncepcyjna lub partner pacjentki musi również używać prezerwatywy). Wewnątrz opakowania leku Bosentan Ranbaxy znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta. Należy ją wypełnić i wziąć ze sobą na następną wizytę u lekarza, aby lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog mógł ocenić, czy konieczne są dodatkowe lub inne skuteczne metody antykoncepcji. W czasie zażywania leku Bosentan Ranbaxy zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych u kobiet w wieku rozrodczym. Należy natychmiast poinformować lekarza jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku Bosentan Ranbaxy, lub jeśli planuje ciążę w najbliższej przyszłości. Karmienie piersią Bozentan przenika do mleka matki. Po przepisaniu leku Bosentan Ranbaxy zaleca się przerwanie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy bozentan obecny w mleku matki może zaszkodzić dziecku. Należy porozmawiać o tym z lekarzem. Płodność Jeśli pacjent płci męskiej przyjmuje Bosentan Ranbaxy możliwe jest, że lek ten zmniejszy liczbę plemników w nasieniu. Nie można wykluczyć, że może to wpłynąć na zdolność do spłodzenia DE/H/4181/001-002/IA/018 dziecka. Jeżeli pacjent ma jakiekolwiek pytania lub obawy dotyczące tej kwestii, należy zwrócić się do lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Bosentan Ranbaxy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże Bosentan Ranbaxy może spowodować niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi), co może wywołać zawroty głowy, zaburzenia widzenia i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, jeżeli w czasie przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy występują zawroty głowy lub nieostre widzenie, nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Bosentan Ranbaxy zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najpoważniejsze działania niepożądane leku Bosentan Ranbaxy to: • Nieprawidłowa czynność wątroby, która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów. • Niedokrwistość (mała liczba krwinek), która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów. W niedokrwistości może niekiedy być konieczna transfuzja krwi. Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami lekarza. Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są: • nudności (zbieranie się na wymioty), • wymioty, • gorączka (wysoka temperatura), • ból brzucha (żołądka), • żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu), • ciemny kolor moczu, • swędzenie skóry, • ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie), • objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka). Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Inne działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • Ból głowy • Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymywania płynów w organizmie) Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry • Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka) • Choroba refluksowa przełyku (cofanie się treści żołądkowej) • Biegunka • Omdlenia • Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca) • Niskie ciśnienie krwi • Niedrożność nosa Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • Trombocytopenia (mała liczba płytek krwi) • Neutropenia/leukopenia (mała liczba białych krwinek) • Podwyższone wyniki badań czynności wątroby z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek oczu) Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • Anafilaksja (ogólna reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w okolicach oczu, ust, języka lub gardła) DE/H/4181/001-002/IA/018 • Marskość (zwłóknienie) wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby spowodowane atakiem komórek odpornościowych organizmu na komórki wątroby), które może wystąpić nawet po kilku miesiącach do kilku lat od rozpoczęcia leczenia. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). • Nieostre widzenie Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych bozentanem są takie same, jak u dorosłych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji DE/H/4181/001-002/IA/018 Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) • Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3 • wartość górnej granicy normy (GGN, patrz punkt 4.4) • Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) • Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) • Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Zgłaszano rzadkie przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 4.2). Monitorowanie DE/H/4181/001-002/IA/018 aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 5 i • 8 • GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 • GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby, którymi są: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia tym produktem leczniczym przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt: • Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny. DE/H/4181/001-002/IA/018 • Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. • Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Choroba zarostowa żył płucnych Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno- okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących Bosentan Ranbaxy, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie z jednoczesną ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia produktem lczniczym Bosentan Ranbaxy. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje product leczniczy Bosentan Ranbaxy, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV DE/H/4181/001-002/IA/018 Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro wskazują także na także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest bozentan, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich produktów. Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. DE/H/4181/001-002/IA/018 Takrolimus, syrolimus: Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i tego produktu leczniczego może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Bosentan Ranbaxy może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji produktu bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje produkt leczniczy Bosentan Ranbaxy. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa DE/H/4181/001-002/IA/018 razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 •g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych). Dodatkowo, częstość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu •-hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio dostosować dawkowanie. Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów którzy otrzymywali lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym (patrz punkt 5.1). Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu DE/H/4181/001-002/IA/018 tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęki (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (• 1/10), często (• 1/100 do < 1/10), niezbyt często (• 1/1000 do < 1/100), rzadko (• 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1 Niezbyt często Małopłytkowość1 Niezbyt często Neutropenia, leukopenia1 Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2 Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3 Często Omdlenia1,4 Zaburzenia oka Nieznana Nieostre widzenie1 Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1, 4 Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Często Niedociśnienie1, 4 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1 Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym DE/H/4181/001-002/IA/018 możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4) Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rumień Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5 1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3 Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4 Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby i autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem produktu leczniczego w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci DE/H/4181/001-002/IA/018 w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio, 9% i 5% pacjentów. W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE- 4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 • GGN. Zaobserwowano zwiększenia •8 • GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (•2 • GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 • GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 • GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej DE/H/4181/001-002/IA/018 wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u 6 z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.