Arsenic trioxide Tillomed

Lek Arsenic trioxide Tillomed należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Kiedy nie podawać leku Arsenic trioxide Tillomed Jeśli pacjent ma uczulenie na arsenu (III) tlenek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed otrzymaniem leku Arsenic trioxide Tillomed należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli: - u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, - pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia czynności wątroby. Lekarz zastosuje następujące środki ostrożności: - Przed podaniem pierwszej dawki leku Arsenic trioxide Tillomed należy przeprowadzić badanie stężenia potasu, magnezu, wapnia i kreatyniny we krwi. - Przed podaniem pierwszej dawki należy wykonać elektrokardiogram (EKG). - Podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Tillomed należy powtarzać badania krwi (potas, magnez, wapń, czynność wątroby). - Ponadto, dwa razy w tygodniu należy wykonywać elektrokardiogram. - U pacjenta z ryzykiem wystąpienia określonego typu zaburzeń rytmu serca (np. torsade de pointes lub wydłużenie odstępu QTc) czynność serca należy monitorować w trybie ciągłym. - Lekarz może monitorować stan zdrowia pacjenta w trakcie i po zakończeniu leczenia, ponieważ substancja czynna leku Arsenic trioxide Tillomed, czyli arsenu (III) tlenek, może powodować powstanie innych nowotworów. Podczas każdej wizyty lekarskiej należy zgłaszać wszelkie nowe oraz nietypowe objawy lub okoliczności. - Należy kontrolować czynności poznawcze i sprawność ruchową, jeśli pacjent jest narażony na ryzyko niedoboru witaminy B1. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania arsenu (III) tlenku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Arsenic trioxide Tillomed a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, również o lekach, które wydawane są bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza - o wszystkich przyjmowanych lekach, które mogą spowodować zmianę rytmu pracy serca. Leki te obejmują: • niektóre rodzaje leków przeciwarytmicznych (stosowanych w leczeniu nieregularnego bicia serca, np. chinidyna, amiodaron, sotalol lub dofetylid) • leki stosowane w leczeniu psychozy (utraty kontaktu z rzeczywistością np. tiorydazyna) • leki stosowane w leczeniu depresji (np. amitryptylina) • niektóre rodzaje leków stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. erytromycyna i sparfloksacyna) • niektóre leki stosowane w leczeniu alergii, takich jak katar sienny, nazywane lekami przeciwhistaminowymi (np. terfenadyna i astemizol) • jakiekolwiek leki powodujące zmniejszenie stężenia magnezu lub potasu we krwi (np. amfoterycyna B) • cyzapryd (lek stosowany do łagodzenia niektórych dolegliwości żołądkowych). Działanie tych leków na pracę serca może się pogorszyć w związku ze stosowaniem arsenu (III) tlenku. Należy pamiętać o poinformowaniu lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach. - jeśli pacjent aktualnie przyjmuje lub ostatnio przyjmował leki, które mogą wpływać na czynność wątroby. W razie wątpliwości należy pokazać butelkę lub opakowanie lekarzowi. Arsenic trioxide Tillomed z jedzeniem i piciem Nie ma żadnych ograniczeń dotyczących jedzenia i picia podczas przyjmowania arsenu (III) tlenku. Ciąża Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Arsenu (III) tlenek przyjmowany przez kobiety w ciąży może być szkodliwy dla płodu. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, musi stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Tillomed i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub zaszła w ciążę podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Tillomed należy poradzić się lekarza. Mężczyźni również powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zaleca się im, aby nie płodzili dziecka podczas przyjmowania leku Arsenic trioxide Tillomed oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Arsenu (III) tlenek przenika do mleka ludzkiego. Arsenu (III) tlenek może być szkodliwy dla karmionych niemowląt, dlatego nie należy karmić piersią podczas przyjmowania tego leku oraz przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki arsenu (III) tlenku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Przewiduje się, że arsenu (III) tlenek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli po wstrzyknięciu leku Arsenic trioxide Tillomed pacjent odczuwa dyskomfort lub pogorszyło się jego samopoczucie, należy odczekać do ustąpienia objawów przed prowadzeniem pojazdu lub obsługiwaniem maszyn. Lek Arsenic trioxide Tillomed zawiera sód Lek Arsenic trioxide Tillomed zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie wystąpienia któregokolwiek z niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, gdyż mogą to być objawy ciężkiego stanu, zwanego „zespołem różnicowania”, który może prowadzić do zgonu: - trudności w oddychaniu - kaszel - ból w klatce piersiowej - gorączka W razie wystąpienia jednego lub więcej z niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, gdyż mogą być to objawy reakcji alergicznej: - trudności w oddychaniu - gorączka - nagłe zwiększenie masy ciała - zatrzymanie wody w organizmie - omdlenia - kołatanie serca (silne uderzenia serca wyczuwalne w klatce piersiowej) Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem mogą wystąpić niektóre z następujących działań niepożądanych: Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): - zmęczenie (osłabienie), ból, gorączka, ból głowy - nudności, wymioty, biegunka - zawroty głowy, ból mięśni, drętwienie lub mrowienie - wysypka lub swędzenie, zwiększone stężenie cukru we krwi, obrzęk (spowodowany nadmiarem płynów w organizmie) - skrócenie oddechu, przyspieszone bicie serca, nieprawidłowy zapis EKG pracy serca - zmniejszone stężenie potasu lub magnezu we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym obecność nadmiaru bilirubiny lub gammaglutamylotransferazy we krwi Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, czerwonych i (lub) białych komórek krwi), zwiększona liczba białych krwinek - dreszcze, zwiększenie masy ciała - gorączka w wyniku zakażenia i małej liczby białych krwinek, półpasiec - ból w klatce piersiowej, krwawienia w płucach, niedotlenienie tkanek (niskie stężenie tlenu) zbieranie się płynu wokół serca lub płuc, niedociśnienie, nieprawidłowy rytm bicia serca - ból mięśni, stawów lub kości, zapalenie naczyń krwionośnych - zwiększone stężenie sodu lub magnezu, substancje ketonowe we krwi i moczu (kwasica ketonowa), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek, niewydolność nerek - ból żołądka (brzucha) - rumień, obrzęk twarzy, nieostre widzenie Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie płuc, zakażenie krwi - zapalenie płuc powodujące ból w klatce piersiowej i duszność, niewydolność serca - odwodnienie, splątanie - choroba mózgu (encefalopatia, encefalopatia Wernickego) z różnymi objawami, w tym trudności z poruszaniem rękami i nogami, zaburzenia mowy i splątanie Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL) U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych arsenu (III) tlenkiem występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy - ostra białaczka promielocytowa (ang. Retinoic-Acid-Acute Promyelocytic Leukaemia, RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do zgonu. