Bijuva

Wywiad lekarski i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuowaniu leczenia. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (w następstwie niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. W przypadku przedwczesnej menopauzy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zadecydować o przeprowadzeniu badania przedmiotowego, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeśli to konieczne. Po rozpoczęciu stosowania leku BIJUVA należy regularnie zgłaszać się do lekarza w celu kontroli (co najmniej raz w roku). Podczas badań kontrolnych należy omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia związane z kontynuacją przyjmowania leku BIJUVA. Należy poddawać się regularnym badaniom piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza. Kiedy nie stosować leku BIJUVA: W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych poniżej sytuacji. W przypadku wątpliwości dotyczących któregokolwiek z poniższych punktów należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku BIJUVA. Kiedy nie stosować leku BIJUVA: • jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol półwodny lub progesteron, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjentki występuje, podejrzewa się lub występował w przeszłości rak piersi; • jeśli u pacjentki występuje lub podejrzewa się występowanie raka estrogenozależnego, np. raka błony śluzowej macicy (endometrium); • jeśli u pacjentki występują krwawienia z dróg rodnych o niewyjaśnionej przyczynie; • jeśli u pacjentki występuje nieleczony nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium); • jeśli u pacjentki występują lub kiedykolwiek występowały zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np. w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zatorowość płucna); • jeśli u pacjentki występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • jeśli u pacjentki występuje lub niedawno występowała choroba spowodowana zakrzepami krwi w tętnicach, taka jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławica piersiowa; • jeśli u pacjentki występuje lub kiedykolwiek występowała choroba wątroby, a wyniki testów czynnościowych wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • jeśli u pacjentki występuje rzadka, dziedziczna choroba krwi – porfiria. Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku BIJUVA, należy przerwać jego stosowanie i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek BIJUVA Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu w przeszłości któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń, ponieważ w trakcie leczenia lekiem BIJUVA może dojść do ich nawrotu lub pogorszenia. W takim przypadku pacjentka powinna być częściej poddawana badaniom kontrolnym: • włókniaki macicy; • rozrost błony śluzowej macicy poza jamę macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (hiperplazja endometrium); • zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów (patrz „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica)”); • zwiększone ryzyko wystąpienia raka estrogenozależnego (np. rak piersi u matki, siostry, babci); • wysokie ciśnienie krwi; • choroby wątroby, takie jak gruczolak wątroby; • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub silne bóle głowy; • choroba układu odpornościowego mająca wpływ na wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy); • padaczka; • astma oskrzelowa; • choroba atakująca błonę bębenkową i wpływająca na słuch (otoskleroza); • bardzo wysokie stężenie triglicerydów we krwi; • zatrzymanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy Kiedy należy przerwać stosowanie leku BIJUVA i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia którejkolwiek z niżej wymienionych sytuacji podczas stosowania HTZ: • jeśli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie "Kiedy nie stosować leku BIJUVA”; • jeśli skóra lub białkówki oczu zżółkną (żółtaczka), co może być objawem choroby wątroby; • obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w połykaniu lub pokrzywka wraz z trudnościami w oddychaniu, które mogą wskazywać na obrzęk naczynioruchowy; • w przypadku znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego (objawy mogą obejmować ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy); • jeśli po raz pierwszy pojawi się ból głowy typu migrenowego; • jeśli pacjentka zajdzie w ciążę; • jeśli wystąpią objawy zakrzepu krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu; Więcej informacji na ten temat znajduje się w części „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica)”. • w przypadku bardzo wysokiego stężenia triglicerydów we krwi; • w przypadku zatrzymania płynów spowodowanego zaburzoną czynnością serca lub nerek. Uwaga: BIJUVA nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, konieczne może być zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy porozmawiać z lekarzem. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) a rak Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie HTZ obejmującej wyłącznie estrogeny zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej macicy (raka endometrium). Progestagen zawarty w leku BIJUVA zapobiega temu dodatkowemu wzrostowi ryzyka. Nieregularne krwawienia Podczas pierwszych 3–6 miesięcy przyjmowania leku BIJUVA mogą występować nieregularne krwawienia lub plamienia. Jeżeli jednak u pacjentki wystąpią nieregularne krwawienia, które: • utrzymują się dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, • pojawią się po stosowaniu leku BIJUVA przez okres dłuższy niż 6 miesięcy, • utrzymują się pomimo zaprzestania stosowania leku BIJUVA, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od czasu stosowania HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13–17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 kobiet (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 13–21 na 1000 kobiet (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną dziesięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 kobiet (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną dziesięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 kobiet (tj. dodatkowe 21 przypadków). • Należy regularnie badać piersi. Należy skonsultować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania zmian, takich jak: o marszczenia skóry, o zmiany w obrębie brodawki sutkowej, o wszelkie zauważalne lub wyczuwalne guzki. Ponadto, zaleca się udział w proponowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby poinformować pielęgniarkę lub osobę z personelu medycznego, która przeprowadza badanie rentgenowskie, o stosowaniu HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co z kolei może wpływać na wynik badania mammograficznego. Badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków w miejscach zwiększonej gęstości piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie HTZ obejmującej wyłączenie estrogen lub skojarzonej HTZ obejmującej estrogen i progestagen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka jajnika. Ryzyko wystąpienia raka jajnika różni się w zależności od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet, które stosowały HTZ przez 5 lat, liczba zachorowań wyniesie ok. 3 na 2000 kobiet (tj. około 1 dodatkowy przypadek). HTZ a wpływ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica) Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe wśród kobiet przyjmujących HTZ w porównaniu do grupy kobiet, które jej nie stosowały. Występowanie tego powikłania jest najbardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Zakrzepy mogą stanowić zagrożenie. Jeśli przemieszczą się do płuc mogą powodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć. Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku, oraz w przypadku wystąpienia którejkolwiek z poniższych sytuacji. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjentka nie może chodzić przez długi czas z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego, ciężkiego urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Jeśli konieczne jest wykonanie zabiegu chirurgicznego”); • występuje otyłość (BMI > 30 kg/m2); • u pacjentki występują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające długotrwałego stosowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (TRU); • u pacjentki występuje choroba nowotworowa. Objawy występowania zakrzepów krwi wymieniono w punkcie „Kiedy należy przerwać stosowanie leku BIJUVA i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem". Porównanie W przypadku kobiet w wieku między 50 a 60 lat, które nie stosują HTZ, zakrzepy krwi w żyłach prawdopodobnie wystąpią u 4 do 7 na 1000 z nich w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku między 50 a 60 lat, które stosowały HTZ estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat, liczba przypadków wyniesie 9 do 12 na 1000 kobiet (tj. dodatkowe 5 przypadków). Choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego) Nie ma dowodów, że HTZ zapobiega zawałowi mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat stosujące HTZ estrogenowo-progestagenową są nieco bardziej narażone na wystąpienie choroby niedokrwiennej serca niż kobiety, które nie stosują HTZ. Udar mózgu Ryzyko udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet jej niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanych stosowaniem HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku między 50 a 60 lat, które nie stosują HTZ, udar mózgu prawdopodobnie wystąpi u 8 na 1000 z nich w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku między 50 a 60 lat, które stosują HTZ, liczba przypadków wyniesie 11 na 1000 kobiet w okresie 5 lat (tj. dodatkowe 3 przypadki). Inne stany HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody na podwyższone ryzyko utraty pamięci u kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ po 65. roku życia. Należy porozmawiać z lekarzem. Dzieci Leku BIJUVA nie należy stosować u dzieci. Lek BIJUVA a inne leki Lek BIJUVA może wpływać na działanie niektórych leków. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku BIJUVA. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina); • leki przeciwgruźlicze (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna); • leki stosowane w zakażeniu HIV (takie jak newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir); • ziołowe preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); • bromokryptyna stosowana w zaburzeniach funkcjonowania przysadki mózgowej lub w chorobie Parkinsona; • ketokonazol, gryzeofulwina (stosowane w infekcjach grzybiczych); • cyklosporyna (stosowana w celu osłabienia aktywności układu odpornościowego); Hormonalna terapia zastępcza może wpływać na działanie innych leków: • leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może wpłynąć na zwiększenie częstości napadów drgawkowych; • leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) takie jak schematy skojarzone ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru mogą powodować zwiększenie wyników badań czynności wątroby we krwi (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego ALT) u kobiet stosujących złożone środki hormonalne zawierające etynyloestradiol. BIJUVA zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy może wystąpić zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ALT podczas stosowania leku BIJUVA z tymi schematamami leczenia skojarzonego HCV. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, w tym o lekach wydawanych bez recepty, preparatach ziołowych lub innych produktach pochodzenia naturalnego. Należy omówić to z lekarzem. Badania laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o stosowaniu leku BIJUVA, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Lek BIJUVA jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety w okresie pomenopauzalnym. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie leku BIJUVA i skontaktować się z lekarzem. Lek BIJUVA zawiera czerwień Allura BIJUVA zawiera 0,042 mg czerwieni Allura (E129) Może ona powodować reakcje alergiczne.