Angeliq

Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia. Doświadczenie w zakresie leczenia kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu niewydolności jajników lub przeprowadzonej operacji) jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą, zagrożenia wynikające ze stosowania HTZ mogą być inne. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem. Przed rozpoczęciem stosowania (lub przed ponownym zastosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może zdecydować o konieczności przeprowadzenia badania lekarskiego. Lekarz może zbadać piersi i (lub), jeśli to konieczne, przeprowadzić badanie ginekologiczne. Po rozpoczęciu przyjmowania leku Angeliq pacjentka powinna poddawać się regularnym badaniom lekarskim (przynajmniej jeden raz w roku). W trakcie tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania leku Angeliq. Należy regularnie badać piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza. Kiedy nie stosować leku Angeliq: jeśli jakikolwiek z niżej wymienionych stanów dotyczy pacjentki. Jeśli pacjentka ma wątpliwości czy którykolwiek z podanych stanów jej dotyczy, przed zastosowaniem leku Angeliq powinna poradzić się lekarza. Nie stosować leku Angeliq: • jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości rak piersi lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki • jeśli u pacjentki występuje nowotwór wykazujący wrażliwość na estrogeny np. rak błony śluzowej trzonu macicy (endometrium) lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyn nie wyjaśniono • jeśli u pacjentki występuje nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) • jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości zakrzep w żyle (zakrzepica żył głębokich) na przykład w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zator tętnicy płucnej) • jeśli u pacjentki występuje znana skłonność do zakrzepów (taka jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny) • jeśli u pacjentki występuje lub występowała w niedalekiej przeszłości choroba wywołana przez zakrzepy w tętnicy, jak na przykład: zawał serca, udar mózgu lub dławica piersiowa • jeśli u pacjentki występuje lub występowała w przeszłości choroba wątroby i parametry czynności wątroby nie powróciły do normy • jeśli u pacjentki występuje rzadka, przekazywana przez kolejne pokolenia (wrodzona) choroba barwnika krwi zwana „porfirią” • jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek lub ostra niewydolność nerek • jeśli u pacjentki występuje uczulenie (nadwrażliwość) na estrogeny, progestageny lub którykolwiek z pozostałych składników leku Angeliq (wymienionych w punkcie 6). ➢ Jeśli w czasie przyjmowania leku Angeliq wystąpi jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zwrócić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Angeliq należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli u pacjentki kiedykolwiek wystąpił którykolwiek z opisanych stanów klinicznych, przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o tym lekarza, ponieważ stany te mogą nawracać lub zaostrzać się podczas leczenia lekiem Angeliq. W takich przypadkach należy częściej zgłaszać się do lekarza na wizyty kontrolne: • mięśniaki wewnątrz macicy • wzrost fragmentów błony śluzowej trzonu macicy poza obrębem macicy (endometrioza) lub rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów (patrz poniżej „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)” • podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów wykazujących wrażliwość na estrogeny (takie jak rak piersi u matki, siostry lub babci) • wysokie ciśnienie tętnicze krwi • choroba wątroby, taka jak łagodny nowotwór wątroby • cukrzyca • kamica żółciowa • migrena lub silne bóle głowy • choroba o podłożu immunologicznym, która może objąć wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy, SLE) • padaczka • astma • choroba błony bębenkowej i słuchu (otoskleroza) • bardzo wysokie stężenie tłuszczów obecnych we krwi (trójglicerydów) • zatrzymywanie płynów związane z niewydolnością serca lub nerek • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać przyjmowanie leku Angeliq i natychmiast zgłosić się do lekarza Jeśli pacjentka zaobserwuje którykolwiek z następujących objawów podczas stosowania HTZ: • którykolwiek ze stanów wymienionych w części „Nie stosować leku Angeliq” • zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) – może to być objawem choroby wątroby • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywka w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy) • wystąpienie po raz pierwszy bólów głowy przypominających bóle migrenowe • zajście w ciążę • zaobserwowanie objawów mogących wskazywać na wystąpienie zakrzepu, takich jak: • bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg • nagły ból w klatce piersiowej • duszność Więcej informacji znajduje się w części „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”. Uwaga: Angeliq nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Kobiety, u których nie upłynęło 12 miesięcy od ostatniej miesiączki lub w wieku poniżej 50 lat, mogą nadal wymagać stosowania dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Aby uzyskać poradę, należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a rak Nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i rak błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium) Przyjmowanie samych estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i raka błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium). Progestagen zawarty w leku Angeliq chroni przed tym dodatkowym ryzykiem. Nieregularne krwawienia Podczas pierwszych 3–6 miesięcy stosowania leku Angeliq mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamienia. Jeśli jednak nieregularne krwawienia: • utrzymują się po upływie pierwszych 6 miesięcy stosowania • pojawią się po okresie dłuższym niż 