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem i ATRA, zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie arsenu (III) tlenku w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę arsenu (III) tlenku należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania arsenu (III) tlenku do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) Arsenu (III) tlenek może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków przeciwpsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu lub oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji arsenu (III) tlenku, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji arsenu (III) tlenku. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL arsenu (III) tlenkiem wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów Przed rozpoczęciem leczenia arsenu (III) tlenkiem należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz, jeśli jest to możliwe, przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy odstęp QTc jest większy niż 500 ms, przed rozważeniem zastosowania arsenu (III) tlenku należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić odstęp QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/L, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dL. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT > 500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia arsenu (III) tlenkiem. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem, dopóki odstęp QTc nie ulegnie skróceniu poniżej 460 ms, zaburzenia elektrolitowe nie zostaną skorygowane oraz nie ustąpią omdlenia i nieregularny rytm serca. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia odstępu QTc, można rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia odstępu QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu arsenu (III) tlenku na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu arsenu (III) tlenku lub ATRA, lub obu. Stosowanie arsenu (III) tlenku należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Gdy tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować arsenu (III) tlenek w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania arsenu (III) tlenku. Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki Stosowanie arsenu (III) tlenku należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem arsenu (III) tlenkiem (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Podczas fazy leczenia indukującego, stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, arsenu (III) tlenek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Hiperleukocytoza U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia arsenu (III) tlenkiem występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 103/mikrolitr). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania arsenu (III) tlenku. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 103/mikrolitr, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 103/mikrolitr. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła utrzymująca się leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 103/mikrolitr. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika WBC Hydroksymocznik 10–50 x 103/mikrolitr 500 mg cztery razy na dobę > 50 x 103/mikrolitr 1000 mg cztery razy na dobę Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego Substancja czynna produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed, czyli arsenu (III) tlenek, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Encefalopatia Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu arsenu (III) tlenkiem zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania arsenu (III) tlenku, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy arsenu (III) tlenkiem a innymi produktami leczniczymi. Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokaliemię lub hipomagnezemię Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania arsenu (III) tlenku jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Dodatkowe informacje o produktach leczniczych wydłużających QT podano w punkcie 4.4. Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. Należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze Wpływ arsenu (III) tlenku na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych, związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z arsenu (III) tlenkiem obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku 7 leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych, koniecznych dla opanowania objawów i choroby. W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy, porównującym stosowanie kwasu all-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA wraz z arsenu (III) tlenkiem u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1) u pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentów oraz w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione poniżej w tabeli 2. działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych arsenu (III) tlenku u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥ 1/10), (często ≥ 1/100 do < 1/10), (niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2 Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Bardzo często Częstość nieznana: Bardzo często Często: Bardzo często Częstość nieznana: Bardzo często Często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Często Często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Zawroty głowy Bardzo często Częstość nieznana 8 Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Bardzo często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Częstość nieznana Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Często Częstość nieznana: Częstość nieznana Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często Bardzo często: Bardzo często Częstość nieznana: Często asparaginianowej -AspAT 9 Bardzo często: Często Często: Często Bardzo często: Często Często: Częstość nieznana Bardzo często: Często Często: Częstość nieznana Bardzo często: Częstość nieznana * Często: Częstość nieznana* gammaglutamylotransferazy* *W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥ 3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne arsenu (III) tlenku (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 103/mikrolitr), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/mikrolitr. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapeutykami. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. Disseminated Intravascular Coagualtion, DIC) był bardzo częsty (> 10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie. Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z małym lub pośrednim ryzykiem. W doniesieniach po wprowadzeniu do obrotu, zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, zgłaszano również w przypadku leczenia arsenu (III) tlenkiem nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Wydłużenie odstępu QT Arsenu (III) tlenek może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL arsenu (III) tlenkiem. Pacjentka przeszła do fazy leczenia 10 konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z małym lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, charakteryzująca się parestezją i (lub) zaburzeniem czucia, jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo arsenu (III) tlenek. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości przypadków objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia arsenu (III) tlenkiem. Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu arsenu (III) tlenku lub ATRA, lub obu (patrz punkt 4.4). Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.