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U kobiet stosujących HTZ występuje zwiększone ryzyko rozwoju następujących chorób, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nadmierny rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub rak endometrium); • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach kończyn dolnych lub płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • choroba niedokrwienna serca; • udar mózgu; • prawdopodobna utrata pamięci, jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji na temat tych działań niepożądanych można znaleźć w punkcie 2. Należy poinformować lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych podczas stosowania leku BIJUVA: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentek): • tkliwość piersi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentek): • ból głowy, • zawroty głowy, • zmęczenie, • ból pleców, • ból brzucha, niestrawność, • ból w obrębie miednicy, • zwiększenie masy ciała, • trądzik, • ból piersi, • nudności, • upławy z pochwy (biała lub żółtawa wydzielina z pochwy), • krwawienie z dróg rodnych lub silne skurcze macicy, • wypadanie włosów, • wzdęcie brzucja. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentek): • niska zawartość żelaza we krwi, • wysokie ciśnienie krwi, • zatrzymanie płynów w kończynach dolnych, • podwyższone stężenie cholesterolu, • nadmierny apetyt, • ból mięśni, • kurcze mięśni, • rak piersi, • guzy macicy lub jajowodu, • utrata pamięci, • silne bóle głowy, • uczucie mrowienia, • zaburzenia węchu, • trudności w zasypianiu lub nietypowe sny, • uczucie senności, • zmiany nastroju lub drażliwość, • wymioty, • suchość w jamie ustnej, • zaparcia, • biegunka, • utrata masy ciała, • dreszcze, • ostre zapalenie trzustki, • lęk, przygnębienie, • większe zainteresowanie aktywnością seksualną niż zwykle, • uderzenia gorąca, • zakażenia pochwy, np. drożdżyca, powodujące podrażnienie lub pieczenie pochwy, • zakrzepy krwi (zapalenie żyły znajdującej się pod skórą prowadzące do powstania zakrzepu) • suchość i swędzenie skóry lub przebarwienie skóry, • wysypka lub pojawienie się czerwonych linii na skórze, • zawroty głowy o charakterze wirowania, • nadmierne owłosienie, • zaburzenia widzenia, • uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, • tkliwość brzucha, • uczucie dyskomfortu w jamie ustnej, • zaburzenia smaku, • wzdęcia, • reakcje alergiczne, • czyraki, • zakażenie ucha środkowego, • nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, • torbiele w obrębie przydatków macicy, • zaburzenia uwagi, • pobudzenie, • zaburzenia dotyczące piersi, takie jak łagodne zmiany w piersiach, ból brodawki sutkowej lub łagodne guzki piersi, • zaburzenia dotyczące macicy lub szyjki macicy, takie jak nieprawidłowe zmiany komórkowe, niewielkie polipy, torbiele lub nieoczekiwane krwawienie, • nadmierne rozrastanie się błony śluzowej macicy (endometrium), • nieprawidłowy wynik biopsji, • duże stężenie kwasu moczowego we krwi, • ból stawów, • ból kończyn (np. rąk, nóg, nadgarstków, kostek). Podczas stosowania innych HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: • choroba pęcherzyka żółciowego, • różne choroby skóry: • przebarwienie skóry, szczególnie na twarzy lub szyi, określane mianem „plam ciążowych” (ostuda ciążowa), • bolesne zaczerwienione guzki na skórze (rumień guzowaty), • wysypka z zaczerwienieniem lub owrzodzeniami w kształcie pierścieni (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Rozpoznany, przebyty lub podejrzewany rak piersi; - Rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe estrogenozależne (np. rak endometrium); - Nierozpoznane krwawienie z dróg rodnych; - Nieleczona hiperplazja endometrium; - Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub występująca obecnie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); - Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); - Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby nie wróciły do wartości prawidłowych; - Porfiria; - Rozpoznana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W przypadku leczenia objawów menopauzy, HTZ należy rozpoczynać jedynie, gdy mają one negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować, dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/obserwacja Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski (z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego). Badanie przedmiotowe (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować do potrzeb każdej pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania, w tym mammografię, zgodnie z obecnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem sytuacji klinicznej każdej pacjentki. Stany wymagające obserwacji Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo stosowanej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że produkt leczniczy Bijuva może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą: - mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; - czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); - czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa; - nadciśnienie tętnicze; - choroby wątroby (np. gruczolak wątrobowokomórkowy); - cukrzyca z obecnością powikłań naczyniowych lub bez powikłań naczyniowych; - kamica żółciowa; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej); - padaczka; - astma oskrzelowa; - otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia: Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia: - żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby; - znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi; - pojawienia się bólów głowy o typie migrenowym; - ciąży. Hiperplazja i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej macicy (endometrium). Obserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących tylko estrogeny jest od 2 do 12 razy większe niż u kobiet niestosujących HTZ, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu, w cyklu 28-dniowym, lub ciągłe stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej u kobiet, u których nie przeprowadzono histerektomii, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem HTZ obejmującej wyłączenie estrogeny. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę, obejmującą np. biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Rak piersi Dostępne dane naukowe wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, w zależności od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ; ryzyko to staje się widoczne po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii, stosujących estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano głównie niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi, które jest niższe niż u kobiet stosujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza w postaci złożonych produktów estrogenowo-progestagenowych, prowadzi do zwiększenia gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne pochodzące z dużej metaanalizy sugerują nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogenową HTZ lub złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu leczenia. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - HTZ jest związana z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później. - U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone, a HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. Stosowanie HTZ u tych pacjentek jest zatem przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Do najczęściej uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2), ciąża/połóg, toczeń rumieniowaty układowy (TRU) oraz nowotwór złośliwy. Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków w rozwoju ŻChZZ. Podobnie jak u wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji zaleca się czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia do momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę. - Kobietom, które dotychczas same nie chorowały na ŻChZZ, lecz choroba ta wystąpiła u ich krewnych 1. stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym rozważeniu ich ograniczeń (w badaniach przesiewowych rozpoznawana jest tylko część zaburzeń zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub kombinacja tych zaburzeń). - Kobiety leczone przewlekle lekami przeciwzakrzepowymi wymagają dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ. - Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinstruować, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności) natychmiast skontaktowały się z lekarzem. Choroba wieńcowa (ChW) Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dowiodły, że stosowanie estrogenowo- progestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub kobiet, u których ona nie występuje, chroni przed zawałem mięśnia sercowego. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej spowodowanej stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, ale będzie się zwiększać wraz z wiekiem. Terapia estrogenowa Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii, stosujących estrogenową HTZ. Niedokrwienny udar mózgu Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się w zależności od wieku ani czasu od menopauzy. Wyjściowe ryzyko udaru jest jednak w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) i stężenia T3 (za pomocą metody radioimmunologicznej). Dochodzi do zmniejszenia wychwytu T3, co odzwierciedla wzrost stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc, odpowiednio, do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Może dojść do zwiększenia stężenia innych białek osocza (angiotensynogen, substratu reniny, alfa-I-antytrypsyny, ceruloplazminy). • Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych u pacjentów z zakażeniem WZW C, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), przekraczające ponad 5 razy górną granicę normy (GGN), występowało znamiennie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentów leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone środki antykoncepcyjne. Kobiety stosujące produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny miały podobny wskaźnik wzrostu aktywności AlAT jak kobiety nieprzyjmujące estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/ pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Bijuva z innymi produktami leczniczymi. Interakcje międzylekowe estradiolu i progesteronu zostały szczegółowo zbadane i dobrze poznane. Zarówno estrogeny, jak i progesteron, są metabolizowane przez cytochrom P450. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Bijuva Metabolizm estrogenów i progestagenów może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P-450, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz i gryzeofulwina. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów i progestagenów. Natomiast rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory, wykazują działanie pobudzające, gdy są stosowane jednocześnie z hormonami steroidowymi. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zmian charakteru krwawień z dróg rodnych. Ketokonazol i inne inhibitory CYP450-3A4 mogą zwiększać biodostępność progesteronu. Takie interakcje mogą zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem progesteronu, takich jak nudności, tkliwość piersi, bóle głowy. Wpływ produktu Bijuva na inne produkty lecznicze Progesteron może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenia lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewane jest, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT przekraczające 5-krotnie górną granicę normy (GGN) było istotnie częstsze u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobiety stosujące produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny miały podobny wskaźnik wzrostu aktywności AlAT jak kobiety nieotrzymujące estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4).