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku Angeliq • utrzymują się po zaprzestaniu stosowania leku Angeliq należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Rak piersi Dowody potwierdzają, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi - jest to zależne od długości trwania terapii. Zwiększone ryzyko staje się widoczne po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). ➢ Pacjentka powinna regularnie badać piersi. Jeśli wystąpi jakakolwiek z niżej wymienionych zmian należy skontaktować się z lekarzem: • wciągnięcie, zapadnięcie skóry • zmiany w brodawce sutkowej • jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki. Dodatkowo, zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są oferowane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powiadomić pielęgniarkę, personel medyczny, którzy faktycznie wykonują badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, rak jajnika wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i układ krążenia Zakrzepy w żyle (zakrzepica) Ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe u kobiet stosujących HTZ, szczególnie w pierwszym roku leczenia, niż u tych, które nie stosują HTZ. Zakrzepy mogą być groźne, szczególnie jeśli jeden z nich przemieści się do płuc, powodując ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Ryzyko powstania zakrzepu zwiększa się wraz z wiekiem oraz w przypadku, gdy którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza: • gdy pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas ze względu na poważną operację, uraz lub chorobę (patrz także punkt 3 „W przypadku zabiegu chirurgicznego”) • gdy pacjentka ma dużą nadwagę (BMI > 30 kg/m2) • jeśli u pacjentki występują problemy z krzepnięciem krwi, które wymagają długotrwałego podawania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów • jeśli bliscy krewni pacjentki mieli w przeszłości zakrzepy w nogach, płucach lub innych narządach • jeśli u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (SLE) • jeśli u pacjentki występuje nowotwór. Objawy mogące wskazywać na wystąpienie zakrzepu są wymienione w części „Należy przerwać przyjmowanie leku Angeliq i natychmiast zgłosić się do lekarza”. Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat niestosujących HTZ można oczekiwać, że w okresie 5 lat u około 4 do 7 na 1000 kobiet wystąpi zakrzep w żyłach. W przypadku kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat wystąpi 9 do 12 takich przypadków na 1000 pacjentek (tj. dodatkowych 5 przypadków). Choroba serca (zawał serca) Nie potwierdzono, że HTZ zapobiega zawałowi serca. U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby serca jest nieznacznie wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ jest około 1,5 raza wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Porównanie. W przypadku kobiet w wieku około 50 lat nieprzyjmujących HTZ oczekuje się, że u około 8 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących HTZ wartość ta wynosi 11 przypadków na 1000 pacjentek w okresie 5 lat (tj. dodatkowe 3 przypadki). Inne choroby • HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody wskazujące na większą utratę pamięci w przypadku kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Aby uzyskać więcej informacji należy porozmawiać z lekarzem. • Jeśli u pacjentki występują zaburzenia czynności nerek oraz podwyższone stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza, jeśli pacjentka zażywa leki podnoszące stężenie potasu, lekarz może sprawdzić stężenie potasu we krwi w pierwszym miesiącu leczenia. • Jeśli u pacjentki występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi, stosowanie leku Angeliq może je obniżyć. Nie należy stosować leku Angeliq do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. • Jeśli u pacjentki występuje skłonność do powstawania plamistych przebarwień (ostuda) na twarzy, należy unikać ekspozycji na słońce lub promienie ultrafioletowe w trakcie stosowania leku Angeliq. Lek Angeliq a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować. Niektóre leki (wymienione poniżej) mogą wpływać na działanie leku Angeliq, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień: • leki stosowane do leczenia padaczki (takie jak: barbiturany, fenytoina, prymidon,karbamazepina, okskarbazepina, topiramat i felbamat) • leki stosowane do leczenia gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane do leczenia infekcji wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. newirapina, efawirenz, nelfinawir i rytonawir) • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) • leki stosowane do leczenia zakażeń grzybiczych (takie jak gryzeofulwina, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol) • leki stosowane do leczenia infekcji bakteryjnych (takie jak klarytromycyna, erytromycyna) • leki stosowane do leczenia niektórych chorób serca, wysokiego ciśnienia krwi (takie jak werapamil, diltiazem) • sok grejpfrutowy HTZ może mieć wpływ na działanie innych leków: • leków stosowanych w leczeniu padaczki (lamotrygina), ponieważ mogą zwiększać częstość napadów • leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (takich jak schematy leczenia za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru) ponieważ mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Angeliq zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Angeliq jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Wymienione leki mogą powodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy: • leki stosowane do leczenia: • zapalenia lub bólu (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen) • niektórych rodzajów chorób serca lub wysokiego ciśnienia tętniczego krwi np. diuretyki (leki moczopędne), inhibitory ACE (np. enalapryl) lub antagoniści receptorów angiotensyny II (np. losartan). Jeśli pacjentka zażywa leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi oraz