Biwalirudyna Accord

Kiedy nie stosować leku Biwalirudyna Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na biwalirudynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) albo na pochodne hirudyny (inne leki rozrzedzające krew), - jeśli u pacjenta występuje lub ostatnio występowało krwawienie z żołądka, jelit, pęcherza moczowego lub innych narządów wewnętrznych, na przykład jeśli dostrzeżono krew w stolcu lub moczu (nie dotyczy menstruacji), - jeśli u pacjenta występują lub występowały zaburzenia krzepnięcia krwi (mała liczba płytek krwi), - jeśli u pacjenta występuje duże ciśnienie tętnicze, - jeśli u pacjenta występuje zakażenie tkanki serca, - w przypadkach ciężkich chorób nerek lub u pacjentów dializowanych. W przypadku wątpliwości należy skonsultować to z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Biwalirudyna Accord należy omówić to z lekarzem. • jeśli występuje krwawienie (w takim wypadku leczenie lekiem Biwalirudyna Accord zostanie przerwane); przez cały czas trwania leczenia lekarz obserwuje stan pacjenta, poszukując wszelkich oznak krwawienia; • jeśli w przeszłości pacjent był leczony lekami podobnymi do Biwalirudyny Accord (np. lepirudyną); • przed rozpoczęciem podawania iniekcji lub wlewu dożylnego lekarz poinformuje pacjenta, jak wyglądają objawy reakcji alergicznej; takie reakcje występują niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób); • jeśli pacjent jest leczony napromienianiem w obrębie naczyń zaopatrujących serce w krew (leczenie nazywane brachyterapią promieniami beta lub gamma). Po otrzymaniu leku Biwalirudyna Accord w związku z incydentem wieńcowy, pacjent powinien pozostać w szpitalu na przynajmniej 24 godziny oraz powinien być monitorowany pod kątem wszelkich objawów czy oznak przypominających przebyty incydent wieńcowy, który doprowadził do hospitalizacji. Dzieci i młodzież • stosowanie tego leku u dzieci (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe Biwalirudyna Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o: • wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować • wszystkich przyjmowanych lekach rozrzedzających krew lub lekach zapobiegających tworzeniu się zakrzepów krwi (leki przeciwkrzepliwe lub przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, dabigatran, apiksaban, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor). Te leki podane jednocześnie z lekiem Biwalirudyna Accord mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Biwalirudyna Accord może wpłynąć na wysokość znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Leku Biwalirudyna Accord nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz prowadzący zadecyduje, czy jest to konieczne. W okresie karmienia piersią lekarz zadecyduje, czy lek Biwalirudyna Accord powinien być stosowany. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Działania tego leku są znane i są krótkotrwałe. Biwalirudyna Accord jest stosowana tylko wtedy, gdy pacjent jest w szpitalu. Dlatego też jest mało prawdopodobne, aby lek miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biwalirudyna Accord zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych potencjalnie groźnych działań niepożądanych: • w trakcie pobytu w szpitalu: należy natychmiast zgłosić je lekarzowi lub pielęgniarce; • po opuszczeniu szpitala: należy skontaktować się bezpośrednio z lekarzem prowadzącym lub natychmiast udać się do najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego Najczęstszym (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) poważnym działaniem niepożądanym, związanym z leczeniem biwalirudyną, jest duże krwawienie, które może wystąpić w jakiejkolwiek części organizmu (np. żołądek, układ pokarmowy (w tym wymioty krwawe lub krew w stolcu), brzuch, płuca, pachwina, pęcherz, serce, oko, ucho, nos lub mózg). Może ono w rzadkich przypadkach doprowadzić do udaru bądź śmierci. Obrzęk lub ból w pachwinie lub ręce, bóle pleców, siniaki, ból głowy, krwawa flegma, mocz o zabarwieniu różowym lub czerwonym, pocenie się, uczucie osłabienia czy omdlenia lub zawroty głowy wynikające z niskiego ciśnienia krwi, mogą być oznakami krwawienia wewnętrznego. Wystąpienie krwawienia jest bardziej prawdopodobne wówczas, gdy biwalirudynę stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 2 „Biwalirudyna Accord a inne leki”). • Krwawienie i siniak w miejscu wstrzyknięcia (po leczeniu PCI), któremu może towarzyszyć ból. W rzadkich przypadkach może ono wymagać zabiegu chirurgicznego w celu naprawy naczynia krwionośnego w pachwinie (przetoka, tętniak rzekomy) (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób). Niezbyt często (nie częściej niż u 1 na 100 osób) liczba płytek krwi może być zmniejszona, co może doprowadzić do nasilenia krwawienia. Krwawienie dziąseł (niezbyt częste, może wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) zwykle nie jest poważne. • Reakcje alergiczne występują niezbyt często (nie częściej niż u 1 na 100 osób) i zazwyczaj nie są poważne, ale mogą stać się poważne w pewnych okolicznościach, a w rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne ze względu na spadek ciśnienia krwi (wstrząs). Mogą się rozpoczynać od objawów występujących na ograniczonym obszarze, takich jak świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka lub małe guzki na skórze. Czasami reakcje mogą być bardziej dotkliwe ze świądem gardła, uczuciem ucisku w gardle, obrzękiem oczu, twarzy, języka lub warg, z przenikliwym gwizdem podczas wdechu (świst), trudnościami w oddychaniu lub podczas wydechu (charczenie). • Zakrzepica (zakrzep krwi) to niezbyt często występujące działanie niepożądane (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób), które może prowadzić do groźnych, a nawet śmiertelnych powikłań, takich jak atak serca. Zakrzepica obejmuje także zakrzepicę tętnicy wieńcowej (zakrzep w tętnicach sercowych lub w stencie, który odczuwany jest jako atak serca, który może być także śmiertelny) i (lub) zakrzepica związana z cewnikiem, przy czym obydwie występują rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób). Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych (potencjalnie mniej groźnych) działań niepożądanych: • w trakcie pobytu w szpitalu należy natychmiast zgłosić je lekarzowi lub pielęgniarce; • po opuszczeniu szpitala: należy najpierw zasięgnąć porady swojego lekarza. Jeśli jest to niemożliwe, należy natychmiast udać się do najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): • Małe krwawienie Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): • Niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) • Krwiak (siniak) Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): • Nudności i (lub) wymioty Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób): • Wzrost wskaźnika INR (znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego) (patrz punkt 2, Lek Biwalirudyna Accord a inne leki) • Dławica piersiowa lub bóle w klatce piersiowej • Wolna akcja serca • Szybka akcja serca • Skrócenie oddechu • Uszkodzenie reperfuzyjne (niepełny powrót lub brak powrotu przepływu): upośledzenie przepływu w tętnicach serca po przywróceniu krążenia Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku

Produkt Biwalirudyna Accord jest przeciwwskazany u pacjentów: • ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na hirudynę • z czynnym krwawieniem lub zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia • u pacjentów z ciężkim, nie dającym się ustabilizować nadciśnieniem tętniczym • u pacjentów z podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia • u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych

Produkt Biwalirudyna Accord nie jest przeznaczony do stosowania domięśniowego. Nie podawać produktu domięśniowo. Krwotok W czasie leczenia pacjent musi być uważnie obserwowany pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia, w szczególności wówczas, gdy biwalirudyna jest stosowana równocześnie z innym lekiem przeciwzakrzepowym (patrz punkt 4.5). Chociaż większość przypadków krwawień związanych ze stosowaniem biwalirudyny u pacjentów poddawanych PCI występuje w miejscu wkłucia do tętnicy, to jednak istnieje możliwość wystąpienia krwotoku w dowolnym miejscu w trakcie leczenia. Na wystąpienie krwotoku może wskazywać niewyjaśniony spadek hematokrytu, stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi. W razie stwierdzenia lub podejrzenia krwawienia należy przerwać leczenie. Nie jest znane antidotum na biwalirudynę, ale jej działanie zanika dość szybko (T½ wynosi 25 ± 12 minut). Wydłużony czas wlewu biwalirudyny w zalecanych dawkach po zakończeniu PCI nie był związany ze zwiększoną częstością występowania przypadków krwawienia (patrz punkt 4.2). Stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi Skojarzone stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.5). W przypadku skojarzenia biwalirudyny z lekiem przeciwpłytkowym lub przeciwzakrzepowym, należy regularnie monitorować kliniczne i biologiczne parametry układu krzepnięcia. W przypadku osób zażywających warfarynę, którzy równocześnie otrzymują biwalirudynę, należy rozważyć monitorowanie znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR), aby upewnić się, że po zakończenia leczenia biwalirudyną powraca on do wartości sprzed leczenia. Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego były niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤ 1/100) odnotowywane w badaniach klinicznych. W związku z tym, należy poczynić odpowiednie przygotowania na ewentualność ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach nadwrażliwości, obejmujących wykwity pokrzywkowe, uogólnioną pokrzywkę, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksję. W razie wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi sposobu postępowania w przypadku wstrząsu. Po wprowadzeniu produktu na rynek bardzo rzadko (≤ 1/10 000) zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym wstrząsu anafilaktycznego ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Przypadki pojawienia się przeciwciał przeciwko biwalirudynie obserwowano rzadko, a ich występowanie nie wiązało się z klinicznym rozpoznaniem reakcji alergicznych lub anafilaktycznych. W przypadku pacjentów, u których uprzednie stosowanie lepirudyny spowodowało wytwarzanie przeciwciał przeciwko lepirudynie, należy zachować ostrożność. Ostra zakrzepica w stencie Ostrą zakrzepicę w stencie (<24 godziny) obserwowano u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Leczenie polegało na ponownej rewaskularyzacji naczynia (ang. Target Vessel Revascuarisation -TVR) (patrz punkt 4.8 i 5.1). Większość tych przypadków nie prowadziła do zgonu. Zwiększone ryzyko ostrej zakrzepicy w stencie obserwowano w ciągu pierwszych 4 godzin od zakończenia zabiegu u pacjentów, u których wlew biwalirudyny przerwano po zakończeniu zabiegu lub którym podawano wlew ciągły w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc. na godzinę (patrz punkt 4.2). Pacjent powinien pozostać co najmniej przez dobę w szpitalu posiadającym odpowiednie środki do leczenia powikłań niedokrwiennych, a pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego. Brachyterapia Śródzabiegowe tworzenie się skrzepliny obserwowano w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania gamma i po podaniu biwalirudyny. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Biwalirudyna Accord w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania beta. Substancja pomocnicza Produkt Biwalirudyna Accord zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Przeprowadzano badania interakcji z lekami przeciwpłytkowymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, tyklopidyną, klopidogrelem, abcyksymabem, eptyfibatydem i tyrofibanem. Wyniki tych badań nie sugerują występowania interakcji farmakodynamicznych z badanymi lekami. Na podstawie znajomości mechanizmu działania tych leków można stwierdzić, że w czasie skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (heparyny, warfaryny, leków trombolitycznych i leków przeciwpłytkowych) należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W każdym przypadku skojarzonego stosowania biwalirudyny z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa • Najczęstsze poważne i śmiertelne działania niepożądane to duże krwotoki (krwotok w miejscu dostępu i poza miejscem dostępu, w tym krwotok śródczaszkowy) oraz nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny. Rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy tętnicy wieńcowej, zakrzepicy w stencie naczynia wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego oraz zakrzepicy związanej z cewnikiem. Błędy w podawaniu mogą prowadzić do zakrzepicy ze skutkiem śmiertelnym. • W przypadku pacjentów przyjmujących warfarynę, podawanie biwalirudyny powoduje wzrost wskaźnika INR. Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną, zebrane podczas badań HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 oraz po wprowadzeniu produktu na rynek, podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1. Tabela 1. Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną; dane zebrane podczas badań HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 oraz po wprowadzeniu produktu na rynek Często: Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często: Trombocytopenia, niedokrwistość Niezbyt często: Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs, w tym również doniesienia o ich śmiertelnym skutku Niezbyt często: Bóle głowy Rzadko: Krwotok śródczaszkowy Rzadko: Krwotok do gałki ocznej Rzadko: Krwotok z ucha Rzadko: Zawał mięśnia sercowego, tamponada serca, krwotok do worka osierdziowego, zakrzepica tętnicy wieńcowej, dławica piersiowa, bradykardia, częstoskurcz komorowy, bóle w klatce piersiowej Bardzo często: Mały krwotok w jakimkolwiek miejscu Często: Duży krwotok w jakimkolwiek miejscu, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym Niezbyt często: Krwiak, niedociśnienie tętnicze Rzadko: Zakrzepica w stencie naczynia wieńcowego, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnymc, zakrzepica, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym, przetoka tętniczo- Bardzo rzadko: Zespół ciasnoty międzypowięzioweja,b przetoka tętniczo- Rzadko: żylna, zakrzepica związana z cewnikiem, naczyniowy tętniak rzekomy Niezbyt często: Krwawienie z nosa, krwioplucie, krwotok z gardła Rzadko: Krwotok płucny, dusznośća Niezbyt często: Krwotok z przewodu pokarmowego, (w tym wymioty krwawe, stolce smoliste, krwotok z przełyku, krwotok z odbytu). Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej, krwotok z dziąseł, nudności Rzadko: Krwotok w jamie otrzewnej, krwiak w przestrzeni pozaotrzewnowej, wymioty Często: Krwiak podskórny Rzadko: Wysypka, pokrzywka Rzadko: Bóle pleców, bóle w pachwinie Niezbyt często: Krwiomocz Często: Krwotok w miejscu dostępu, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia >5cm, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia < 5cm Rzadko: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia) Rzadko: Podwyższenie INRd Rzadko: Uszkodzenie reperfuzyjne (brak odpływu lub powolny odpływ), stłuczenie a. Reakcje niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do ostbłurocztuen ie b. Zespół ciasnoty międzypowięziowej został zgłoszony po wprowadzeniu produktu do obrotu, jako powikłanie krwiaka przedramienia po podaniu biwalirudyny z dostępu przez tętnicę promieniową. c. Dalsze szczegóły dotyczące zakrzepicy w stencie podano w punkcie 4.8: Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Instrukcje dotyczące monitorowania ostrej zakrzepicy w stencie, patrz punkt 4.4. d. W punkcie 4.4 opisano środki ostrożności dotyczące monitorowania INR podczas jednoczesnego podawania biwalirudyny z warfaryną. Opis wybranych reakcji niepożądanych Krwotok We wszystkich badaniach klinicznych dane dotyczące krwawień zostały zebrane osobno na podstawie niepożądanych reakcji oraz zestawione w tabeli 6 wraz z definicjami krwawienia stosowanymi w poszczególnych badaniach. Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu HORIZONS zarówno duże, jak i małe krwawienia występowały często (≥1/100 i <1/10). Częstość występowania zarówno dużych, jak i małych krwawień była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Częstość występowania dużych krwawień przedstawiono w tabeli 6. Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Najczęstszym zdarzeniem był krwiak w miejscu wkłucia o średnicy < 5 cm. W badaniu HORIZONS trombocytopenia wystąpiła u 26 (1,6%) pacjentów leczonych biwalirudyną i u 67 (3,9%) pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Wszyscy ci pacjenci z grupy leczonej biwalirudyną otrzymywali jednocześnie kwas acetylosalicylowy oraz wszyscy z jednym wyjątkiem otrzymywali klopidogrel, a 15 otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa Badanie ACUITY (Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI)) Poniższe dane bazują na badaniu klinicznym z zastosowaniem biwalirudyny u 13 819 pacjentów z ACS; 4612 pacjentów było zakwalifikowanych do stosowania samej biwalirudyny, 4604 do stosowania biwalirudyny i inhibitorów GP IIb/IIIa, a 4603 pacjentów zakwalifikowano do leczenia niefrakcjonowaną heparyną lub enoksaparyną z inhibitorami GP IIb/IIIa. Działania niepożądane występowały częściej u kobiet i u pacjentów powyżej 65 lat w obu porównywanych grupach stosujących biwalirudynę i heparynę niż u mężczyzn i młodszych pacjentów. U około 23,3% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 2,1% doświadczyło reakcji niepożądanych. Działania niepożądane związane z biwalirudyną podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1. Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu ACUITY dane dotyczące krwawień i reakcji niepożądanych zostały zestawione oddzielnie. Duże krwawienie w badaniu definiowano jako jeden z następujących rodzajów krwawienia: śródczaszkowe; do przestrzeni pozaotrzewnowej; śródgałkowe; krwotok z miejsca dostępu do naczynia, wymagający interwencji radiologicznej lub chirurgicznej; krwiak w miejscu wkłucia o średnicy ≥ 5 cm; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 4 g/dl bez wyraźnego źródła krwawienia; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl z wyraźnym źródłem krwawienia; ponowna operacja z powodu krwawienia; zastosowanie transfuzji dowolnego produktu krwiopochodnego. Małe krwawienie definiowano jako każde krwawienie nie spełniające kryteriów dużych krwawień. Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), a duże krwawienia często (≥ 1/100 i < 1/10). Częstość występowania dużych krwawień przedstawiono w tabeli 6 dla populacji całkowitej (ITT), a w tabeli 7 dla populacji leczonej zgodnie z protokołem (pacjenci otrzymujący klopidogrel i kwas acetylosalicylowy). Duże i małe krwawienia znacząco rzadziej występowały w pacjentów leczonych tylko biwalirudyną niż u pacjentów leczonych heparyną z inhibitorami GPIIb/IIIa i biwalirudyną z inhibitorami GPIIb/IIIa . Podobne zmniejszenie występowania krwawień obserwowano u pacjentów, u których leczenie heparyną zamieniono na leczenie biwalirudyną (N=2078). Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Inne mniej częste miejsca krwawienia występujące z częstością większą niż 0,1% (niezbyt często) obejmują krwawienia z „innych” miejsc wkłucia, pozaotrzewnowe, w przewodzie pokarmowym, uchu, nosie lub gardle. Trombocytopenia wystąpiła u 10 pacjentów leczonych biwalirudyną uczestniczących w badaniu ACUITY (0,1%). Większość tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 6 z 10 pacjentów otrzymywała także inhibitory GP IIb/IIIa. Nie było śmiertelnych przypadków wśród tych pacjentów. Badanie REPLACE-2 (pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej - PCI) Poniższe dane uzyskano na podstawie wyników badań klinicznych biwalirudyny w grupie 6000 pacjentów poddanych PCI, spośród których połowa otrzymała biwalirudynę (REPLACE-2). Zdarzenia niepożądane obserwowano częściej u kobiet i u pacjentów w wieku powyżej 65 lat – zarówno w grupie otrzymującej biwalirudynę, jak i w grupie porównawczej, w której podawano heparynę – niż w przypadku pacjentów młodszych lub w przypadku mężczyzn. U około 30% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, zaś 3% chorych doświadczyło reakcji niepożądanych. Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną sklasyfikowane pod względem układów i narządów, których dotyczą, zostały wymienione w tabeli 1. Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu REPLACE-2 dane o krwawieniach zostały wydzielone z danych o zdarzeniach niepożądanych. Częstość występowania dużych krwawień w całkowitej populacji badania przedstawiono w tabeli 6. Duże krwawienie zdefiniowano jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów: krwotok śródczaszkowy, krwotok do przestrzeni pozaotrzewnowej, utrata krwi prowadząca do konieczności przetoczenia co najmniej dwóch jednostek pełnej krwi lub masy czerwonokrwinkowej lub krwawienie powodujące spadek stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl bądź spadek stężenia hemoglobiny większy niż 4 g/dl (albo hematokrytu o 12%), przy braku zidentyfikowanego miejsca krwawienia. Mały krwotok zdefiniowano jako jakikolwiek stwierdzony epizod krwawienia, który nie spełniał kryteriów dużego krwotoku. Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), natomiast duże krwawienia — często (≥ 1/100 i < 1/10). Zarówno małe, jak i duże krwawienia występowały znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej biwalirudynę niż w grupie porównawczej, w której pacjentom podawano heparynę oraz inhibitor GP IIb/IIIa. Duże krwawienia pojawiały się najczęściej w miejscu wkłucia przy wprowadzaniu koszulki tętniczej. Inne, rzadziej obserwowane (> 0,1% niezbyt często) miejsca krwawień obejmowały „pozostałe” miejsce wkłucia, przestrzeń pozaotrzewnową, krwawienia w przewodzie pokarmowym oraz krwawienia z ucha, nosa lub gardła. W badaniu REPLACE-2 trombocytopenia wystąpiła u 20 pacjentów leczonych biwalirudyną (0,7%). Większość z tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 10 z 20 pacjentów otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa. Wśród tych pacjentów nie było żadnych przypadków zgonu. Ostry incydent wieńcowy Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Poniższe dane bazują na badaniu klinicznym z zastosowaniem biwalirudyny u pacjentów ze STEMI poddawanych zabiegowi pPCI; 1800 pacjentów było zakwalifikowanych do leczenia samą biwalirudyną, 1802 do leczenia heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa Poważne działania niepożądane zgłaszano częściej w grupie leczonej heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa niż w grupie leczonej biwalirudyną. Łącznie u 55,1% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 8,7% wystąpiła reakcja niepożądana. Działania niepożądane związane z biwalirudyną podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1. Częstość występowania zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszej doby wynosiła 1,5% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 0,3% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,0002). Dwa przypadki zakrzepicy w stencie zakończyły się zgonem, po jednym w każdej grupie badanej. Częstość występowania zakrzepicy w stencie w okresie od upłynięcia pierwszej doby do 30 dni wynosiła 1,2% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 1,9% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,1553). Łącznie 17 pacjentów zmarło na skutek podostrej zakrzepicy w stencie: 3 w grupie otrzymującej biwalirudynę, a 14 w grupie leczonej heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa. Nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania zakrzepicy w stencie pomiędzy badanymi grupami po upływie 30 dni (p=0,3257) i po upływie roku (p=0,7754), Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych fsatrkosn: a+ i n4t8e r2n2e t4o9w 2a1:h 3tt0p9s ://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.