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Bijuva w badaniach klinicznych należały: tkliwość piersi (10,4%), ból głowy (3,4%), nudności (2,2%), ból miednicy (3,1%), krwawienie z dróg rodnych (3,4%) i upławy (3,4%). Częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych występujących u ≥ 3% pacjentów w grupie otrzymującej 1 mg E2/100 mg P i częściej niż w grupie otrzymującej placebo (Badanie TXC12-05) 1 mg E2/ 100 mg P Placebo (N = 415) (N = 151) Tkliwość piersi 43 (10,4) 1 (0,7) Ból głowy 14 (3,4) 1 (0,7) Nudności 9 (2,2) 1 (0,7) Ból miednicy 13 (3,1) 0 (0) Krwawienie z dróg rodnych 14 (3,4) 0 (0) Upławy 14 (3,4) 1 (0,7) Źródło: TXC12-05 CSR, Tabela 43 Skróty: E2 – 17β-estradiol; P – progesteron; b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane z badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania estradiolu i progesteronu oceniano w trwającym 1 rok badaniu fazy III z udziałem 1835 kobiet po menopauzie (1684 kobiet leczono estradiolem i progesteronem w kapsułkach przyjmowanych raz na dobę, a 151 kobiet otrzymywało placebo. Większość kobiet (ok. 70%) w grupach otrzymujących leczenie aktywne stosowało produkt przez ≥ 326 dni. 8 W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane z przyjmowaniem produktu Bijuva w dawce 1 mg/100 mg. Niezbyt często: niedokrwistość Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często: hirsutyzm Niezbyt często: Zaburzenia widzenia Często: wzdęcia, ból brzucha, nudności Niezbyt często: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, tkliwość brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej, wymioty, zaburzenia smaku, wzdęcia, ostre zapalenie trzustki Często: zmęczenie Niezbyt często: dreszcze Niezbyt często: nadwrażliwość Niezbyt często: zapalenie żołądka i jelit, czyrak, zakażenie pochwy, drożdżyca pochwy i sromu, zakażenia grzybicze pochwy i sromu, ostre zapalenie ucha środkowego Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, wydłużenie czasu 9 Niezbyt często: protrombinowego, zwiększenie stężenia białka S, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nieprawidłowe ciśnienie krwi, zwiększenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Niezbyt często: zatrzymanie płynów, hiperlipidemia, hiperfagia, hiperurykemia Często: ból pleców Niezbyt często: ból mięśniowoszkieletowy, ból kończyn, ból stawów, kurcze mięśni Niezbyt często: rak piersi, torbiel przydatków macicy Często: zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, migrena z aurą, parestezje, 10 Niezbyt często: halucynacje węchowe, senność Niezbyt często: zaburzenia snu, nietypowe sny, pobudzenie, lęk, stany depresyjne, bezsenność, drażliwość, zmiany nastroju, zwiększone libido Bardzo często: tkliwość piersi Często: ból piersi, ból miednicy, ból/skurcz macicy, upławy, krwawienie z dróg rodnych Niezbyt często: zaburzenia piersi (zwapnienie, wydzielina, uczucie dyskomfortu, powiększenie piersi, obrzęk, dysplazja sutka, ból sutka, łagodny nowotwór piersi), zaburzenia macicy/szyjki macicy (dysplazja, polip, torbiel, krwawienie z macicy, mięśniak gładki, polip macicy, krwawienie), przerost endometrium, nieprawidłowy wynik biopsji, uderzenia gorąca, krwotok maciczny, krwawienie pomenopauzalne, świąd sromu i pochwy Często: trądzik, nadmierne wypadanie włosów Niezbyt często: suchość skóry, świąd, wysypka, teleangiektazja Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe 11 Niezbyt często: zapalenie żył powierzchniowych Ryzyko raka piersi • U kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat odnotowano maksymalnie 2-krotnie większe ryzyko rozpoznania raka piersi. • Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących terapię estrogenową jest mniejsze niż u osób stosujących produkty złożone zawierające estrogen i progestagen. • Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). • Poniżej przedstawiono ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) 1 Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) 12 1 Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: ponieważ zapadalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badanie WHI (USA) – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia 2 Badanie WHI z udziałem kobiet bez macicy, które nie wykazało wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi. ‡ Jeżeli analiza była ograniczona do kobiet, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie było widocznego wzrostu ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach leczenia ryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych. Rak endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ. Nie zaleca się stosowania HTZ estrogenowej u kobiet z zachowaną macicą ze względu na wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania terapii estrogenowej i dawek estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznawanych na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu do terapii estrogenowej przez przynajmniej 12 dni cyklu może zapobiec wzrostowi ryzyka. W badaniu Mllion Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie powodowało zwiększenia ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8–1,2)). 13 Rak jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, wynik ten daje około 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet. Wśród kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosują HTZ, w okresie 5 lat rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3–3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI: Badanie WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania 3 Badanie z udziałem kobiet bez macicy. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej • Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ w postaci złożonych produktów estrogenowo-progestagenowych (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu • Stosowanie terapii preparatami zawierającymi wyłącznie estrogen oraz preparatami złożonymi zawierającymi estrogen i progestagen powoduje maksymalnie 1,5-krotny wzrost względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie zwiększa się podczas stosowania HTZ. • Ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu trwania leczenia, ale ponieważ wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. 14 Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego*4 w ciągu 5 lat stosowania 4 Udarów nie różnicowano na niedokrwienne i krwotoczne. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem estrogenów i progestagenów: • choroba pęcherzyka żółciowego; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; • prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.