lek Angeliq, skutkiem może być dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych oraz innych lekach naturalnych. Lekarz udzieli stosownych wskazówek. Badania laboratoryjne Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę o przyjmowaniu leku Angeliq, gdyż stosowanie tego leku może wpływać na wyniki niektórych testów. Ciąża i karmienie piersią Lek Angeliq jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast przerwać stosowanie leku Angeliq i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Nie ma dowodów na to, że lek Angeliq wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Angeliq zawiera laktozę Angeliq zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione choroby zgłaszane są częściej u kobiet przyjmujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi • nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium lub rak endometrium) • rak jajnika • zakrzepy w żyłach nóg lub płuc (żylny zakrzep z zatorami) • choroby serca • udar mózgu • możliwa utrata pamięci, jeśli stosowanie HTZ rozpoczyna się po 65. roku życia Szczegółowe informacje na temat tych działań niepożądanych znajdują się w punkcie 2. Jak każdy lek, lek Angeliq może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poniżej podane są działania niepożądane, które miały związek ze stosowaniem leku Angeliq: Najczęstsze działania niepożądane (występują co najmniej u 1 na każde 10 pacjentek): • nieoczekiwane krwawienia przypominające miesiączkę (patrz również punkt 2 „HTZ a rak”) • tkliwość piersi • bóle piersi. Nieoczekiwane krwawienia przypominające miesiączkę występują w pierwszych kilku miesiącach stosowania leku Angeliq. Zwykle są przemijające i ustępują w trakcie dalszego leczenia. Jeśli tak się nie stanie, należy zasięgnąć porady lekarza. Częste działania niepożądane (występują u od 1 do 10 na każde 100 pacjentek): • depresja, zmiany nastroju, nerwowość, • ból głowy, • ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha, • guzy piersi (łagodne nowotwory piersi), obrzęk piersi, • powiększenie się mięśniaków macicy, • nienowotworowy rozrost komórek szyjki macicy, • nieregularne krwawienia z pochwy, • upławy, • osłabienie, miejscowe zatrzymanie płynów. Niezbyt częste działania niepożądane (występują u od 1 do 10 na każde 1 000 pacjentek): • zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, utrata lub nadmierny apetyt, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, • zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie popędu seksualnego, • uczucie palenia lub kłucia, obniżona koncentracja, zawroty głowy, • problemy z oczami (np. przekrwione oczy), zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), • palpitacje, • zator, zakrzepica żył (patrz również punkt 2 „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”), wysokie ciśnienie tętnicze krwi, migrena, zapalenie żył, żylaki, • duszność, • zaburzenia żołądkowe, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w ustach, wzdęcie, zaburzenia smaku, • zmiana aktywności enzymów wątrobowych (widoczne w badaniach laboratoryjnych krwi), • problemy skórne, trądzik, łysienie, świąd, nadmierne owłosienie, • ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, kurcze mięśni, • zaburzenia i zakażenia dróg moczowych, • rak piersi, rozrost błony śluzowej trzonu macicy, łagodny nowotwór macicy, grzybica, suchość i świąd pochwy, • guzki w piersi (mastopatia), zaburzenia jajników, szyjki macicy i trzonu macicy, ból w miednicy, • uogólnione zatrzymanie płynów, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość. Rzadkie działania niepożądane (występują u od 1 do 10 na każde 10 000 pacjentek): • niedokrwistość, • zawroty głowy, • dzwonienie w uszach, • kamica żółciowa, • ból mięśniowy, • zapalenie jajowodów, • mleczna wydzielina z brodawek sutkowych, • dreszcze. W trakcie badań klinicznych, u kobiet z nadciśnieniem tętniczym krwi wystąpiły następujące działania niepożądane: • zwiększone stężenie potasu (hiperkaliemia), prowadzące czasem do wystąpienia kurczów mięśni, biegunki, nudności, zawrotów lub bólu głowy • niewydolność serca, powiększenie serca, kołatanie serca, zaburzenia rytmu pracy serca • zwiększone stężenie aldosteronu we krwi. Przy stosowaniu innych leków HTZ wystąpiły następujące działania niepożądane: • choroby pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skórne: • przebarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda) • bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty) • wysypka z tarczowatym zaczerwienieniem lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany • Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy) • Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy • Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca) • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy • Znana skłonność do zakrzepów, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4) • Ciężka lub ostra niewydolność nerek • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Porfiria

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ, należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych. Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Angeliq może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: • Mięśniaki macicy lub endometrioza • Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej) • Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia • Nadciśnienie tętnicze • Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) • Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych • Kamica żółciowa • Migrena lub (nasilone) bóle głowy • Toczeń rumieniowaty układowy • Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej) • Padaczka • Astma • Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: • Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego • Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego • Ciąża Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki. Rak piersi Ogólne dowody potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową lub stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii. Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 (1-4) latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa Badanie WHI wykazało brak zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estradiol jako HTZ. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które było mniejsze niż u pacjentek stosujących estrogen w połączeniu z progestagenem (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz punkt 4.8). Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość, także występująca u bliskich krewnych (BMI> 30 kg/m2), ciąża i (lub) okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ. Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki. Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana. W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ. Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności). Choroba wieńcowa Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem. Udar niedokrwienny mózgu Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Inne stany Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszone jest wiązanie T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać ilość innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy). Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Zawarty w produkcie leczniczym Angeliq progestagen – drospirenon jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego, zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w trakcie pierwszego miesiąca leczenia pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w trakcie stosowania produktu leczniczego Angeliq na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu (patrz punkt 5.1) Produktu leczniczego Angeliq nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone w oparciu o wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia. Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ. Każda tabletka produktu leczniczego zawiera 46 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji: Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Angeliq Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów): Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Klinicznie wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do ich słabszego działania i zmian charakteru krwawień z macicy. Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii. Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: Wiele kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym połączeń z inhibitorami HCV może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenów w osoczu, jeśli stosowane są równocześnie z hormonami płciowymi. W rezultacie zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, informacje o jednocześnie przepisywanych lekach przeciw HIV/HCV powinny być konsultowane w celu identyfikacji potencjalnych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z tym związanych. Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne) Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia w osoczu progestagenu lub estrogenu albo obu tych składników. W badaniu z dawkowaniem wielokrotnym produktu skojarzonego zawierającego drospirenon (3 mg/dobę) z estradiolem (1,5 mg/dobę), równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) przez 10 dni zwiększało wartość AUC (0-24h) drospirenonu 2,30-krotnie (90% CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku estradiolu, choć wartość AUC (0-24h) estronu - słabiej działającego metabolitu estradiolu – zwiększyła się 1,39-krotnie (90% CI: 1,27, 1,52). Wpływ Angeliq na inne produkty lecznicze In vitro, drospirenon wykazuje słabe lub umiarkowane zdolności hamowania aktywności następujących enzymów układu cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W oparciu o badania in vivo nad interakcjami w grupie ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę lub midazolam jako substrat znacznikowy stwierdzono, że nie ma klinicznie istotnej interakcji drospirenonu w dawkach 3 mg i produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P-450. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Angeliq i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów ACE - antagonistów konwertazy angiotensyny II, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże, jednoczesne stosowanie wszystkich trzech typów produktów leczniczych może spowodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u kobiet z cukrzycą. U kobiet z nadciśnieniem i przyjmujących produkt leczniczy Angeliq oraz produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym może nastąpić dodatkowy spadek ciśnienia (patrz punkt 4.4). Testy laboratoryjne Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośników) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych / lipidowoproteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Drospirenon zwiększa aktywność reninową osocza oraz zwiększa stężenie aldosteronu w osoczu dzięki umiarkowanemu działaniu antagonistycznemu wobec mineralokortykosteroidów. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu, kiedy są podawane równocześnie, z powodu indukcji glukoronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami padaczkowymi. Pomimo że potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie została zbadana, oczekuje się, że taka interakcja zachodzi, mogąc prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami padaczki u kobiet przyjmujących oba produkty jednocześnie. Pozostałe interakcje Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim (DAA) i produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również w trakcie leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem, lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim (DAA) i produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4).

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według układu narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA System Organ Class). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały zarejestrowane w 7 badaniach klinicznych Fazy III (n = 2424 kobiet), których związek z terapią produktem leczniczym Angeliq (1 mg E2 w skojarzeniu z 0,5, 1, 2 lub 3 mg drospirenonu - DRSP) uznano za co najmniej możliwy. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (>10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija przy kontynuacji leczenia (patrz punkt 5.1). Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia. Rzadko: niedokrwistość Niezbyt często: zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, anoreksja, zwiększony apetyt, hiperlipidemia Często: depresja, chwiejność emocjonalna, nerwowość Niezbyt często: zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido Często: bóle głowy Niezbyt często: parestezje, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy Rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często: zaburzenia oka, zaburzenia widzenia Rzadko: szum w uszach Niezbyt często: palpitacje Niezbyt często: zator, zakrzepica żył, nadciśnienie, migrena, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki Niezbyt często: duszność Często: ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha Niezbyt często: zaburzenia żołądka i jelit, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcie, zaburzenia smaku Niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Rzadko: kamica żółciowa 10 Niezbyt często: zaburzenia skóry, trądzik, łysienie, świąd, wysypka, hirsutyzm, choroby włosów Niezbyt często: ból w kończynach, ból pleców, bóle stawów, kurcze mięśni Rzadko: ból mięśniowy Niezbyt często: zaburzenia dróg moczowych, zakażenia dróg moczowych Często: łagodne nowotwory piersi, powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy, łagodne nowotwory szyjki macicy, zaburzenia miesiączkowania, upławy Niezbyt często: rak piersi, hiperplazja endometrium, łagodny nowotwór macicy, dysplazja piersi, zaburzenia macicy, zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy, ból miednicy, zaburzenia w obrębie pochwy i sromu, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy, suchość pochwy Rzadko: zapalenie jajowodów, mleczna wydzielina z brodawek sutkowych Często: osłabienie, obrzęk miejscowy Niezbyt często: uogólnione lub miejscowe obrzęki, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość Rzadko: dreszcze Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA. Dodatkowe informacje na temat specjalnych grup pacjentów W 2 badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem leczniczym Angeliq. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia Zaburzenia serca Niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry. Ryzyko wystąpienia raka piersi • Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. • U pacjentek stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko to wzrasta w mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo-progestagenowe. • Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). 11 • Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych 12 Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Często: Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)a Niezbyt często: Współczynnik ryzyka Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Niezbyt często: Wyłącznie estrogenowa HTZ Często: 13,3 Niezbyt często: 1,2 Rzadko: 2,7 Niezbyt często: Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ Często: 13,3 Niezbyt często: 1,6 Rzadko: 8,0 5a 0N a podstawie 1w3y,j3ś ciowej zapadalności w Anglii 1w,6 2 015 r. u kobiet z BMI równ8y,m0 27 (kg/m2). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Często: Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Niezbyt często: Współczynnik ryzyka Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Niezbyt często: Wyłącznie estrogenowa HTZ Często: 26,6 Niezbyt często: 1,3 Rzadko: 7,1 Niezbyt często: Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ Często: 26,6 Niezbyt często: 1,8 Rzadko: 20,8 5* 0N a podstawie 2w6y,j6ś ciowej zapadalności w Anglii 1w,8 2 015 r. u kobiet z BMI równ2y0m, 82 7 (kg/m2). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Często: Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Niezbyt często: Współczynnik ryzyka & 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet, stosujących HTZ (95% CI) Niezbyt często: Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) Często: 21 Niezbyt często: 0,8 (0,7 – 1,0) Rzadko: -4 (-6 - 0) a Niezbyt często: Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE + MPA) b Często: 17 Niezbyt często: 1,2 (1,0 – 1,5) Rzadko: +4 (0 - 9) 5a0 B -a 7d9an ie WHI 1p7rz eprowadzone u kobiet po hister1e,k2t o(1m,0ii ,– k 1tó,5re) nie wykazało zwi+ę4k s(z0o -n e9g) o ryzyka zachorowania na raka piersi. b Po zawężeniu analizy do danych pochodzących od kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet nie stosujących HTZ. Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4). Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony 13 śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat. Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)). Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE po ponad 5-letnim stosowaniu Często: Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Niezbyt często: Stosunek ryzka & 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki u 1000 kobiet stosujących HTZ Niezbyt często: Wyłącznie doustna estrogenowa HTZ a Często: 7 Niezbyt często: 1,2 (0,6 – 2,4) Rzadko: 1 (-3 - 10) Niezbyt często: Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ Często: 4 Niezbyt często: 2,3 (1,2 – 4,3) Rzadko: 5 (1 - 13) a Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5 – krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udarua przy ponad 5-letnim stosowaniu Często: Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Niezbyt często: Stosunek ryzyka & 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet stosujących HTZ Często: 8 Niezbyt często: 1,3 (1,1 – 1,6) Rzadko: 3 (1 – 5) 50 - 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) 14 a Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego. Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. - Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.